FOGLIO DI INFORMAZIONE PROFESSIONALE PER LA FARMACIA
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Nr. 241
agosto 2013
Farmaci off label per dimagrire
L'obesità rappresenta un problema di crescente rilevanza clinica ed epidemiologica. Dieta ipocalorica e
regolare attività fisica sono gli unici provvedimenti di documentata utilità per dimagrire. Non vi sono farmaci
dal profilo beneficio/rischio accettabile per perdere peso. Esiste invece una intensa attività di ricerca volta a
verificare la possibile utilizzazione a scopo dimagrante di effetti indesiderati influenti sul peso (es. nausea,
senso di sazietà precoce) rilevati negli studi pre-registrativi. Nella pratica, l'impiego al fuori delle indicazioni
ufficiali avviene talora sulla base di semplici suggestioni derivanti da tali studi, prima dell'approvazione o
indipendentemente dalla eventuale richiesta di autorizzazione alle autorità regolatorie. E' probabile, come
testimonia la storia recente, che le ditte stesse non siano estranee alla promozione d'uso off label. In questo
campo, i trial controllati, randomizzati (RCT), già conclusi, sono molti, ma gli esiti sono modesti, i rischi non
indifferenti e non si profilano all'orizzonte vantaggiose applicazioni terapeutiche.
Antidepressivi
Poiché si ritiene che la serotonina svolga un ruolo nella regolazione del senso di sazietà, i primi farmaci sui
quali si è incentrato l'interesse "speculativo" sono stati gli inibitori della ricaptazione della serotonina (SSRI).
In alcuni studi, i pazienti in trattamento antidepressivo con fluoxetina, paroxetina e altri SSRI, mostravano la
tendenza a perdere peso, soprattutto durante i primi mesi. Quando altri studi hanno confermato che il calo
ponderale è limitato nel tempo e che l'assunzione a lungo termine può determinare un aumento di peso,
l'idea di poterli utilizzare a scopo dimagrante è stata abbandonata.
Sempre in tema di serotonina, va segnalata la recente commerializzazione negli Stati Uniti di un farmaco che
stimola i recettori serotoninergici 2C, localizzati soprattutto nel SNC e coinvolti nella soppressione
dell'appetito. Si tratta della lorcaserina (Belviq); in Europa, è attualmente al vaglio dell'EMA. Negli RCT
registrativi, la lorcaserina è stata efficace nell'aumentare la perdita di peso nel primo anno (-3,5 kg vs
placebo), ma molto meno nel secondo; gli eventi avversi principali sono stati cefalea, nausea e capogiri, con
percentuali di interruzione del trattamento del 45%1.
Il bupropione (Wellbutrin) è un antidepressivo ad attività noradrenergica e dopaminergica. In virtù della sua
azione sulla dopamina, considerata il neurormone del "piacere", è impiegato anche nella disassuefazione dal
fumo (Zyban). Un piccolo studio di 6 mesi che aveva mostrato una diminuzione di peso del 5% in più rispetto
al placebo col bupropione (300-400mg/die) è rimasto isolato2. Negli anni successivi, il bupropione è sempre
stato utilizzato in associazione al naltrexone (es. Antaxone), un antagonista del recettore degli oppioidi. In un
RCT della durata di 14 mesi, realizzato su 1.453 partecipanti, bupropione e naltrexone, entrambi a rilascio
prolungato (SR), sono risultati superiori al placebo nel favorire la riduzione di peso (5% vs 1%)3. Solo la metà
dei pazienti ha completato lo studio; coloro che hanno assunto la combinazione hanno presentato più
nausea, vomito, cefalea e capogiri rispetto a quelli trattati con placebo. La stessa associazione
bupropione/naltrexone SR (360/32mg/die), impiegata in aggiunta alla terapia comportamentale per
dimagrire, ha determinato un calo ponderale del 4% (depurato dell'effetto placebo) nei 408 pazienti (su 793)
che hanno portato a termine un altro RCT della durata di 14 mesi4. Anche in questo caso, la nausea è stata
la reazione avversa più frequente nel gruppo che aveva ricevuto la terapia di associazione. Alla fine del
2011, la FDA ha negato l'approvazione dell'associazione bupropione/naltrexone (nome commerciale
Contrave) per la mancanza di dati a lungo termine che ne dimostrassero la sicurezza cardiovascolare.
A febbraio 2013 è stato pubblicato un RCT condotto su quasi 1.500 pazienti obesi/sovrappeso con fattori di
rischio cardiovascolare (ipertensione e/o dislipidemia) che ha confermato una perdita di peso netta del
5% dopo 14 mesi di trattamento con bupropione/naltrexone SR (360/32mg/die)5. Al momento non è noto se
i risultati verranno giudicati rassicuranti per la registrazione nel trattamento dell'obesità.
Antiepilettici
In un piccolo studio esplorativo di 4 mesi che aveva valutato l'attività dopaminergica e serotoninergica della
zonisamide (Zonegran) a scopo dimagrante, i risultati sono stati promettenti6 e qualche anno più tardi ne è
stato realizzato un altro con lo stesso disegno su una casistica più ampia (225 pazienti obesi) e per un tempo
più lungo (1 anno)7. Nello studio, la zonisamide 400mg/die, aggiunta alla dieta ipocalorica, ha prodotto una
diminuzione di 7,3 kg rispetto a 4,0 kg con placebo, ma a costo di frequenti e fastidiosi effetti collaterali come
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cefalea (19% dei pazienti), nausea/vomito (13%), disturbi della memoria (11%), ansia (9%)7. Alla dose di
200mg, la riduzione ponderale è risultata simile a quella ottenuta col placebo.
La ricerca si è concentrata anche su un altro antiepilettico che sin dagli studi preliminari era stato associato a
dimagrimento: il topiramato (Topamax e generici). Per spiegare il calo ponderale causato da topiramato sono
stati proposti diversi meccanismi d'azione, tra cui l'induzione del senso di sazietà, la ridotta motilità
intestinale, alterazioni del gusto (disgeusia). Una metanalisi di 10 RCT di durata superiore a 4 mesi, su un
totale di 3.320 soggetti obesi o sovrappeso, indica una perdita di peso media di 5,3 kg (vs placebo) con dosi
di topiramato variabili da 96 a 200mg/die8. Il dato saliente è che l'efficacia è strettamente correlata alla dose
e i frequenti eventi avversi di tipo neuropsichiatrico (parestesie, vertigini, sonnolenza, rallentamento
psicomotorio) precludono l'uso di dosi sufficienti a produrre una perdita di peso significativa. Questa è stata
con ogni probabilità la ragione che ne ha suggerito l'abbinamento a basse dosi con un farmaco ad azione
anoressizzante come una amfetamina. Una specialità contenente topiramato e fentermina (Qsymia) è stata
approvata nel luglio scorso dalla FDA americana nel trattamento dei pazienti obesi o in sovrappeso con un
fattore di rischio legato all'eccesso di peso quale ipertensione, dislipidemia o diabete di tipo 2. Il dossier
registrativo era composto da 2 RCT verso placebo della durata di 14 mesi9,10, nei quali l'associazione
topiramato/fentermina, utilizzata a tre dosaggi differenti, ha prodotto una riduzione di 4,1 kg (23/3,75mg),
6,7 kg (46/7,5mg) e 8,8-10,7 kg (92/15mg). Nei due studi, il peso medio al basale dei partecipanti superava
i 100 kg. Nei pazienti che hanno continuato volontariamente la terapia con le dosi più alte (in una estensione
di uno studio), la perdita di peso si è mantenuta più o meno tale per un altro anno11. Gli effetti indesiderati
sono risultati additivi e disturbanti (ansia, difficoltà della memoria, dell'attenzione e della concentrazione,
nervosismo, insonnia, aritmie cardiache, calcolosi renale) e le percentuali di interruzioni del trattamento pari
al 40%. L'uso nelle donne in età fertile richiede una adeguata contraccezione perché se assunto
in gravidanza il topiramato può causare anormalità fetali, compresa la palatoschisi. Il 18 ottobre, l'Agenzia
Europea dei Medicinali, sulla base della stessa documentazione clinica valutata dalla FDA, ha negato
l'autorizzazione alla associazione topiramato/fentermina (nome commerciale Qsiva)12.
Incretine
Exenatide (Byetta) e liraglutide (Victoza) sono agonisti del peptide-1 glucagone-simile (GLP-1, glucagon-like
peptide-1) che stimola la secrezione di insulina glucosio-dipendente. Entrambi sono registrati in aggiunta agli
ipoglicemizzanti orali nel trattamento del diabete di tipo II e vengono somministrati mediante iniezione
sottocutanea, due volte al giorno il primo, una sola volta il secondo. Provocano un calo del peso
dose-dipendente legato presumibilmente ad un ritardo dello svuotamento gastrico. Una metanalisi di 25 RCT
di durata superiore a 5 mesi, realizzati su oltre 6.400 pazienti sovrappeso od obesi, indica che la riduzione
media ponderale ottenibile con gli agonisti del GLP-1 è di circa 3 kg13, un risultato clinicamente
insoddisfacente in soggetti che pesano in media più di 100 kg, anche alla luce della necessità di iniezioni
quotidiane, di eventi avversi frequenti come nausea, vomito e diarrea, e del rischio, pur se remoto,
di pancreatite14.
A cura del dott. M. Miselli
Bibliografia
1. Due nuovi farmaci per la perdita di peso. Medical Letter 2012; XLI:89. 2. Anderson JW et al. Bupropion SR enhances weight loss: a 48week double-blind, placebo-controlled trial. Obes Res 2002; 10:633. 3. Greenway FL et al. Effect of naltrexone plus bupropion on weight
loss in overweight and obese adults (COR-I): a multicentre, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2010;
376:595. 4. Wadden TA et al. Weight loss with naltrexone SR/bupropion SR combination therapy as an adjunct to behavior modification.
The CORBMOD trial. Obesity (Silver Spring) 2011; 19:110. 5. Apovian C et al. A randomized, phase 3 trial of naltrexone SR/bupropion SR
on weight and obesity-related risk factors (COR-II). Obesity (Silver Spring) 2013 Feb 14. doi:10.1002/oby.20309. 6. Gadde KM et al.
Zonisamide for weight loss in obese adults: a randomized controlled trial. JAMA 2003; 289:1820. 7. Gadde KM et al. Zonisamide for weight
loss in obese adults. Arch Intern Med 2012; 172:1557. 8. Kramer CK et al. Efficacy and safety of topiramate on weight loss: a meta-analysis
of randomized controlled trials. Obes Rev 2011; 12:e338-47. 9. Allison DB et al. Controlled-release phentermine/topiramate in severely
obese adults:a randomized controlled trial (EQUIP). Obesity 2012; 20:330. 10. Gadde KM et al. Effects of low-dose, controlled-release,
phentermine plus topiramate combination on weight and associated comorbidities in overweight and obese adults (CONQUER): a
randomized, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2011; 377:1341. 11. Garvey WT et al. Two-year sustained weight loss and metabolic
benefits with controlled-release phentermine/topiramate in obese overweight adults (SEQUEL): a randomized, placebo-controlled, phase 3
extension study. Am J Clin Nutr 2012; 95:297. 12. EMA "Refusal of marketing authorisation for Qsiva (phentermine) topiramate" 18 October
2012: 2 pages.www.ema.europa.eu. 13. Vilsbøll T et al. Effects of glucagon-like peptide-1 receptor agonists on weight loss: systematic
review and meta-analyses of randomised controlled trials. BMJ 2012; 344:d7771. 14. Gale EAM. GLP-1 based agents and acute
pancreatitis. BMJ 2013; 346:f1263.
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