Definizione
Neoplasia: “nuova crescita”
Tumore: rigonfiamento
Oncologia: lo studio dei tumori
Cancro: termine comune della definizione di tumore
Neoplasma: “una massa abnorme di tessuto, la crescita del
quale eccede ed è scoordinata rispetto al tessuto normale e
persiste nella crescita eccessiva anche dopo la cessazione
dello stimolo che la ha evocata”.
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CLASSIFICAZIONETUMORI
CLASSIFICAZIONEBIOLOGICA
Tumorebenignoomaligno
CLASSIFICAZIONEISTOGENETICA
Nomenclaturainbasealtessuto/celluladioriginedeltumore
Sieseguetramitebiopsiaditessutosolidooliquido
Analisimicroscopica
Definizionedidiagnosi
CLASSIFICAZIONECLINICA
Definizionediprognosi
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Istologiadeitumori
Metaplasia:SosDtuzionediunDpocellularedifferenziato
conunaltrodiDpoepitelialeomesenchimale
Anaplasia:PerditadiunfenoDpodifferenziato
Displasia:Perditadell’organizzazionediuntessuto
Iperplasia:Aumentodellaproliferazionecellulare
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InriferimentoallecaraAerisBchemorfologichedellecelluleedallemodalitàdi
accrescimentoecomportamentoneiriguardideitessuBlimitrofieall’interno
dell’organismovengonosuddivisiin:
Benigni
Maligni
Bendifferenziato.Iltessutodiorigineèben
riconoscibile
LastruAuradeltessutodiorigineèperdutain
variogradocosìcomeildifferenziamentodelle
singolecellule-anaplasia.Pleiomorfismo
cellulare:formaedimensioninonuniformi.
Aumentodimensionigeneralmenteconuna
certaregolaritàfinoadarrivareadunostadio
limiteoregredire.Mitosirareenormali.
Espansiva.
Irregolare.Puòesserelentaepoi
improvvisamenterapida.Mitosinumeroseecon
formeabnormi
Espansivaeinvasiva.
LamassatumoraleècompaAa.Comprimonoi
tessuBvicinisenzainfiltrarli.Noninvasivo.
Spesso“incapsulaD”(adenomi)
Lassiesenzacapsula.
Invasivaalivellolocaleeadistanza-metastasi.
Compressione.Sintomidaiperfunzione
DistruzionedeitessuBperinfiltrazione;
disseminazionemetastaBca;cachessia.
NonrecidivanoseasportaBbene.Nonmortali.
Possonorecidivare.MortalisenoncuraB.
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Tumoribenigni
tiroide - adenoma
Utero-fibroidi
Colon - polipi
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Ovario- cisti dermoidi
IPRINCIPIDELLA
CLASSIFICAZIONETNM
LA CLASSIFICAZIONE TNM DEI TUMORI MALIGNI È BASATA SULLA
DETERMINAZIONE CLINICA ED ISTOPATOLOGICA (QUANDO POSSIBILE)
DELLA LORO ESTENSIONE ANATOMICA.
• I PRINCIPI DI BASE DELLA CLASSIFICAZIONE TNM SONO APPLICABILI A
TUTTE LE SEDI ANATOMICHE
• LE CATEGORIE DELLA CLASSIFICAZIONE TNM
SONO DEFINITE
CLINICAMENTE E POSSONO, IN UN SECONDO TEMPO, ESSERE
RIDEFINITE DA ULTERIORI INFORMAZIONI OTTENUTE CON L'ESAME
ISTOPATOLOGICO E/O CON LA CHIRURGIA.
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NORME GENERALI DELLA CLASSIFICAZIONE TNM
LaclassificazioneTNMdescrivel'estensioneanatomicadeltumore,basandosisulla
valutazioneditrecomponenD:
• T-idenDfical'estensionedeltumoreprimiDvo;
• N-idenDfical'estensionedimetastasineilinfonodiregionali;
• M-idenDfical'assenzaolapresenzadimetastasiadistanza.
L'aggiuntadinumeriaquestetrecomponenDindical'estensionedeltumore,cioè:
T0,T1,T2,T3,T4
N0,N1,N2,N3
M0,M1
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Le seguenti definizioni generali sono usate per tutte le sedi anatomiche:
T - Tumore primitivo
TX
II tumore primitivo non può essere definito.
T0
Non segni del tumore primitivo.
Tis
Carcinoma in situ.
T1, T2, T3, Aumento delle dimensioni e/o dell'estensione locale
T4
del tumore primitivo.
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pNX
I linfonodi regionali non possono essere valutati
istologicamente.
pN0
Con l'esame istologico non si osservano metastasi nei
linfonodi regionali.
pN1, pN2,
pN3
Aumento dell'interessamento dei linfonodi regionali
accertato istologicamente.
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pMX
Non è possibile accertare microscopicamente la presenza di metastasi a
distanza.
pM0
Con l'esame microscopico non si osservano metastasi a distanza.
pM1
Con l'esame microscopico si osservano metastasi a distanza.
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Dopo aver definito le categorie T, N e M e/o pT, pN e pM queste
possono essere raggruppate in stadi. Lo stadio clinico è
essenziale per scegliere e valutare la terapia, mentre lo stadio
patologico fornisce indicazioni utili per la prognosi e per
valutare i risultati finali.
Se esistono dei dubbi riguardanti la corretta categoria T, N o M
di un caso particolare, va scelta la categoria di grado inferiore
(cioè la meno avanzata).
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G-Gradingistopatologico
GX
Il grado di differenziazione non può essere definito.
G1
Ben differenziato. (a)
G2
Moderatamente differenziato. (b)
G3
Poco differenziato. (c)
G4
Indifferenziato. (d)
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Tumorimaligni
Colon - adenocarcinoma
Osso - osteosarcoma
Polmone –carcinoma bronchiale
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Utero – tumore alla cervice
Cancro del midollo
Leucemia
Alta produzione di linfociti immaturi, paziente soggetto a
continue infezioni
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Leucemia
Hodgkindisease
mieloma
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Metastasi(M)
M0 non si hanno evidenze di metastasi
M1
evidenza di metastasi a distanza
Carcinoma pancreatico, met. Al fegato
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MetastaBcCancer
Linfonodi- metastasi dal seno
Fegato – metastasi dal polmone
Colonna vertebrale – metastasi dalla prostata
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Mesentere – metastasi dal colon
Lemetastasi
L’invasivita’perme]eallecelluletumoralidipenetrareneivasisanguigni,linfaDcie
nellecavitàdelcorpo.
LemetastasisonoimpianDditumorelontanidaltumoreprimarioeindicanola
malignitàinquantoleneoplasiebenignenonmetastaDzzano.
Diffusionenellecavitàdelcorpoosuperficiali
DiffusionelinfaBca
Diffusionenelsangue
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DiffusioneperviaemaDca
• Avvienequandolecelluletumoralia]raversanoille]o
deicapillarivenosioarteriosi.
• Ilcircoloportalearrivaalfegatoedilsanguedellavena
cavaaipolmoni,tumorinellevicinanzediquestevene
facilitanometastasinegliorganidescri_
ANGIOGENESI
FORMAZIONE DI NUOVI VASI SANGUIGNI
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Disseminazionea]raversolecavitàelesuperficidelcorpo
• Disseminazionea]raversolacavitàperitoneale,pleurica,
pericardicaedarDcolare
Diffusione linfatica
Il trasporto attraverso la via linfatica (vasi linfatici) è la via piu’ comune per la
disseminazione dei carcinomi. I tumori non contengono vasi linfatici funzionali
ma sfuttano quelli circostanti.
Biopsia del linfonodo sentinella
L’ingrossamento linfonodiale puo’ essere dovuto dalla diffusione e crescita
delle cellule tumorali ma anche dalla iperplasia reattiva percio’ l’ingrandimento
linfonodiale in vicinanza del tumore non necessariamente indica la
disseminazione della lesione primaria.
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NF-kBinducecitochinechepromuovonolasopravvivenza
tumorale
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Targeting of Hallmarks of Cancer
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• QUALI CARATTERISTICHE GENETICHE, MOLECOLARI,
BIOCHIMICHE E CELLULARI RENDONO LA CELLULA
TUMORALE DIVERSA DA QUELLA NORMALE?
• TALI CARATTERISTICHE POSSONO ESSERE SFRUTTATE A
LIVELLO DIAGNOSTICO, PROGNOSTICO E TERAPEUTICO?
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PRINICIPI DI BASE DELLA GENETICA DEI TUMORI
Trasformazione tumorale :
• almeno 6 mutazioni specifiche di una cellula normale
• normale tasso di mutazione di una cellula è di 10-7 per gene
• numero totale di geni per cellula: 106
• numero di cellule per persona 1013
La probabilità che una persona sviluppi tumore è 1013 x 10-42, cioè 1:1029
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Nonostante ciò il cancro si sviluppa a causa della combinazione di due meccanismi:
• mutazioni che aumentano la proliferazione cellulare: popolazione espansa di cellule
in cui può verificarsi la successiva mutazione
• mutazioni che diminuiscono la stabilità del genoma: aumento del tasso di mutazione
complessivo
Insorgenzatumorale
v ProcessopatologicomulBploapiùstadi(neoplasia)
v Crescitacellulareanomala->perditadeimeccanismidicontrolloresponsabiledella
divisioneedeldifferenziamentocellulare
v Alcunemutazioniaumentanolaproliferazionecellulare,creandounapopolazione
espansadicellulenellaqualesiverificalamutazionesuccessiva;
v Lemutazionisuccessiveintervengonosullastabilitàdelgenoma,favorendoaloro
voltal’insorgenzadisuccessivemutazioni.
A
B
C
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L’instabilità cromosomica dei tumori maligni è ben visibile nei cariotipi
aberranti
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Una caratteristica fondamentale di tutte le cellule tumorali è l’instabilità
genomica causata da:
• mutazioni ereditate che controllano l’integrità del genoma
• mutazioni somatiche acquisite durante lo sviluppo del tumore
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Proto-oncogenieoncogeni
Iproto-oncogenisononormaligenicellulariimplicaBnelcontrollodella
crescitacellulare.LemutazionipossonoconverBreiproto-oncogeni
in oncogeni a_vaD che sovrintendono la crescita delle cellule
tumorali.
IllorobersaglioèlocalizzatoindifferenBcomparBmenBefunzionidella
cellula , come nei receAori per la crescita cellulare, nei faAori di
crescita cellulare, nel sistema di trasduzione intracellulare, nelle
proteinecheregolanoilciclocellulareeneifaAoriditrascrizione.
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L’aZvazionedeiproto-oncogeni
L’attivazione di un proto-oncogene può essere quantitativa e/o qualitativa
Quasi sempre sono mutazioni somatiche (quelle germinali sono per lo più
letali)
Le modalità di attivazione sono:
• amplificazione, citogeneticamente evidenziabile
• traslocazioni cromosomiche che creano geni chimerici, es. cromosoma
Philadelphia
• trasposizione in un dominio di cromatina attiva, es. linfoma di Burkitt
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IlcromosomaPhiladelphia
IlgenedifusioneABL-BCRproduceunaproteinechenonrispondepiùainormali
controlli.
LEUCEMIAMIELOIDECRONICA
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Geni chimerici prodotti da riarrangiamenti cromosomici specifici di alcuni
tumori
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Genioncosoppressori
Gene
APC
BRCA1
BRCA2
DPC4
Type of cance r
Colon/re ctum
carcinoma
Bre ast and ovarian
carcinomas
Bre ast carcinoma
Pancre atic carcinoma
INK4
M e lanoma, lung
carcinoma, brain
tumors, le uke mias,
lymphomas
MADR2
Colon/re ctum
carcinoma
Ne urofibrosarcoma
M e ningioma
Brain tumors; bre ast,
colon/re ctum,
e sophage al, live r, and
lung carcinomas;
sarcomas;
le uke mias
Basal ce ll carcinoma
NF1
NF2
p53
PTC
PTEN
Rb
Brain tumors;
me lanoma; prostate ,
e ndome trial, kidne y,
and lung carcinomas
Re tinoblastoma;
sarcomas; bladde r,
bre ast, and lung
carcinomas
VHL
Re nal ce ll carcinoma
WT1
Wilms' tumor
Geneoncosoppressore:
Un gene oncosoppressore è un gene la cui
presenzacontrastal’insorgenzaditumori.
Quandounacellulanonèingradodiprodurre
un gene oncosoppressore, in quanto
entrambi gli alleli che lo codificano sono
alteraB, va incontro alla trasformazione
tumorale,ecrescesenzacontrolli.
Le funzioni di quesB geni vanno in genere
ricercate nella capacità di impedire a una
cellula con delle anomalie acquisite nel
codicegeneBcodiriprodursi.
Tra gli esempi più noB di geni oncosoppressori
si ritrovano i geni Rb e BRCA1, implicaB
r i s p e Z v a m e n t e n e l l o s v i l u p p o d e l
reBnoblastoma e del tumore della
mammella.
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Proliferazione incontrollata
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Bersagli biologici in ambito oncologico
1. Ciclo cellulare
2. Proliferazione cellulare
3. Regolazione proteica
4. Meccanismi d’invasione e metastasi
5. Angiogenesi
6. Immunologia
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TERAPIAONCOLOGICA
Nelventesimosecololachemioterapiaclinicacontroilcancroèstatadominatadallo
sviluppodifarmacigenotossiciedallapossibilitàdistudiaremolBssimifarmaci
anBtumoralimediantetestintopigeneBcamentemodificaBomodellidi
xenotrapianB.
StrategieanBtumorali:
• l’inibizionedispecificipercorsimolecolaricellulari(ciclocellulare)
• l’inibizionedelcancrocometessuto(proliferazione).
• Induzionedellamortecellulare(apoptosi).
• interazioni con le cellule dell’ospite e dai componenB della matrice cellulare
confinantel’ambientetumorale.
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INTERAZIONETUMORE/OSPITE
• Nel1896Beatsondimosto’chelacrescitadeltumore
allamammellavenivarallentatodallarimossionedelle
ovaie, indicando che la crescita delle cellule nel corpo
erainfluenzatadafaAoriesterni.
• La scoperta degli estrogeni come faAori sBmolanB la
crescita tumorale ha portato alla nascita di farmaci
anBestrogeni come agenB terapeuBci e recentemente
ad antagonisB per receAori di faAori di crescita che
medianoquesBpathways(ex.EGF).
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• 1898. Coley dimostro’ che la somministrazione di estra_
ba]erici sterilizzaD causavano la regressione di linfomi e
sarcomi, indicando che l’a_vazione delle difese immunitarie
potevafornireunastrategiaperiltra]amentodelcancro.L’uso
di tossine ba]eriche nel tra]amento del cancro ha portato a
strategie basate su interazioni ospite-tumore come approcci
immunitari.
• Lascoperta,nel1898cheleradiazioniionizzanDeranoefficaci
nel tra]amento del cancro ha portato allo sviluppo di
radioterapie piu’ efficaci e alla preparazione di farmaci che
mimanol’effe]odellaradioterapia.
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Terapiagenotossica
• LaprimaterapiapraDcaanDtumoralefuscopertaaccidentalmente,
acausadiunafuoriuscitadigasmostarda(iprite,uDlizzatocomegas
urDcantenellaIguerramondiale)daunbidonestoccatonelportodi
Bari. Questa fuoriuscita provoco’ un effe]o mielosoppressore,
portandocomerisultatoalsuouDlizzoneipazientoconlinfomi.
• Lascopertadivitamineabassopesomolecolare(acidofolico)come
sDmolatoredellacrescitadellecelluletumoraliporto’allasintesidi
analoghiantagonisDdauDlizzarenelleterapieanDtumorali.
• Lo studio dell’effe]o di quesD ed altri composD dimostro’
un’azione dire]a dei composD sul DNA o sulla inibizione della sua
biosintesi, causando un danno all’integrità del materiale geneDco
cellulare.
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SVILUPPODISISTEMIDISCREENINGINVIVO
• L’evoluzione della sintesi di nuovi composD anDtumorali
porto’allanecessitàditrovaredeisistemidiscreening perun
numero sempre crescente di molecole. Modelli animali
trapiantabilicontumoriumanidivento’unodeimodellidibase
perlostudiodinuovemolecoleanDtumorali.
• Inoltrelosviluppodimodellianimalicomei“nudemice”iquali
hanno perso la capacità della risposta immunitaria cellulamediatahannopermessoditestarenuovifarmacicontrotumori
umanimediantexenotrapianDinquesDceppiditopi.
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Whole-body image of orthotopically growing HCT 116-RFP human colon cancer in
GFP nude mouse.
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LEBASIDELLETERAPIEONCOLOGICHE
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VELENIMITOTICI
•
Induzionedell’arrestodelciclocellulareinmitosiedinduzionedidannoalDNA:questo
disturbando la distribuzione di materiale geneDco fra le cellule figlie durante la
citogenesi(colchicina,vincrisDna,vinblasDna,taxolo)
FARMACIDNA-REATTIVI
FarmacicheagisconochimicamenteconilDNA(alchilazione):CisplaDno.
LaplaDnazionedelDNAdivennecosi’unnuovomodod’indurreundannoalDNAe
diedeilviaallosviluppodinuovifarmacianaloghidelcisplaDnomaconminore
citotossicità.
INIBIZIONEDELLAREPLICAZIONEDELDNA
•
Azione antitumorale mediante la distruzione del DNA durante la il processo
della replicazione. Alcuni composti sintetizzati come la 5-fluoroacile (analogo
della timidina), 6-mercaptopurina o 8-azaguanina (analoghi delle purine)
svolsero in parte il ruolo di farmaci antitumorali, pur richiedendo una
somministrazione continua.
•
La scoperta degli enzimi TOPOISOMERASI I e II che sono in grado di rompere e ria]accareunfilamentodiDNA(I)edirompereunsingoloodoppiofilamentodiDNA
ediperme]ereilpassaggiodiunasecondadoppiaelicaa]raversoilpuntodiro]ura
ha permesso di creare dei farmaci in grado di bloccare la duplicazione del DNA
a]raversol’inibizionedelleTOPOISOMERASI(Etoposide,Camfoterocina)
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LARICERCADELLASELETTIVITA’
Mentrelasele_vitàdellaradioterapiastaprogressivamenteaumentando
mediantelalocalizzazionedelcampodiradiazioninell’areaspecificadella
crescitatumorale,lasele_vitàdeifarmacichemioterapicirimanedipendente
dalleparDcolariproprietàdeltessutotumorale.
L’usodimodelliba]ericihapermessodievidenziareilconcentoimportanDssimo
cheifarmacialchilanDuccidonolecelluleinmodoesponenziale,conuna
percentualedicelluleucciseperognidose.
Lospaziocheintercorrefrailtra]amentoelavelocitàdiformazionedicellule
resistenDpuo’fareladifferenzafrasuccessoefallimentodellaterapia.
Alcuneterapiehannoavutosuccessointumoridellecelluledelsangue(lequali
hannoun’altavelocitàdicrescita),mamenosuccessonellainibizionedella
crescitaditumorisolidi.
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CICLOCELLULARE
An*sensegenetherapy
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T h e v e c t o r t a r g e B n g
telomerase is combined
with an inacBve enzyme
and when the pro-drug is
added, a toxin is released
thatwillonlykillcellsthat
aretelomeraseposiBve.
virus that could only
replicate if telomerase
ispresent.
ATTIVAZIONEEBLOCCODELL’OROLOGIOBIOLOGICO
• Mentrelamaggiorpartedellecelluledell’organismosonoinuna
fasediquiescenza(faseG0,dinondivisione),alcunecellulecome
i precursori delle cellule del sangue o quelle epiteliali
dell’intesDno sono in grado di dividersi rapidamente. Alcuni
meccanismi devono quindi regolare il passaggio da una fase di
quiescenza a quella di divisione. Diversi studi hanno dimostrato
chenellecelluleesisteun“puntodirestrizione”nellafaseG1del
ciclo cellulare, passato il quale la divisione cellulare è
irrimediabilmentecompromessa.
• Gli studi successivi hanno dimostrato che proteine definite
FATTORI DI CRESCITA, erano responsabili, mediante legame a
specifici rece]ori di membrana, della fosforilazione di segnali
intracellularichea_vavanolareplicazionedelDNAeladivisione
cellulare.
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Citocinesi
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MORTECELLULARE
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INTERAZIONIOSPITE-TUMORE
•
Le cellule tumorali non esistono come unità isolate ma sono un componente del
tessuto contenente anche cellule sane. Le cellule dell’ospite non forniscono solo,
mediante l’endotelio vascolare, i precursori della crescita delle cellule tumorali ma
secernonoanchefa]orichehannounprofondoeffe]osullavitaemortedellecellule
tumorali.
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Cancerstem-likecells
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CirculaDngTumorDna
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CARATTERISTICHEMORFOLOGICHEDEITUMORI
Le cellule tumorali, a differenza delle normali, si raggruppano in maniera piu’
disorganizzata, in formazioni nodulari o cilindriche in conseguenza delle alterazioni
morfologicheefunzionaliacuisonosoggeAe(fortecrescita,alterazionicellula-cellula,
ecc..).
Le cellule tumorali tendono a proliferare e non a differenziare, in quanto il
differenziamenBrichiedeilmantenimentodellacellulainunafasediquiescenza(G0)
chenepermeAeladifferenziazione.
Nei tumori si osserva spesso il fenomeno di METAPLASIA, cioè sosBtuzione di un Bpo
cellulareinunaltro,menodifferenziato,madellostessoistoBpo.
Il volume cellulare delle tumorali è in genere minore, per una maggiore quanBtà di
materialenucleare(polinucleate,amplificazionegenica,aberrazionecromosomica).
Lecelluletumoralitendonoaperderelaforma,acquisendounpolimorfismocellulareche
èindicedianaplasiaemalignità.
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Le cellule tumorali possono essere polinucleate, apparendo istologicamente
molto piu’ colorate (ematossilina/eosina, ioduro di propidio) rispeAo alle
cellulenormali.
Le modificazioni della membrana plasmaBca che sono caraAerisBche delle
variazioni nei livelli d’espressione dei receAori di membrana, della
modificazionedeimicrovilli,deicomplessigiunzionali,dellapolaritàcellulareo
delpotenzialedimembrana.
Il reBcolo endoplasmaBco è in genere minore, mentre aumentano i polisomi
liberi,comeindicediunaaumentatasintesidiproteinecosBtuBverispeAoalle
proteinesecrete.
Modificazioninellafunzionalitàdeimitocondri,lisosomi,perossisomi
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Queste alterazioni comportano la presenza, nel tessuto tumorale, di cellule
giganDconformazionedicellulepolinucleatedovutoadifeZnelmeccanismodi
divisione dei cromosomi, di cellule con forma alterata (polimorfismo cellulare),
dovutoamodificazionidelleproteinecitoscheletriche.
Cellulebinucleate
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celluleconformaalterata(polimorfismocellulare),
dovutoamodificazionidelleproteinecitoscheletriche.
AlterazionedellaformaedelnucleoinlinfociDtumorali(b)
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Alterazionedelrapportonucleo/citoplasma,causatodaunaumentodelnucleodato
da un carioDpo iperploide, da alterazioni della cromaBna, da modificazioni della
membrana nucleare e da un aumento del nucleolo (organulo necessario per la
formazione dei ribosomi). Inoltre nella cellula tumorale sono visibili modificazioni a
livello del citoplasma e della membrana plasmaBca, come formazione di microvilli,
invaginazioni o evaginazioni (causate da disregolazione del citoscheletro o da
componenB lipidici della membrana plasmaBca), diminuzione del reDcolo
endoplasmaDco rugoso (responsabile della sintesi di proteine secrete) ed aumento
deipolisomiliberi(conaumentodelleproteinecosBtuBve).
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A)Fegatonormale,B,C)AlterazionidelreDcoloendoplasmaDco
MetodidiagnosDci
LaprocedurastandardperlavalutazionedeicampioniBssutalièl’esamealmicroscopio
oZco,dopofissazioneinformalina,inclusioneinparaffinaecolorazioneconematossilina
edeosina.
L’ematossilinaèuncolorantebasicochecolorailnucleo.L’eosinaèuncolorante
arBficialedebolmenteacido,dicuiesistonovarieforme(eosinaB,eosinaG),checolorai
citoplasmi,iltessutoconne_voelasostanzaintercellulareinvarietonalitàdirosa.
QuestoBpodicolorazione,perquantosempliceedeconomica,nonpermeAedivalutare
alcuniparametrideltumore(istogenesi,patogenesidellalesioneanalizzata,rispostaai
farmaci)equindisonostatesviluppatealtretecnichepersopperireaquesterichieste
diagnosBche.
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Usodicolorazionispeciali:
PAS(acidoperiodicodiSchiff)chepermeAedicolorareilglicogeno,presentein
grandiquanBtàneisarcomi.
Colorazionitricromiche:permeAonodicolorareilnucleo,ilcitoplasmaedil
collagenecontemporeanamente
Colorazioneperlemucine:permeAedicolorarelemucoproteine(neutre,acide,
moltoacide),edèuBlinellacaraAerizzazionedeitumoriepiteliali
Biopsiamidollare
disoggeAosano
(Colorazioneematossilinaeosina)
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Biopsiamidollare
disoggeAoconLLC
(Colorazioneematossilinaeosina)
Colturecellulari
Analisiinvitrodicoltureprimarieoriginariedeltumore,inquantoquestecellulepossono
esprimereinvitrodeicaraAerichesonomenopresenBneltessutotumorale.Unesempio
ilmelanoma,chepurnonesprimendomelaninainvivo,laesprimeinvitro(permeAendo
cosi’l’idenBficazioneprecocedellapatologia).
Microscopiaele]ronica
PocouBlizzatanelladiagnositumorale,trannecheperparBcolariBpiditumoricomeper
laconfermadisarcomaalveolareeperdeterminareladifferenziazioneneuroendocrina
dialcunitumori.
CellulacancerogenaalmicroscopioeleAronico
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Immunoistochimica
L’immunoistochimica ha contribuito piu’ di ogni altra tecnica nella diagnosBca
istopatologiadeitumori.SfruAaiprincipieletecnicheimmunologicheconivantaggidella
specificitàeseleZvitàdeglianBcorpi.Premessochesipossonoo]enerefalsinegaDvia
causa della denaturazione dell’anBgene, dalla sua perdita durante la preparazione del
tessutoodallasuabassaconcentrazioneofalsiposiBvidaBdareazioniconaltrianBgeni.
IprincipalimarcatoriuBlizzaBindiagnosBcatumoralesono:
filamen*intermedi:cheraDnacomemarcatoredelladifferenziazioneepiteliale,desmina
marcatore della differenziazione muscolare, neurofilamenD per il differenziamento
neuronaleeGFAP(proteinaacidafibrillaregliale)perildifferenziamentogliale.
CelluleglialidifferenziatemarcateconanD-GFAPfluorescente
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Marcatorilinfocitari:anBcorpimonoclonalichericonosconoglianBgenisuperficilaidei
linfociB,comeCD45(tuZilinfociB),CD3(linfociBT),CD30(linfomadiHodgkin),CD15(altri
linfomi),CD138(mielomamulBplo).(Fig.4)
ProteinaS-100:tumorimelanocitariecarBlaginei
HMB-45:melanomamaligno
CEA:tumoriepitelialidiorigineghiandolare
HCG,a-fetoproteinaeHPL(laAogenoplacentareumano):tumoridioriginegerminale
CD117(c-Kit):receAoreBrosin-chinasicoconforteespressioneneitumorigastrointesBnali
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EspressionecitoplasmaDcadiffusadelCD138incelluletumorali
Citometriaaflusso
Consentedivalutarediversiparametriinunasospensionedicellulechevengono
analizzateaAraversoilpassaggioinunraggiolaserepermeAedicaraAerizzarela
presenzadiproteine,lagrandezzadellecellule,lostadiodelciclocellulare,ilcontenutodi
DNA,ecc..
LacitometriavieneuBlizzataperstabilireilfenoBpodellecelluleneimielomielinfomi,
permonitorarelarispostaaitraAamenBfarmacologici,perevidenziarelapresenzadi
celluletumorali,ecc…
IbridazionediacidinucleicieFISH
Metodiche di biologia molecolare che permeAono di idenBficare variazioni a livello del
DNA (mutazioni, amplificazioni, delezioni), a livello trascrizionale (livelli d’espressione di
unospecificogene)mediantel’estrazionedegliacidinucleicidallecelluletumorali.
LaFISHèunmetodononestraZvoconanalisidireAasultessutoopreparatoistologico/
citologico mediante l’uBlizzo di sonde a DNA che riconoscono specifiche regioni
complementari. L’uso di marcatori radioaZvi o fluorescenB permeAe di valutare le
reazionid’ibridazione(sonda-DNA).
LaFISHvieneparDcolarmenteuDlizzataperstudicitogeneDciperevidenziareanomalie
nel numero di cromosomi (aneuploidia), amplificazioni o delezioni geniche e
riarrangiamenD.
nabissi2016
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Analisidellaproliferazionecellulare
Contadellemitosi:contaalmicroscopiodellemitosipresenBinvaricampidellastessa
sezione(risentedellospessoredellasezione,dellacolorazioneedallacapacità
dell’operatore)
Marcaturacon1midina:marcaturadeltessutoafrescoconBmidinaradioaZva,fissazione
deltessutoeautoradiografia.InucleimarcaBconBmidinasonoquellinellafaseSdelciclo
cellulare.
DiagnosDcadimedicinanucleare
Scin1grafia:permeAedioAenereinformazionidiBpofunzionalelegateaifenomeni
biologicichecondizionanoladistribuzionedelradiofarmacoelasuavariazioneneltempo.
LascinBgrafiapuo’esseredire]auBlizzandoradiofarmacichetendonoadaccumularsinel
tessutoneoplasBcodandoluogoadunaimmagineposiBvadellamassaneoformata
(iperaZvitàfocale,immagine“calda”).Questometodo,acausadellanontotalespecificità
deiradiofarmaciatropismotumoraleadisposizione,riconosceanchediversiprocessi
patologicinonneoplasBci.LascinBgrafiaindire]auBlizzaradiofarmaciatropismo
d’organochesidistribuiscononelparenchimaenonneltessutoneoformato,
rappresentandoiltumorecomearea“fredda”ericonoscequalunquealterazioneche
occupailparenchima(cisB,ascessi).
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ScinDgrafiadelloscheletroinposizione
anterioreeposteriore;presenzadimulDple
areediipercaptazionedametastasidacancro
allamammella
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La tomografia ad emissione di positroni (PET) è un’evoluzione della scinBgrafia e
permeAe di analizzare i tessuB tridimensionalmente migliorando la risoluzione spaziale
dell’immagineediquanBficarelaquanBtàeconcentrazionedelradiofarmacouBlizzato.
IprincipaliemeZtoriuBlizzaBnellaterapiaoncologicasono:
IsotopidelloiodionellavisualizzazioneditumoriepitelialiBroidei.
RadiofosfonaD: come il pirofosfato uBlizzato nell’indagine di lesioni ossee focali
(primiBveometastaBche).
Radiogallo: si lega alla transferrina e si distribuisce principalmente in ossa, fegato e
midollo osseo. UBlizzato nella diagnosi dei linfomi Hodgkin e non-Hodgkin, ma anche
nelle lesioni infiammatorie dove è presente la laAoferrina prodoAa dai leucociB, quindi
vieneuBlizzatoanchenelladiagnosidiinfezioni.
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Metaiodobenzilguanidina(MIBG)radioiodata:uBlizzatanelladiagnosidineuroblastomi,
carcinomidellaBroideenellostudiodelleinnervazionipolmonariecardiacheessendoun
analogodellanoradrenalina.
Analoghi radio marcaD della somatostaDna: visualizza tuZ i tumori che esprimono il
receAoredellasomatostaBnaedèprincipalmenteuBlizzatonelladiagnosidiastrocitomi,
tumorirenali,mammari,ovaricielinfomi.
Fluoro-deossi-glucosio: permeAe di studiare il metabolismo glucidico in quanto la
maggiorpartedeitumorimostraun’altaaZvitàglicoliDca.
MeDl-meDonina: aminoacido radioaZvo modificato che viene captato dalle cellule con
alta a_vità di sintesi proteica. UBlizzato nella PET per la diagnosi di tumori cerebrali,
testa-collo,polmoneemammella.
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EPIDEMIOLOGIA
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Epidemiologia dei tumori
Studio della distribuzione delle varie forme di
tumore nelle diverse (etnie, età, abitudini)
popolazioni è utile per mettere in relazione
particolari condizioni ambientali, razziali
(ereditarie) e culturali con l’insorgenza di
neoplasie maligne. Si possono inoltre avere
informazioni sulla eziologia (cause).
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Epidemiologia dei tumori
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Epidemiologia dei tumori
Sir Percival Pott è stato il primo che ha collegato l’elevata
incidenza del cancro dello scroto riscontrato negli
spazzacamini con l’esposizione cronica alla fuliggine.
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Ruolo del sesso: Incidenza e mortalità riferita alla sede e al sesso dei
tumori più frequenti
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EPIDEMIOLOGIA
• Epidemiologia descri_va: rileva i daD piu’ significaDvi sulla presenza di
una mala_a e sul numero di decessi da essa causaD, nell’ambito di una
popolazione.IparametriprincipalisonoMORBOSITA’(numerodiabitanD
incuisièverificatalamala_a)eMORTALITA’(numerodimorDperquella
mala_a),divisoperilnumerodiabitanDpossibilibersagliadellamala_a,
indicaDentrambiso]oformadiINCIDENZA.
• QUESTA ANALISI HA PERMESSO DI CARATTERIZZARE L’AUMENTO DI
ALCUNE FORME TUMORALI E LA DIMINUZIONE DI ALTRE (POLMONE/
STOMACO).
• L’epidemiologia descri_va valuta diversi aspe_ dell’evento, come
distribuzionegeografica,sesso,lavoro,abitudinialimentari,ecc…
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Epidemiologia dei tumori
Andamento nel tempo:I tassi di mortalità si sono modificati nel
corso degli anni.
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Epidemiologia dei tumori
Fattori geografici ed ambientali:
carcinoma dello stomaco
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EPIDEMIOLOGIA
EpidemiologiaanaliDca:eseguel’analisicomparaBvasull’incidenza
di un definito Bpo di tumore tra due o piu’ gruppi di una
popolazione,scelBconmodalitàbenedefinite.
Il metodo ANAMNESTICO rileva i daB al momento dell’indagine,
mediante test anche retrospeZvi, su soggeZ malaB e non.
QuestometodohapermessodiidenBficareilruolodelpapilloma
virusnellaformazionedelcarcinomaallacerviceuterina.
Il metodo PROSPETTICO analizza due o piu’ gruppi di soggeZ sani
con abitudini differenB, per un lungo periodo. Ha permesso di
idenBficareleprincipalicausedialcunepatologietumorali(fumopolmone,radiazioni-tumori,cibo-intesBno)
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Epidemiologia dei tumori
Abitudini di vita:
• tumori delle vie respiratorie (fumo)
• Cancro della cervice uterina (età
del primo rapporto, numero di
partners/ Papillomavirus-HPV-)
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Ruolo dell’età: in generale i tumori aumentano con l’aumentare dell’età. Alcuni
tumori tuttavia sono caratteristici di una fascia di età.
ü La maggior parte dei carcinomi si manifesta in età avanzata.
ü Leucemia acuta e tumori cerebrali (neuroblastoma) sono “frequenti”
nell’infanzia
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Epidemiologia dei tumori
Ruolo dell’attività lavorativa
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Il 65 % della mortalità per tumori è attribuibile
a cause ambientali, in teoria eliminabili
(abitudini dietetiche, abitudini sociali, fumo di
sigaretta, esposizione a sostanze tossiche
derivate dall’industria)
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