Patologia Generale
Dr. Massimo Nabissi
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Libri di testo consigliati:
Le basi patologiche delle malattie. Vol. I e II . Robbins. Elsevier Eds.
Le basi dell’immunologia Abbas
Dispense on line: sito docenti cartella CTF
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ACUTA
RIPARAZIONE
INFIAMMAZIONE
AZIONE LOCALE E
SISTEMICA
RIGENERAZIONE
CRONICA
ADATTAMENTO
CELLULARE
PATOLOGIA
CELLULARE
E
MOLECOLARE
DANNO
CELLULARE
PROCESSI DI
MORTE
CELLULARE
IMMUNOLOGIA
IMMUNOTERAPIA
ONCOLOGIA
TERAPIA
MOLECOLARE
DIAGNOSI
MOLECOLARE
TERAPIA
CELLULARE
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EZIOLOGIA
Causa
CAUSA
Concausa/e
CAUSA
CAUSA
CAUSA
CAUSA
PATOLOGIA
Meccanismi attraverso cui si
arriva al danno
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CONCETTO DI SALUTE E MALATTIA
Una definizione complessiva dei vari parametri che caratterizzano lo
STATO DI SALUTE resta di difficile formulazione, in quanto la stato di
salute non rappresenta una condizione statica di benessere psico-fisico.
Sollecitazioni provenienti dall’esterno (fattori esogeni) e dall’interno
(fattori endogeni) possono modificare la condizione di benessere psicofisico e di conseguenza la sensazione di “buona salute” senza in realtà
influire in senso patologico sulla salute dell’organismo.
Intervento terapeutico o no?
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BENESSERE (sensazione soggettiva) dell’organismo di essere in uno stato di
salute, ma tale sensazione è strettamente collegata a fattori che possono
modificare bruscamente tale condizione. Basti pensare come un aumento
improvviso del carico di lavoro, di parametri chimico-fisici dell’ambiente
(ossigeno, temperatura, ecc..), possano influire velocemente sullo stato di
benessere percepito, pur non modificando assolutamente lo stato di salute.
OMEOSTASI, che indica quell’insieme di meccanismi
(termoregolazione, equilibrio acido-base, equilibrio idroelettrolitico,
ecc..) utilizzati dall’organismo per mantenere sia sotto l’aspetto
qualitativo che funzionale la sua composizione. Quindi la condizione
di salute dell’organismo si puo’ definire come la conseguenza del
mantenimento di un equilibrio (omeostatico) di una serie di processi
chimico-fisico-molecolari.
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ADATTAMENTO
la capacità
dell’organismo di
rispondere, a stimoli di
contenuta intensità,
modulando alcune
delle proprie funzioni
in modo da
raggiungere
una nuova condizione
d’equilibrio
pur mantenendo lo stato
di salute.
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CONCETTO DI MALATTIA
La condizione patologica più lieve è data dal FENOMENO MORBOSO (morbus =
malattia) che consiste nella deviazione minima di un carattere morfologico,
biochimico o funzionale di un componente dell’organismo (cellula, tessuto,
organo), a cui può non corrispondere una sintomatologia.
PREVENZIONE?
Nel PROCESSO MORBOSO, si ha una correlazione di più fenomeni morbosi
che inducono eventi degenerativi, reattivi e riparativi (es. infiammazione, febbre).
• Lo STATO MORBOSO in cui l’equilibrio omeostatico dell’organismo risulta
modificato e si ha una reattività dell’organismo stesso. Questa condizione
predispone l’organismo allo stato di malattia.
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Lo STATO DI MALATTIA corrisponde alla condizione patologica maggiore, ed
è una situazione dinamica evolutiva che si manifesta con alterazioni organofunzionali inducendo una reattività dell’intero organismo.
Nella malattia le modificazioni dell’organismo sono tali da richiedere una risposta
reattiva complessa verso l’agente patogeno.
Tale risposta comporta la neutralizzazione dell’agente patogeno
(GUARIGIONE), una modificazione dell’equilibrio tra l’agente e
l’organismo (MALATTIA CRONICA) o l’incapacità di una risposta che
può culminare con la morte dell’organismo.
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Classificazione delle malattie
CRITERIO
DESCRIZIONE
ESEMPI
TOPOGRAFICO
Regione del corpo principalmente
Malattie del addome
interessata
ANATOMICO
Organo prevalentemente interessato
Malattie del fegato
FUNZIONALE
Funzione maggiormente compromessa
Malattie respiratorie
PATOLOGICO
Natura della malattia
Malattie degenerative
EZIOLOGICO
Causa della malattia
Malattie infettive
PATOGENETICO
Meccanismo patogenetico prevalente
Malattie infiammatorie
EPIDEMIOLOGICO
Statistica d’incidenza in determinate
Malattie stagionali o professionali
categorie lavorative o specifici periodi
dell’anno
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CAUSE DI MALATTIA
• PREVEDIBILE:
esposizione
all’agente causale,
fattori dell’ospite
contribuiscono relativamente poco alla prognosi della malattia
• PROBABILE: esposizione
all’agente causale ma non assolutamente
inevitabili, la prognosi è influenzata da fattori dell’ospite
• Alcune malattie possono predisporre all’insorgenza di altre malattie.
• Alcune malattie hanno un EFFETTO PERMISSIVO rendendo l’organismo
suscettibile verso microorganismi solitamente non patogeni
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L’ organismo colpito da un agente patogeno puo’ reagire in maniera diversa,
in quanto puo’ essere:
RECETTIVO: se ne subisce le conseguenze
REFRATTARIO: non ne subisce le conseguenze, come per esempio dopo
infezione da un virus di cui non si possiede il recettore specifico (quindi i
virus non puo’ infettare le cellule).
RESISTENTE: possiede meccanismi di difesa particolarmente efficaci
(immunita’ naturale aspecifica, meccanismi di difesa batterica efficaci)
REATTIVO: se i meccanismi di difesa (immunità specifica) sono
particolarmente efficenti.
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MALATTIAEDAMBIENTE
La trasformazione del rapporto fra uomo ed ambiente ha profondamente
influenzato la natura, la distribuzione ed importanza delle cause di malattia.
– Infezioni batteriche
– Infezioni virali
– Scarse condizioni igeniche
– Malnutrizione
Ma un aumento delle patologie:
- Cardiovascolari
- Gastrointestinali
- Respiratorie non infettivi
- Neoplasie
- Comportamentali
PAESI POVERI
PAESI IN VIA DI
SVILUPPO
PAESI
INDUSTRIALIZZATI
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FATTORI PATOGENI ESTRINSECHI
PRESENTI O IMMESSI DALL’UOMO NEL SUO AMBIENTE DI VITA,
NUMEROSI FATTORI OD AGENTI ESTRANEI ALL’ORGANISMO
SONO CAUSA ATTUALE O POTENZIALE DI MALATTIA.
Tradizionalmente sono suddivisi in:
– Agenti di natura fisica: Si identificano con il trasferimento di energia
(meccanica, termica, nucleare, elettro-magnetica, gravitazionale) tra una
sorgente e l’organismo, la cui intensità o durata non è compatibile con la
conservazione della coerenza morfo-funzionale
– Agenti di natura chimica: Rappresentano attualmente, la piu’ importante
causa di malattia nei paesi industrializzati. Una classificazione sulla base del
loro effetto biologico principale li suddivide in tossici, mutageni, cancerogeni,
teratogeni, flogogeni, ecc..
– Agenti di natura biologica: Comprendono virus, funghi, protozoi, batteri. Nelle
interazioni simbiontiche l’uomo e l’organismo ospite collaborano e competono
in un equilibrio ecologico che tende alla conservazione di entrambe le specie.
Possono comunque crearsi delle situazioni in cui uno dei partern alteri
l’equilibrio inducendo nell’altro delle alterazioni e modificazioni incompatibili
con il suo stato morfo-funzionale.
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No health without
mental health
Social Components of Fitness in
Primate Groups
p53 in health and disease
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PATOGENESI
Il termine patogenesi si riferisce, allo studio, della sequenza di eventi che si
verificano nella risposta di cellule o tessuti all’agente eziologico, dallo stimolo
iniziale all’espressione ultima della malattia. La conoscenza della causa o dei
fattori che inducono la malattia, puo’ permettere d’interrompere o rallentare la
sequenzialità degli eventi che caratterizzano la patologia stessa.
Quindi il fine ultimo dello studio della patogenesi di una malattia è
l’identificazione dei processi patologici elementari a livello strutturale
(cambiamenti morfologici o strutturali) che a livello molecolare.
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CAMBIAMENTI MORFOLOGICI
I cambiamenti morfologici riguardano le alterazioni strutturali di
cellule o tessuti che sono caratterizzati dalla patologia, oltre ad essere
diagnostici del processo eziologico. La pratica della patologia
diagnostica è dedicata all’identificazione della natura e della
progressione della malattia, attraverso lo studio delle variazioni
morfologiche tissutali ed altre alterazioni biochimiche. Con l’avvento
di nuove tecnologie diagnostiche , la patologa diagnostica riesce a
discriminare maggiormente fra alterazioni morfologiche simili e
prognosi o risposta terapeutica diversa.
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FATTORI PATOGENI INTRINSECHI
Si identificano con alterazioni primitive del codice genetico ossia in difetti
informazionali
Possono essere suddivisi in tre categorie:
– Malattie causate da alterazioni in una singola unità di trascrizione
(malattie monofattoriali)
– Malattie che derivano da una eredità poligenica, cioè legata a
variazioni in piu’ geni in loci diversi, alla quale possono associarsi a
sovrapposti effetti ambientali (malattie multifattoriali)
– Malattie derivate da anomalie cariotipiche
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Le alterazioni molecolari, considerano la possibilità ezio-patogenetica legata
a modificazioni strutturali o funzionali di una molecola di fondamentale
importanza per un processo biologico.
Quindi, siccome tutte le forme di danno d’organo iniziano con alterazioni
molecolari o strutturali nelle cellule, è di fondamentale importanza lo studio
della biologia delle cellule e delle interazione cellula-cellula e cellula-matrice,
in quanto, cellule di diverso tipo interagiscono costantemente fra loro
(comunicazione autocrina e paracrina) e con il complesso sistema della
matrice extracellulare.
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PATOLOGIA cellulare e molecolare
Il termine patologia indica lo studio (logos) della sofferenza (pathos). La patologia è la
disciplina che unisce le conoscenze scientifiche di base e la pratica clinica.
La patologia studia le modificazioni strutturali e funzionali di cellule, tessuti e organi,
che sono alla base della malattia.
Attraverso le tecniche a disposizione nei laboratori di ricerca, la patologia cerca di
spiegare le origini o la causa primaria di una malattia.
Lo studio va dal gene (biologia molecolare, genomica), alla proteina
(immunoistochimica, caratterizzazione strutturale) alle modifiche dei percorsi
(pathways) biosintetici (biochimica, proteomica, ecc…), al possibile patogeno virale
o batterico (virologia, microbiologia).
La patologia si suddivide in patologia generale che riguarda le reazioni di base di cellule
e tessuti che sono alla base di tutte le patologie, alla patologia sistemica, che studia le
risposte dei singoli organi.
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PATOLOGIA MOLECOLARE
La patologia molecolare studia le alterazioni di singole molecole biologiche, che
possono essere causa o concausa dello sviluppo di una patologia. Le molecole
oggetto di studio, sono chiaramente, gli acidi nucleici (componenti del DNA e
RNA), le proteine, i lipidi e gli zuccheri e tutti i complessi molecolari (aggregati di
molecole biologiche) che possono essere coinvolti con una malattia
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Patologie del DNA
Le patologie correlate al DNA riguardano alterazioni della struttura del DNA
stesso, che comportano la trasmissione di informazioni errate alle cellule
geneticamente alterate. Per alterazioni s’intendono:
• rottura del DNA con errata riparazione,
• modificazioni della sequenza nucleotidica,
•
introduzione di nuove sequenze nucleotidiche
•
alterazioni nella trascrizione genica.
La rottura del DNA con errata riparazione può essere causata da fattori esogeni
od endogeni, principalmente in regioni nucleotidiche definite siti fragili.
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Le principali modificazioni del
DNA sono indicate come:
delezioni (perdita di porzioni
geniche), inversioni (cambiamento
di direzionalità di porzioni
geniche) e traslocazioni semplici
(porzioni geniche che traslocano
in un altro cromosoma) o
reciproche (scambio di porzioni
geniche fra cromosomi diversi).
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In ultimo alterazioni del DNA possono avvenire per fenomeni epigenetici, cioè per
modificazioni della cromatina (e non delle basi nucleotidiche) causate da metilazioni di
nucleotidi, deacetilazione degli istoni e fosforilazione della cromatina. Queste
modificazioni comportano quindi alterazioni dello stato trascrizionale (maggiore,
minore o silenziamento dell’espressione di uno o piu’ geni).
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Patologia delle proteine
La patologia delle proteine studia le specifiche funzioni delle proteine, il
ruolo dei domini funzionali proteici ed i meccanismi per cui le alterazioni di
specifiche proteine possono indurre delle specifiche malattie. Chiaramente
essendo le proteine prodotte dalla trascrizione del DNA e dalla traduzione
del RNA, esistono forti correlazioni fra lo studio del DNA e delle proteine.
In linea generale la patologia delle proteine studia cinque tipi di alterazioni
proteiche causate: dal gene (mutazioni, delezioni, ecc..), dalla trascrizione
(errori o alterazioni), dalla maturazione del RNA (splicing), dalla traduzione
(errori, alterazione del secondo codice genetico, alterazione dell’apparato di
traduzione) e dagli eventi post-traduzionali (glicosilazione, fosforilazione,
localizzazione, ecc…).
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Patologia degli zuccheri
Gli zuccheri oltre ad essere componenti strutturali di altre macromolecole, svolgono un
ruolo anche nella funzionalità proteica (esposizione corretta di proteine sulla membrana
cellulare, come per i recettori di membrana), controllano la mobilità proteica
(ancoraggio alla membrana) o nel riconoscimento immunitario ( cellula-specificità
antigenica, come per gli antigeni dei gruppi sanguigni). Modifiche dei processi di
glicosilazione possono quindi comportare alterazioni della funzionalità di specifiche
proteine.
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La non corretta glicosilazione puo’ avvenire principalmente per mutazione nella
sequenza aminoacidica specifica per il sito di glicosilazione o per inattività od
assenza degli enzimi (es. le glicosiltransferasi) coinvolti nel processo di
glicosilazione. Un esempio dell’importanza dello studio della patologia degli
zuccheri viene dal diabete mellito, in cui si ha un’eccessiva glicosilazione delle
proteine plasmatiche con conseguente microangiopatia diabetica (ispessimento
della membrana basale sottostante i vasi) che coinvolgere i distretti microvascolari
con serie conseguenze cliniche (glomerulosclerosi, neuropatie, trofismo delle
estremità degli arti). Inoltre l’iperglicemia porta ad un aumento di glucosio nella
cellula con conseguente aumento di proteine glicosilate ed alterazione della loro
funzionalità.
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Patologia dei lipidi
Importanti per la costituzione delle membrane cellulari (colesterolo, fosfolipidi), per
la sintesi di mediatori chimici (ormoni steroidei, mediatori dell’infiammazione) e la
funzionalità di specifiche proteine (ancoraggio di recettori alla membrana
plasmatica, prenilazione). Inoltre i lipidi sono il bersaglio principale dei radicali
liberi dell’ossigeno (lipoperossidazione), con conseguente danno della cellula
Un esempio riguarda il colesterolo, il cui aumento induce una maggiore rigidità della
membrana plasmatica o riduzione della mobilità cellulare causata da un irrigidimento
del citoscheletro.
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Differenze interindividuali nella risposta ad uno stesso farmaco
Età, razza, sesso, interazioni con altri farmaci, presenza di malattie
concomitanti, funzionalità epatica e renale…
DIFFERENZE GENETICHE
FARMACOGENETICA → studio delle differenze ereditarie nella risposta ad un
farmaco, dovute a polimorfismi di particolari geni
FARMACOGENOMICA → studio di più geni e/o del genoma per individuare le
varianti coinvolte nella risposta ai farmaci. Studio di mRNA e proteine; ruolo
nella sintesi di nuovi farmaci
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Prevenzione (determinazione di fattori biologici come segnali di
malattia, determinabili nella fase asintomatica)
Diagnosi (determinazione di fattori cellulari e molecolari che
permettono una diagnosi individuale della patologia)
Prognosi (determinazione di fattori cellulari e molecolari
associabili alla patogenesi della patologia)
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