Tumore - Portale Docenti
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Definizione Neoplasia: “nuova crescita” Tumore: rigonfiamento Oncologia: lo studio dei tumori Cancro: termine comune della definizione di tumore Neoplasma: “una massa abnorme di tessuto, la crescita del quale eccede ed è scoordinata rispetto al tessuto normale e persiste nella crescita eccessiva anche dopo la cessazione dello stimolo che la ha evocata”. nabissi2016 CLASSIFICAZIONETUMORI CLASSIFICAZIONEBIOLOGICA Tumorebenignoomaligno CLASSIFICAZIONEISTOGENETICA Nomenclaturainbasealtessuto/celluladioriginedeltumore Sieseguetramitebiopsiaditessutosolidooliquido Analisimicroscopica Definizionedidiagnosi CLASSIFICAZIONECLINICA Definizionediprognosi nabissi2016 Istologiadeitumori Metaplasia:SosDtuzionediunDpocellularedifferenziato conunaltrodiDpoepitelialeomesenchimale Anaplasia:PerditadiunfenoDpodifferenziato Displasia:Perditadell’organizzazionediuntessuto Iperplasia:Aumentodellaproliferazionecellulare nabissi2016 InriferimentoallecaraAerisBchemorfologichedellecelluleedallemodalitàdi accrescimentoecomportamentoneiriguardideitessuBlimitrofieall’interno dell’organismovengonosuddivisiin: Benigni Maligni Bendifferenziato.Iltessutodiorigineèben riconoscibile LastruAuradeltessutodiorigineèperdutain variogradocosìcomeildifferenziamentodelle singolecellule-anaplasia.Pleiomorfismo cellulare:formaedimensioninonuniformi. Aumentodimensionigeneralmenteconuna certaregolaritàfinoadarrivareadunostadio limiteoregredire.Mitosirareenormali. Espansiva. Irregolare.Puòesserelentaepoi improvvisamenterapida.Mitosinumeroseecon formeabnormi Espansivaeinvasiva. LamassatumoraleècompaAa.Comprimonoi tessuBvicinisenzainfiltrarli.Noninvasivo. Spesso“incapsulaD”(adenomi) Lassiesenzacapsula. Invasivaalivellolocaleeadistanza-metastasi. Compressione.Sintomidaiperfunzione DistruzionedeitessuBperinfiltrazione; disseminazionemetastaBca;cachessia. NonrecidivanoseasportaBbene.Nonmortali. Possonorecidivare.MortalisenoncuraB. nabissi2016 Tumoribenigni tiroide - adenoma Utero-fibroidi Colon - polipi nabissi2016 Ovario- cisti dermoidi IPRINCIPIDELLA CLASSIFICAZIONETNM LA CLASSIFICAZIONE TNM DEI TUMORI MALIGNI È BASATA SULLA DETERMINAZIONE CLINICA ED ISTOPATOLOGICA (QUANDO POSSIBILE) DELLA LORO ESTENSIONE ANATOMICA. • I PRINCIPI DI BASE DELLA CLASSIFICAZIONE TNM SONO APPLICABILI A TUTTE LE SEDI ANATOMICHE • LE CATEGORIE DELLA CLASSIFICAZIONE TNM SONO DEFINITE CLINICAMENTE E POSSONO, IN UN SECONDO TEMPO, ESSERE RIDEFINITE DA ULTERIORI INFORMAZIONI OTTENUTE CON L'ESAME ISTOPATOLOGICO E/O CON LA CHIRURGIA. nabissi2016 NORME GENERALI DELLA CLASSIFICAZIONE TNM LaclassificazioneTNMdescrivel'estensioneanatomicadeltumore,basandosisulla valutazioneditrecomponenD: • T-idenDfical'estensionedeltumoreprimiDvo; • N-idenDfical'estensionedimetastasineilinfonodiregionali; • M-idenDfical'assenzaolapresenzadimetastasiadistanza. L'aggiuntadinumeriaquestetrecomponenDindical'estensionedeltumore,cioè: T0,T1,T2,T3,T4 N0,N1,N2,N3 M0,M1 nabissi2016 Le seguenti definizioni generali sono usate per tutte le sedi anatomiche: T - Tumore primitivo TX II tumore primitivo non può essere definito. T0 Non segni del tumore primitivo. Tis Carcinoma in situ. T1, T2, T3, Aumento delle dimensioni e/o dell'estensione locale T4 del tumore primitivo. nabissi2016 pNX I linfonodi regionali non possono essere valutati istologicamente. pN0 Con l'esame istologico non si osservano metastasi nei linfonodi regionali. pN1, pN2, pN3 Aumento dell'interessamento dei linfonodi regionali accertato istologicamente. nabissi2016 pMX Non è possibile accertare microscopicamente la presenza di metastasi a distanza. pM0 Con l'esame microscopico non si osservano metastasi a distanza. pM1 Con l'esame microscopico si osservano metastasi a distanza. nabissi2016 Dopo aver definito le categorie T, N e M e/o pT, pN e pM queste possono essere raggruppate in stadi. Lo stadio clinico è essenziale per scegliere e valutare la terapia, mentre lo stadio patologico fornisce indicazioni utili per la prognosi e per valutare i risultati finali. Se esistono dei dubbi riguardanti la corretta categoria T, N o M di un caso particolare, va scelta la categoria di grado inferiore (cioè la meno avanzata). nabissi2016 G-Gradingistopatologico GX Il grado di differenziazione non può essere definito. G1 Ben differenziato. (a) G2 Moderatamente differenziato. (b) G3 Poco differenziato. (c) G4 Indifferenziato. (d) nabissi2016 Tumorimaligni Colon - adenocarcinoma Osso - osteosarcoma Polmone –carcinoma bronchiale nabissi2016 Utero – tumore alla cervice Cancro del midollo Leucemia Alta produzione di linfociti immaturi, paziente soggetto a continue infezioni nabissi2016 Leucemia Hodgkindisease mieloma nabissi2016 nabissi2016 nabissi2016 Metastasi(M) M0 non si hanno evidenze di metastasi M1 evidenza di metastasi a distanza Carcinoma pancreatico, met. Al fegato nabissi2016 MetastaBcCancer Linfonodi- metastasi dal seno Fegato – metastasi dal polmone Colonna vertebrale – metastasi dalla prostata nabissi2016 Mesentere – metastasi dal colon Lemetastasi L’invasivita’perme]eallecelluletumoralidipenetrareneivasisanguigni,linfaDcie nellecavitàdelcorpo. LemetastasisonoimpianDditumorelontanidaltumoreprimarioeindicanola malignitàinquantoleneoplasiebenignenonmetastaDzzano. Diffusionenellecavitàdelcorpoosuperficiali DiffusionelinfaBca Diffusionenelsangue nabissi2016 nabissi2016 DiffusioneperviaemaDca • Avvienequandolecelluletumoralia]raversanoille]o deicapillarivenosioarteriosi. • Ilcircoloportalearrivaalfegatoedilsanguedellavena cavaaipolmoni,tumorinellevicinanzediquestevene facilitanometastasinegliorganidescri_ ANGIOGENESI FORMAZIONE DI NUOVI VASI SANGUIGNI nabissi2016 nabissi2016 Disseminazionea]raversolecavitàelesuperficidelcorpo • Disseminazionea]raversolacavitàperitoneale,pleurica, pericardicaedarDcolare Diffusione linfatica Il trasporto attraverso la via linfatica (vasi linfatici) è la via piu’ comune per la disseminazione dei carcinomi. I tumori non contengono vasi linfatici funzionali ma sfuttano quelli circostanti. Biopsia del linfonodo sentinella L’ingrossamento linfonodiale puo’ essere dovuto dalla diffusione e crescita delle cellule tumorali ma anche dalla iperplasia reattiva percio’ l’ingrandimento linfonodiale in vicinanza del tumore non necessariamente indica la disseminazione della lesione primaria. nabissi2016 nabissi2016 nabissi2016 NF-kBinducecitochinechepromuovonolasopravvivenza tumorale nabissi2016 nabissi2016 nabissi2016 Targeting of Hallmarks of Cancer nabissi2016 • QUALI CARATTERISTICHE GENETICHE, MOLECOLARI, BIOCHIMICHE E CELLULARI RENDONO LA CELLULA TUMORALE DIVERSA DA QUELLA NORMALE? • TALI CARATTERISTICHE POSSONO ESSERE SFRUTTATE A LIVELLO DIAGNOSTICO, PROGNOSTICO E TERAPEUTICO? nabissi2016 PRINICIPI DI BASE DELLA GENETICA DEI TUMORI Trasformazione tumorale : • almeno 6 mutazioni specifiche di una cellula normale • normale tasso di mutazione di una cellula è di 10-7 per gene • numero totale di geni per cellula: 106 • numero di cellule per persona 1013 La probabilità che una persona sviluppi tumore è 1013 x 10-42, cioè 1:1029 nabissi2016 Nonostante ciò il cancro si sviluppa a causa della combinazione di due meccanismi: • mutazioni che aumentano la proliferazione cellulare: popolazione espansa di cellule in cui può verificarsi la successiva mutazione • mutazioni che diminuiscono la stabilità del genoma: aumento del tasso di mutazione complessivo Insorgenzatumorale v ProcessopatologicomulBploapiùstadi(neoplasia) v Crescitacellulareanomala->perditadeimeccanismidicontrolloresponsabiledella divisioneedeldifferenziamentocellulare v Alcunemutazioniaumentanolaproliferazionecellulare,creandounapopolazione espansadicellulenellaqualesiverificalamutazionesuccessiva; v Lemutazionisuccessiveintervengonosullastabilitàdelgenoma,favorendoaloro voltal’insorgenzadisuccessivemutazioni. A B C nabissi2016 L’instabilità cromosomica dei tumori maligni è ben visibile nei cariotipi aberranti nabissi2016 Una caratteristica fondamentale di tutte le cellule tumorali è l’instabilità genomica causata da: • mutazioni ereditate che controllano l’integrità del genoma • mutazioni somatiche acquisite durante lo sviluppo del tumore nabissi2016 Proto-oncogenieoncogeni Iproto-oncogenisononormaligenicellulariimplicaBnelcontrollodella crescitacellulare.LemutazionipossonoconverBreiproto-oncogeni in oncogeni a_vaD che sovrintendono la crescita delle cellule tumorali. IllorobersaglioèlocalizzatoindifferenBcomparBmenBefunzionidella cellula , come nei receAori per la crescita cellulare, nei faAori di crescita cellulare, nel sistema di trasduzione intracellulare, nelle proteinecheregolanoilciclocellulareeneifaAoriditrascrizione. nabissi2016 L’aZvazionedeiproto-oncogeni L’attivazione di un proto-oncogene può essere quantitativa e/o qualitativa Quasi sempre sono mutazioni somatiche (quelle germinali sono per lo più letali) Le modalità di attivazione sono: • amplificazione, citogeneticamente evidenziabile • traslocazioni cromosomiche che creano geni chimerici, es. cromosoma Philadelphia • trasposizione in un dominio di cromatina attiva, es. linfoma di Burkitt nabissi2016 IlcromosomaPhiladelphia IlgenedifusioneABL-BCRproduceunaproteinechenonrispondepiùainormali controlli. LEUCEMIAMIELOIDECRONICA nabissi2016 Geni chimerici prodotti da riarrangiamenti cromosomici specifici di alcuni tumori nabissi2016 Genioncosoppressori Gene APC BRCA1 BRCA2 DPC4 Type of cance r Colon/re ctum carcinoma Bre ast and ovarian carcinomas Bre ast carcinoma Pancre atic carcinoma INK4 M e lanoma, lung carcinoma, brain tumors, le uke mias, lymphomas MADR2 Colon/re ctum carcinoma Ne urofibrosarcoma M e ningioma Brain tumors; bre ast, colon/re ctum, e sophage al, live r, and lung carcinomas; sarcomas; le uke mias Basal ce ll carcinoma NF1 NF2 p53 PTC PTEN Rb Brain tumors; me lanoma; prostate , e ndome trial, kidne y, and lung carcinomas Re tinoblastoma; sarcomas; bladde r, bre ast, and lung carcinomas VHL Re nal ce ll carcinoma WT1 Wilms' tumor Geneoncosoppressore: Un gene oncosoppressore è un gene la cui presenzacontrastal’insorgenzaditumori. Quandounacellulanonèingradodiprodurre un gene oncosoppressore, in quanto entrambi gli alleli che lo codificano sono alteraB, va incontro alla trasformazione tumorale,ecrescesenzacontrolli. Le funzioni di quesB geni vanno in genere ricercate nella capacità di impedire a una cellula con delle anomalie acquisite nel codicegeneBcodiriprodursi. Tra gli esempi più noB di geni oncosoppressori si ritrovano i geni Rb e BRCA1, implicaB r i s p e Z v a m e n t e n e l l o s v i l u p p o d e l reBnoblastoma e del tumore della mammella. nabissi2016 Proliferazione incontrollata nabissi2016 Bersagli biologici in ambito oncologico 1. Ciclo cellulare 2. Proliferazione cellulare 3. Regolazione proteica 4. Meccanismi d’invasione e metastasi 5. Angiogenesi 6. Immunologia nabissi2016 TERAPIAONCOLOGICA Nelventesimosecololachemioterapiaclinicacontroilcancroèstatadominatadallo sviluppodifarmacigenotossiciedallapossibilitàdistudiaremolBssimifarmaci anBtumoralimediantetestintopigeneBcamentemodificaBomodellidi xenotrapianB. StrategieanBtumorali: • l’inibizionedispecificipercorsimolecolaricellulari(ciclocellulare) • l’inibizionedelcancrocometessuto(proliferazione). • Induzionedellamortecellulare(apoptosi). • interazioni con le cellule dell’ospite e dai componenB della matrice cellulare confinantel’ambientetumorale. nabissi2016 INTERAZIONETUMORE/OSPITE • Nel1896Beatsondimosto’chelacrescitadeltumore allamammellavenivarallentatodallarimossionedelle ovaie, indicando che la crescita delle cellule nel corpo erainfluenzatadafaAoriesterni. • La scoperta degli estrogeni come faAori sBmolanB la crescita tumorale ha portato alla nascita di farmaci anBestrogeni come agenB terapeuBci e recentemente ad antagonisB per receAori di faAori di crescita che medianoquesBpathways(ex.EGF). nabissi2016 • 1898. Coley dimostro’ che la somministrazione di estra_ ba]erici sterilizzaD causavano la regressione di linfomi e sarcomi, indicando che l’a_vazione delle difese immunitarie potevafornireunastrategiaperiltra]amentodelcancro.L’uso di tossine ba]eriche nel tra]amento del cancro ha portato a strategie basate su interazioni ospite-tumore come approcci immunitari. • Lascoperta,nel1898cheleradiazioniionizzanDeranoefficaci nel tra]amento del cancro ha portato allo sviluppo di radioterapie piu’ efficaci e alla preparazione di farmaci che mimanol’effe]odellaradioterapia. nabissi2016 Terapiagenotossica • LaprimaterapiapraDcaanDtumoralefuscopertaaccidentalmente, acausadiunafuoriuscitadigasmostarda(iprite,uDlizzatocomegas urDcantenellaIguerramondiale)daunbidonestoccatonelportodi Bari. Questa fuoriuscita provoco’ un effe]o mielosoppressore, portandocomerisultatoalsuouDlizzoneipazientoconlinfomi. • Lascopertadivitamineabassopesomolecolare(acidofolico)come sDmolatoredellacrescitadellecelluletumoraliporto’allasintesidi analoghiantagonisDdauDlizzarenelleterapieanDtumorali. • Lo studio dell’effe]o di quesD ed altri composD dimostro’ un’azione dire]a dei composD sul DNA o sulla inibizione della sua biosintesi, causando un danno all’integrità del materiale geneDco cellulare. nabissi2016 SVILUPPODISISTEMIDISCREENINGINVIVO • L’evoluzione della sintesi di nuovi composD anDtumorali porto’allanecessitàditrovaredeisistemidiscreening perun numero sempre crescente di molecole. Modelli animali trapiantabilicontumoriumanidivento’unodeimodellidibase perlostudiodinuovemolecoleanDtumorali. • Inoltrelosviluppodimodellianimalicomei“nudemice”iquali hanno perso la capacità della risposta immunitaria cellulamediatahannopermessoditestarenuovifarmacicontrotumori umanimediantexenotrapianDinquesDceppiditopi. nabissi2016 nabissi2016 Whole-body image of orthotopically growing HCT 116-RFP human colon cancer in GFP nude mouse. nabissi2016 LEBASIDELLETERAPIEONCOLOGICHE nabissi2016 VELENIMITOTICI • Induzionedell’arrestodelciclocellulareinmitosiedinduzionedidannoalDNA:questo disturbando la distribuzione di materiale geneDco fra le cellule figlie durante la citogenesi(colchicina,vincrisDna,vinblasDna,taxolo) FARMACIDNA-REATTIVI FarmacicheagisconochimicamenteconilDNA(alchilazione):CisplaDno. LaplaDnazionedelDNAdivennecosi’unnuovomodod’indurreundannoalDNAe diedeilviaallosviluppodinuovifarmacianaloghidelcisplaDnomaconminore citotossicità. INIBIZIONEDELLAREPLICAZIONEDELDNA • Azione antitumorale mediante la distruzione del DNA durante la il processo della replicazione. Alcuni composti sintetizzati come la 5-fluoroacile (analogo della timidina), 6-mercaptopurina o 8-azaguanina (analoghi delle purine) svolsero in parte il ruolo di farmaci antitumorali, pur richiedendo una somministrazione continua. • La scoperta degli enzimi TOPOISOMERASI I e II che sono in grado di rompere e ria]accareunfilamentodiDNA(I)edirompereunsingoloodoppiofilamentodiDNA ediperme]ereilpassaggiodiunasecondadoppiaelicaa]raversoilpuntodiro]ura ha permesso di creare dei farmaci in grado di bloccare la duplicazione del DNA a]raversol’inibizionedelleTOPOISOMERASI(Etoposide,Camfoterocina) nabissi2016 LARICERCADELLASELETTIVITA’ Mentrelasele_vitàdellaradioterapiastaprogressivamenteaumentando mediantelalocalizzazionedelcampodiradiazioninell’areaspecificadella crescitatumorale,lasele_vitàdeifarmacichemioterapicirimanedipendente dalleparDcolariproprietàdeltessutotumorale. L’usodimodelliba]ericihapermessodievidenziareilconcentoimportanDssimo cheifarmacialchilanDuccidonolecelluleinmodoesponenziale,conuna percentualedicelluleucciseperognidose. Lospaziocheintercorrefrailtra]amentoelavelocitàdiformazionedicellule resistenDpuo’fareladifferenzafrasuccessoefallimentodellaterapia. Alcuneterapiehannoavutosuccessointumoridellecelluledelsangue(lequali hannoun’altavelocitàdicrescita),mamenosuccessonellainibizionedella crescitaditumorisolidi. nabissi2016 CICLOCELLULARE An*sensegenetherapy nabissi2016 T h e v e c t o r t a r g e B n g telomerase is combined with an inacBve enzyme and when the pro-drug is added, a toxin is released thatwillonlykillcellsthat aretelomeraseposiBve. virus that could only replicate if telomerase ispresent. ATTIVAZIONEEBLOCCODELL’OROLOGIOBIOLOGICO • Mentrelamaggiorpartedellecelluledell’organismosonoinuna fasediquiescenza(faseG0,dinondivisione),alcunecellulecome i precursori delle cellule del sangue o quelle epiteliali dell’intesDno sono in grado di dividersi rapidamente. Alcuni meccanismi devono quindi regolare il passaggio da una fase di quiescenza a quella di divisione. Diversi studi hanno dimostrato chenellecelluleesisteun“puntodirestrizione”nellafaseG1del ciclo cellulare, passato il quale la divisione cellulare è irrimediabilmentecompromessa. • Gli studi successivi hanno dimostrato che proteine definite FATTORI DI CRESCITA, erano responsabili, mediante legame a specifici rece]ori di membrana, della fosforilazione di segnali intracellularichea_vavanolareplicazionedelDNAeladivisione cellulare. nabissi2016 nabissi2016 Citocinesi nabissi2016 MORTECELLULARE nabissi2016 INTERAZIONIOSPITE-TUMORE • Le cellule tumorali non esistono come unità isolate ma sono un componente del tessuto contenente anche cellule sane. Le cellule dell’ospite non forniscono solo, mediante l’endotelio vascolare, i precursori della crescita delle cellule tumorali ma secernonoanchefa]orichehannounprofondoeffe]osullavitaemortedellecellule tumorali. nabissi2016 Cancerstem-likecells nabissi2016 nabissi2016 CirculaDngTumorDna nabissi2016 CARATTERISTICHEMORFOLOGICHEDEITUMORI Le cellule tumorali, a differenza delle normali, si raggruppano in maniera piu’ disorganizzata, in formazioni nodulari o cilindriche in conseguenza delle alterazioni morfologicheefunzionaliacuisonosoggeAe(fortecrescita,alterazionicellula-cellula, ecc..). Le cellule tumorali tendono a proliferare e non a differenziare, in quanto il differenziamenBrichiedeilmantenimentodellacellulainunafasediquiescenza(G0) chenepermeAeladifferenziazione. Nei tumori si osserva spesso il fenomeno di METAPLASIA, cioè sosBtuzione di un Bpo cellulareinunaltro,menodifferenziato,madellostessoistoBpo. Il volume cellulare delle tumorali è in genere minore, per una maggiore quanBtà di materialenucleare(polinucleate,amplificazionegenica,aberrazionecromosomica). Lecelluletumoralitendonoaperderelaforma,acquisendounpolimorfismocellulareche èindicedianaplasiaemalignità. nabissi2016 Le cellule tumorali possono essere polinucleate, apparendo istologicamente molto piu’ colorate (ematossilina/eosina, ioduro di propidio) rispeAo alle cellulenormali. Le modificazioni della membrana plasmaBca che sono caraAerisBche delle variazioni nei livelli d’espressione dei receAori di membrana, della modificazionedeimicrovilli,deicomplessigiunzionali,dellapolaritàcellulareo delpotenzialedimembrana. Il reBcolo endoplasmaBco è in genere minore, mentre aumentano i polisomi liberi,comeindicediunaaumentatasintesidiproteinecosBtuBverispeAoalle proteinesecrete. Modificazioninellafunzionalitàdeimitocondri,lisosomi,perossisomi nabissi2016 Queste alterazioni comportano la presenza, nel tessuto tumorale, di cellule giganDconformazionedicellulepolinucleatedovutoadifeZnelmeccanismodi divisione dei cromosomi, di cellule con forma alterata (polimorfismo cellulare), dovutoamodificazionidelleproteinecitoscheletriche. Cellulebinucleate nabissi2016 celluleconformaalterata(polimorfismocellulare), dovutoamodificazionidelleproteinecitoscheletriche. AlterazionedellaformaedelnucleoinlinfociDtumorali(b) nabissi2016 Alterazionedelrapportonucleo/citoplasma,causatodaunaumentodelnucleodato da un carioDpo iperploide, da alterazioni della cromaBna, da modificazioni della membrana nucleare e da un aumento del nucleolo (organulo necessario per la formazione dei ribosomi). Inoltre nella cellula tumorale sono visibili modificazioni a livello del citoplasma e della membrana plasmaBca, come formazione di microvilli, invaginazioni o evaginazioni (causate da disregolazione del citoscheletro o da componenB lipidici della membrana plasmaBca), diminuzione del reDcolo endoplasmaDco rugoso (responsabile della sintesi di proteine secrete) ed aumento deipolisomiliberi(conaumentodelleproteinecosBtuBve). nabissi2016 A)Fegatonormale,B,C)AlterazionidelreDcoloendoplasmaDco MetodidiagnosDci LaprocedurastandardperlavalutazionedeicampioniBssutalièl’esamealmicroscopio oZco,dopofissazioneinformalina,inclusioneinparaffinaecolorazioneconematossilina edeosina. L’ematossilinaèuncolorantebasicochecolorailnucleo.L’eosinaèuncolorante arBficialedebolmenteacido,dicuiesistonovarieforme(eosinaB,eosinaG),checolorai citoplasmi,iltessutoconne_voelasostanzaintercellulareinvarietonalitàdirosa. QuestoBpodicolorazione,perquantosempliceedeconomica,nonpermeAedivalutare alcuniparametrideltumore(istogenesi,patogenesidellalesioneanalizzata,rispostaai farmaci)equindisonostatesviluppatealtretecnichepersopperireaquesterichieste diagnosBche. nabissi2016 Usodicolorazionispeciali: PAS(acidoperiodicodiSchiff)chepermeAedicolorareilglicogeno,presentein grandiquanBtàneisarcomi. Colorazionitricromiche:permeAonodicolorareilnucleo,ilcitoplasmaedil collagenecontemporeanamente Colorazioneperlemucine:permeAedicolorarelemucoproteine(neutre,acide, moltoacide),edèuBlinellacaraAerizzazionedeitumoriepiteliali Biopsiamidollare disoggeAosano (Colorazioneematossilinaeosina) nabissi2016 Biopsiamidollare disoggeAoconLLC (Colorazioneematossilinaeosina) Colturecellulari Analisiinvitrodicoltureprimarieoriginariedeltumore,inquantoquestecellulepossono esprimereinvitrodeicaraAerichesonomenopresenBneltessutotumorale.Unesempio ilmelanoma,chepurnonesprimendomelaninainvivo,laesprimeinvitro(permeAendo cosi’l’idenBficazioneprecocedellapatologia). Microscopiaele]ronica PocouBlizzatanelladiagnositumorale,trannecheperparBcolariBpiditumoricomeper laconfermadisarcomaalveolareeperdeterminareladifferenziazioneneuroendocrina dialcunitumori. CellulacancerogenaalmicroscopioeleAronico nabissi2016 Immunoistochimica L’immunoistochimica ha contribuito piu’ di ogni altra tecnica nella diagnosBca istopatologiadeitumori.SfruAaiprincipieletecnicheimmunologicheconivantaggidella specificitàeseleZvitàdeglianBcorpi.Premessochesipossonoo]enerefalsinegaDvia causa della denaturazione dell’anBgene, dalla sua perdita durante la preparazione del tessutoodallasuabassaconcentrazioneofalsiposiBvidaBdareazioniconaltrianBgeni. IprincipalimarcatoriuBlizzaBindiagnosBcatumoralesono: filamen*intermedi:cheraDnacomemarcatoredelladifferenziazioneepiteliale,desmina marcatore della differenziazione muscolare, neurofilamenD per il differenziamento neuronaleeGFAP(proteinaacidafibrillaregliale)perildifferenziamentogliale. CelluleglialidifferenziatemarcateconanD-GFAPfluorescente nabissi2016 Marcatorilinfocitari:anBcorpimonoclonalichericonosconoglianBgenisuperficilaidei linfociB,comeCD45(tuZilinfociB),CD3(linfociBT),CD30(linfomadiHodgkin),CD15(altri linfomi),CD138(mielomamulBplo).(Fig.4) ProteinaS-100:tumorimelanocitariecarBlaginei HMB-45:melanomamaligno CEA:tumoriepitelialidiorigineghiandolare HCG,a-fetoproteinaeHPL(laAogenoplacentareumano):tumoridioriginegerminale CD117(c-Kit):receAoreBrosin-chinasicoconforteespressioneneitumorigastrointesBnali nabissi2016 EspressionecitoplasmaDcadiffusadelCD138incelluletumorali Citometriaaflusso Consentedivalutarediversiparametriinunasospensionedicellulechevengono analizzateaAraversoilpassaggioinunraggiolaserepermeAedicaraAerizzarela presenzadiproteine,lagrandezzadellecellule,lostadiodelciclocellulare,ilcontenutodi DNA,ecc.. LacitometriavieneuBlizzataperstabilireilfenoBpodellecelluleneimielomielinfomi, permonitorarelarispostaaitraAamenBfarmacologici,perevidenziarelapresenzadi celluletumorali,ecc… IbridazionediacidinucleicieFISH Metodiche di biologia molecolare che permeAono di idenBficare variazioni a livello del DNA (mutazioni, amplificazioni, delezioni), a livello trascrizionale (livelli d’espressione di unospecificogene)mediantel’estrazionedegliacidinucleicidallecelluletumorali. LaFISHèunmetodononestraZvoconanalisidireAasultessutoopreparatoistologico/ citologico mediante l’uBlizzo di sonde a DNA che riconoscono specifiche regioni complementari. L’uso di marcatori radioaZvi o fluorescenB permeAe di valutare le reazionid’ibridazione(sonda-DNA). LaFISHvieneparDcolarmenteuDlizzataperstudicitogeneDciperevidenziareanomalie nel numero di cromosomi (aneuploidia), amplificazioni o delezioni geniche e riarrangiamenD. nabissi2016 nabissi2016 Analisidellaproliferazionecellulare Contadellemitosi:contaalmicroscopiodellemitosipresenBinvaricampidellastessa sezione(risentedellospessoredellasezione,dellacolorazioneedallacapacità dell’operatore) Marcaturacon1midina:marcaturadeltessutoafrescoconBmidinaradioaZva,fissazione deltessutoeautoradiografia.InucleimarcaBconBmidinasonoquellinellafaseSdelciclo cellulare. DiagnosDcadimedicinanucleare Scin1grafia:permeAedioAenereinformazionidiBpofunzionalelegateaifenomeni biologicichecondizionanoladistribuzionedelradiofarmacoelasuavariazioneneltempo. LascinBgrafiapuo’esseredire]auBlizzandoradiofarmacichetendonoadaccumularsinel tessutoneoplasBcodandoluogoadunaimmagineposiBvadellamassaneoformata (iperaZvitàfocale,immagine“calda”).Questometodo,acausadellanontotalespecificità deiradiofarmaciatropismotumoraleadisposizione,riconosceanchediversiprocessi patologicinonneoplasBci.LascinBgrafiaindire]auBlizzaradiofarmaciatropismo d’organochesidistribuiscononelparenchimaenonneltessutoneoformato, rappresentandoiltumorecomearea“fredda”ericonoscequalunquealterazioneche occupailparenchima(cisB,ascessi). nabissi2016 ScinDgrafiadelloscheletroinposizione anterioreeposteriore;presenzadimulDple areediipercaptazionedametastasidacancro allamammella nabissi2016 La tomografia ad emissione di positroni (PET) è un’evoluzione della scinBgrafia e permeAe di analizzare i tessuB tridimensionalmente migliorando la risoluzione spaziale dell’immagineediquanBficarelaquanBtàeconcentrazionedelradiofarmacouBlizzato. IprincipaliemeZtoriuBlizzaBnellaterapiaoncologicasono: IsotopidelloiodionellavisualizzazioneditumoriepitelialiBroidei. RadiofosfonaD: come il pirofosfato uBlizzato nell’indagine di lesioni ossee focali (primiBveometastaBche). Radiogallo: si lega alla transferrina e si distribuisce principalmente in ossa, fegato e midollo osseo. UBlizzato nella diagnosi dei linfomi Hodgkin e non-Hodgkin, ma anche nelle lesioni infiammatorie dove è presente la laAoferrina prodoAa dai leucociB, quindi vieneuBlizzatoanchenelladiagnosidiinfezioni. nabissi2016 Metaiodobenzilguanidina(MIBG)radioiodata:uBlizzatanelladiagnosidineuroblastomi, carcinomidellaBroideenellostudiodelleinnervazionipolmonariecardiacheessendoun analogodellanoradrenalina. Analoghi radio marcaD della somatostaDna: visualizza tuZ i tumori che esprimono il receAoredellasomatostaBnaedèprincipalmenteuBlizzatonelladiagnosidiastrocitomi, tumorirenali,mammari,ovaricielinfomi. Fluoro-deossi-glucosio: permeAe di studiare il metabolismo glucidico in quanto la maggiorpartedeitumorimostraun’altaaZvitàglicoliDca. MeDl-meDonina: aminoacido radioaZvo modificato che viene captato dalle cellule con alta a_vità di sintesi proteica. UBlizzato nella PET per la diagnosi di tumori cerebrali, testa-collo,polmoneemammella. nabissi2016 nabissi2016 EPIDEMIOLOGIA nabissi2016 Epidemiologia dei tumori Studio della distribuzione delle varie forme di tumore nelle diverse (etnie, età, abitudini) popolazioni è utile per mettere in relazione particolari condizioni ambientali, razziali (ereditarie) e culturali con l’insorgenza di neoplasie maligne. Si possono inoltre avere informazioni sulla eziologia (cause). nabissi2016 Epidemiologia dei tumori nabissi2016 Epidemiologia dei tumori Sir Percival Pott è stato il primo che ha collegato l’elevata incidenza del cancro dello scroto riscontrato negli spazzacamini con l’esposizione cronica alla fuliggine. nabissi2016 Ruolo del sesso: Incidenza e mortalità riferita alla sede e al sesso dei tumori più frequenti nabissi2016 EPIDEMIOLOGIA • Epidemiologia descri_va: rileva i daD piu’ significaDvi sulla presenza di una mala_a e sul numero di decessi da essa causaD, nell’ambito di una popolazione.IparametriprincipalisonoMORBOSITA’(numerodiabitanD incuisièverificatalamala_a)eMORTALITA’(numerodimorDperquella mala_a),divisoperilnumerodiabitanDpossibilibersagliadellamala_a, indicaDentrambiso]oformadiINCIDENZA. • QUESTA ANALISI HA PERMESSO DI CARATTERIZZARE L’AUMENTO DI ALCUNE FORME TUMORALI E LA DIMINUZIONE DI ALTRE (POLMONE/ STOMACO). • L’epidemiologia descri_va valuta diversi aspe_ dell’evento, come distribuzionegeografica,sesso,lavoro,abitudinialimentari,ecc… nabissi2016 Epidemiologia dei tumori Andamento nel tempo:I tassi di mortalità si sono modificati nel corso degli anni. nabissi2016 nabissi2016 nabissi2016 nabissi2016 nabissi2016 Epidemiologia dei tumori Fattori geografici ed ambientali: carcinoma dello stomaco nabissi2016 EPIDEMIOLOGIA EpidemiologiaanaliDca:eseguel’analisicomparaBvasull’incidenza di un definito Bpo di tumore tra due o piu’ gruppi di una popolazione,scelBconmodalitàbenedefinite. Il metodo ANAMNESTICO rileva i daB al momento dell’indagine, mediante test anche retrospeZvi, su soggeZ malaB e non. QuestometodohapermessodiidenBficareilruolodelpapilloma virusnellaformazionedelcarcinomaallacerviceuterina. Il metodo PROSPETTICO analizza due o piu’ gruppi di soggeZ sani con abitudini differenB, per un lungo periodo. Ha permesso di idenBficareleprincipalicausedialcunepatologietumorali(fumopolmone,radiazioni-tumori,cibo-intesBno) nabissi2016 Epidemiologia dei tumori Abitudini di vita: • tumori delle vie respiratorie (fumo) • Cancro della cervice uterina (età del primo rapporto, numero di partners/ Papillomavirus-HPV-) nabissi2016 Ruolo dell’età: in generale i tumori aumentano con l’aumentare dell’età. Alcuni tumori tuttavia sono caratteristici di una fascia di età. ü La maggior parte dei carcinomi si manifesta in età avanzata. ü Leucemia acuta e tumori cerebrali (neuroblastoma) sono “frequenti” nell’infanzia nabissi2016 Epidemiologia dei tumori Ruolo dell’attività lavorativa nabissi2016 Il 65 % della mortalità per tumori è attribuibile a cause ambientali, in teoria eliminabili (abitudini dietetiche, abitudini sociali, fumo di sigaretta, esposizione a sostanze tossiche derivate dall’industria) nabissi2016
