FDA approva Lorcaserina e Fentermina-Topiramato
Il 27 giugno e il 17 luglio 2012 la Food and Drug Administration (FDA) ha approvato , rispettivamente, l’uso
di lorcaserina, un nuovo farmaco che agisce sul sistema serotoninergico, e l'uso di fentermina topiramato ,
una combinazione di un farmaco ad azione noradrenergica e di un farmaco impiegato nel trattamento
dell'epilessia e nella profilassi dell'emicrania, per il trattamento dell’eccesso ponderale in pazienti con BMI
uguale o superiore a 30 Kg/m2 o in pazienti con BMI uguale o superiore a 27 Kg/m2 in presenza di
comorbilità. I farmaci sono stati approvati ad ampia maggioranza dalle commissioni preposte.
L’approvazione da parte dell'FDA di lorcaserina e fentermina-topiramato rappresenta una grande novità nei
confronti dei farmaci antiobesità: sono infatti 13 gli anni trascorsi dall’ultima approvazione di un farmaco di
questa classe, la sibutramina, e viene dopo il rifiuto dell’approvazione di rimonabant nel 2008 e la
sospensione della commercializzazione di sibutramina nel 2010. A fronte della crescente diffusione
dell’obesità e del riconoscimento di questa condizione come vera e propria malattia, i farmaci ad oggi
disponibili sono pochi e vi era molta attesa per questa decisione. Alla fine la linea di pensiero “restrittiva “
ha perso ( con grande margine a favore dei provvedimenti presi ) in USA e ora si aspetta il verdetto dell'EMA
in Europa per l'approvazione dei farmaci . La decisione per il continente europeo è attesa in autunno e ci
auguriamo che l'obesità possa ritornare ad essere trattata in modo uniforme in tutto il mondo anche perché
la letteratura scientifica è identica in tutte le latitudini.
Lorcaserina
La lorcaserina è un potente agonista selettivo dei recettori per la serotonina 5HT2C (1). La sua azione si
esplica a livello centrale e non ha dimostrato nessuna affinità per i recettori 5HT2B, presenti sopratutto a
livello periferico. Debolissima affinità ha invece dimostrato per i recettori 5HT2A presenti invece soprattutto
a livello centrale. La selettività recettoriale di questa nuova molecola dovrebbe mettere al riparo dal rischio
di comparsa di valvulopatia cardiaca ed ipertensione polmonare. Nel 1997 due molecole molto note, la
fenfluramina (in commercio dal 1973) e la dexfenfluramina (in commercio dall’inizio degli anni ’90), furono
infatti ritirate dal commercio perché potevano infatti indurre valvulopatia cardiaca e ipertensione
polmonare: entrambe le molecole inducevano liberazione a livello pre-sinaptico di serotonina e ne
bloccavano la ricaptazione e non erano selettive per specifici recettori serotononinergici, stimolando in
modo ubiquitario tutti i recettori 5HT2, compresi quelli localizzati a livello cardiaco e polmonare (5HT2B).
D’altra parte la soppressione dell’appetito è mediata soprattutto dai recettori 5HT1B e 5HT2C e gli studi
farmacologici suggeriscono che lorcaserina non attivi i recettori 5 HT2B a dosi terapeutiche.
I trial clinici hanno dimostrato che lorcaserina induce un calo ponderale di circa 4 kg in più rispetto al
placebo negli studi ad un anno, con un mantenimento degli effetti positivi sul peso dopo due anni di
trattamento (2). Pertanto la perdita di peso con lorcaserina è lievemente superiore a quella osservata con
orlistat, che produce un calo di 2-3 kg superiore a quello ottenuto con placebo.
Per quanto riguarda le comorbilità, lorcaserina migliora il controllo glicemico oltre a facilitare la perdita di
peso nei soggetti con diabete di tipo 2 e ha un effetto positivo sul profilo lipidico e sulla pressione arteriosa.
Nello studio pubblicato sui pazienti con diabete di tipo 2, la perdita di peso era del 4,5% del peso iniziale
quando somministrata due volte al dì e del 5% con una sola somministrazione rispetto ad un calo dell’1,5%
con placebo. La riduzione di emoglobina glicata era rispettivamente di 0.9%, 1% e 0,4% nei tre gruppi (3).
È importante sottolineare che lorcaserina non ha effetti negativi sulla pressione arteriosa e sulla frequenza
cardiaca e ciò giustifica anche l’indicazione al suo uso, in aggiunta a dieta ed esercizio fisico, sia nel calo
ponderale che nel mantenimento del peso nei soggetti obesi e nei soggetti sovrappeso con BMI > di 27 con
almeno una comorbilità (ipertensione arteriosa, dislipidemia, patologia cardiovascolare, intolleranza al
glucosio, sleep apnea e diabete di tipo 2).
Lorcaserina è di norma ben tollerata e gli eventi avversi più comuni sono infezioni delle prime vie aeree,
cefalea e nausea. Inoltre ha mostrato di possedere un basso potenziale di rischio di abuso.
Lorcaserina sarà disponibile in capsule da 10 mg che possono essere assunte una o due volte al dì. La FDA
sconsiglia di proseguire il trattamento con lorcaserina per più di tre mesi se il calo ponderale dopo 12
settimane è inferiore al 5%.
Fentermina più topiramato
Il secondo farmaco approvato dalla FDA è l'associazione tra due principi attivi già presenti nel mercato
statunitense: la fentemina, molecola anoressizzante ad azione noradrenergica (negli USA il più venduto
farmaco dimagrante, con circa 6,1 milioni di prescrizioni scritte nel 2009) e il topiramato, farmaco
antiepilettico. Il nome commerciale di tale associazione sarà Qsymia, ma era precedentemente noto col
nome di QNEXA.
Il Qsymia, differisce dalla mera associazione dei due principi attivi attualmente in commercio, perché unisce
la fentermina HCl (che è prontamente assorbita nel tratto gastrointestinale e agisce nelle prime fasi del
giorno), a una formulazione di topiramato a rilascio controllato (con effetti persistenti sulla di perdita di
peso durante tutto il giorno). In questo modo, si ottiene la possibilità di un'unica somministrazione
giornaliera rispetto alle due dei singoli principi attivi nelle formulazioni in commercio e si è potuta ridurre la
dose dei singoli principi attivi. Sono state studiate tre formulazioni a dosi diverse: fentermina 3,75mg /
topiramato 23 mg, fentermina 7,5 mg/topiramato 46mg, fentermina 15 mg/topiramato 92mg.
Il profilo farmacocinetico della FEN/TPM RC è caratterizzato da un buon assorbimento orale, un'ampia
distribuzione, un basso legame con le proteine plasmatiche uno scarso metabolismo da parte delle
monoamino ossidasi (MAO) e/o del citocromo P450 (CYP). Il farmaco è principalmente eliminato attraverso
le urine con conseguente bassa variabilità tra soggetti. La farmacocinetica di FEN/TPM RC non è influenzata
dall'assunzione di cibo e, quindi, il farmaco può assere assunto indipendentemente dal pasto.
Nei due studi principali (EQUIP e CONQUER), il calo di peso ottenuto nei pazienti trattati è stato notevole,
raggiungendo in coloro che avevano completato lo studio (completers), una media del 14,4% contro il 2,1%
del placebo (4-5 ).Una percentuale significativamente maggiore di soggetti trattati con FEN/TPM RC ha
ottenuto un calo ponderale maggiore del 5%, 10% e del 15% rispetto ai soggetti trattati con con placebo.
Ai farmaci anti-obesità vengono chiesti standard di sicurezza nettamente superiori a quelli richiesti per altri
farmaci. La logica di ciò sarebbe che i farmaci per il controllo del peso vengono usati da un numero elevato
di persone, spesso anche in soggetti non obesi.
Per questo motivo, nonostante che la fentermina e il topiramato siano in commercio da lustri e siano
assunti annualmente da milioni di soggetti, le commissioni consultive della Food and Drug Administration
(FDA) sono state particolarmente attente a richiedere chiarimenti su alcuni rischi potenziali
dell'associazione fentermina/topiramato, in particolare: il rischio cardiovascolare legato al potenziale
aumento della pressione arteriosa e della frequenza cardiaca (FC) dovuto alla fentermina e il rischio di
malformazioni fetali (palatoschisi) legato all'assunzione di topiramato durante il primo trimestre di
gestazione.
In realtà, i gruppi trattati con Qsymia hanno mostrato una riduzione significativa della pressione arteriosa
sia sistolica che diastolica e non vi sono state variazioni significative della frequenza cardiaca tra il gruppo
trattato con dose raccomandata e il gruppo placebo. Il gruppo trattato con la dose piena, invece, ha avuto
un lieve aumento della FC rispetto al placebo (0,6 - 1,6 b/m). Tali risultati, sono da ascrivere all'effetto del
topiramato che mitiga, fino ad annullarla, l'azione stimolante della fentermina sul sistema cardio-vascolare
( 6)
Non vi sono state differenze tra i gruppi riguardo ad anomalie cardiache di nuovo riscontro all'esame fisico o con
l'elettrocardiogramma (ECG). Uno studio specifico (OB-118) ha dimostrato che FEN/TPM RC non causa un
allungamento del QT [ 7 ].
Dati retrospettivi sull'uso del topiramato come antiepilettico non hanno mostrato un aumentato rischio
complessivo di malformazioni congenite maggiori, mentre il rischio di palatoschisi risulta aumento da 2 a 5
volte. Per questo motivo, nonostante che le dosi di topiramato nel Qsymia, siano nettamente inferiori
rispetto a quelle usate nell'epilessia (fino all'88,5% in meno della dose massima raccomandata), si consiglia
alle donne fertili che assumeranno Qsymia di eseguire un test di gravidanza prima dell'inizio del trattamento
e, poi, con cadenza mensile.
Bibliografia sintetica
1
Coleman E. FDA briefing document. NDA 22529 Lorquess ( Lorcaserin
hydrochloride ). Tablets 10mg Sponsor Arena Pharmaceuticals Advisory Committee ( 2010)
2
Fidler MC, Sanchez M, Raether B, et al. A one-year randomized trial of lorcaserin
for weight loss in obese and overweight adults: the BLOSSOM trial. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96;30673077 Abstract
3
O’Neal PM, Smith SR, Weissman NJ, et al. Randomized placebo-controlled clinical
trial of lorcaserina for weight loss in type 2 diabetes mellitus: the BLOOM-DM study. Obesity. 2012. Doi:
10.1038/oby.2012.66.
4
Allison DB, Gadde KM, Garvey WT, Peterson CA, Schwiers ML, Najarian T, Tam PY,
Troupin B, Day WW. Controlled-release phentermine/topiramate in severely obese adults: a randomized
controlled trial (EQUIP). Obesity (Silver Spring). 2012 Feb;20(2):330-42.
5
Gadde KM, Allison DB, Ryan DH, Peterson CA, Troupin B, Schwiers ML, Day WW.
Effects of low-dose, controlled-release, phentermine plus topiramate combination on weight and associated
comorbidities in overweight and obese adults (CONQUER): a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial.
Lancet. 2011 Apr 16;377(9774):1341-52. Epub 2011 Apr 8.
6
Garvey WT, Ryan DH, Look M, Gadde KM, Allison DB, Peterson CA, Schwiers M, Day
WW, Bowden CH. Two-year sustained weight loss and metabolic benefits with controlled-release
phentermine/topiramate in obese and overweight adults (SEQUEL): a randomized, placebo-controlled,
phase 3 extension study. Am J Clin Nutr. 2012 Feb;95(2):297-308.
7) VIVUS, Inc. NDA 022580. VI-0521 (QNEXA®) Advisory Committee Briefing Document. Endocrinologic and
Metabolic Drugs Advisory Committee Meeting. July 15, 2010. Appendix 9: Overview of Clinical
Pharmacology. Pag. 118 (reperibile al link:
http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/Endocrinologica
ndMetabolicDrugsAdvisoryCommittee/UCM292318.pdf. Ultima visita: 08/07/2012)
Fabrizio Muratori, Gianleone Di Sacco Federico Vignati
