acido mostra

Chimica Farmaceutica e
Tossicologica II
Vitamine idrosolubili (complesso B)
CdL CTF
UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI BARI
COMPLESSO B
 La frazione idrosolubile B si dimostrò costituita da parecchi componenti
essenziali (tiamina, riboflavina, piridossina, acido nicotinico, ecc.). Ad
essi venne inizialmente assegnato il nome di vitamina B1, B2, ecc; poi
alcune di queste denominazioni sono state sostituite dai nomi chimici.
 I membri del complesso B differiscono strutturalmente tra loro e sono
diversi nelle loro funzioni.
 Partecipano a reazioni fondamentali del metabolismo intermedio
Si continua a classificarli insieme per:
 Similarità di fonti (fegato, lievito)
 Tendenza degli stati carenziali a dipendere da apporti
insufficienti di più di un membro del gruppo
Vit.
Nome
Avitaminosi
Coenzimi
Fabb.mg/die( Stabilitàba
LARN)
l calore
B1
Tiamina
Beri-beri
Cocarbossilasi
(TPP) (- CO2)
1.2
(+ amb. acido)
B2
Riboflavina
(Stomatiti)
Coenz.flavinici
(FMN, FAD) (± H2)
1.6
+
(-luce)
Pellagra
Coenz. piridinici
(NAD, NADP) (± H2)
15
+
PP(B3) Niacinammide
(B5)
Acido
pantotenico
(Dermatiti)
Coenzima A
(± -COCH3)
12
-
B6
Piridossina
(Dermatiti)
Piridossale fosf. piridossamina fosf.
(± -NH2)
1.5
+
B12
Cobalamine
Anemia
perniciosa
Cobamamide ecc.
(± -CH3)
0.002
+
(- aria)
(Bc)
Acido folico
Anemia
megaloblastica
Ac. folinico
(THF = FH4)
(± -CH3,=CH2, -COH)
0.2
H
Biotina
(Dermatiti)
Coenz. carbossilante (±
CO2)
0.01
+
Principali Cofattori Inorganici
Coenzima
Gruppi funzionali trasferiti
Precursori alimentari nei
mammiferi
Biocitina
CO2
Biotina
Coenzima A
Acile/i
Acido pantotenico e deriv
5’-deossiadenosil-cobalamina
(coenzima B12)
H/alchili
Vitamina B12
Flavin adenina dinulceotide
e-
Riboflavina (Vitamina B2)
Lipoato
e-/acili
n.r.
Nicotinamide adenina
dinucleotide
H-
Acido Nicotinico (niacina)
Piridossale fosfato
-NH2
Piridossina (Vitamina B6)
Tedraidrofolato
-C-
Acido Folico
Tiamina pirofosfato
-CHO
Tiamina (Vitamina B1)
VITAMINA B1 - STORIA
• Il beri-beri è malattia da tempo diffusa in Asia
• 1884. Takaki mostra che i beri-beri era una malattia da carenza
alimentare, dovuta alla alimentazione a base di riso brillato
• 1893. Hartmann provoca il beri-beri nei ratti, nutrendoli con riso brillato.
Successivamente Eijkmann, anche nei pulcini
• 1912. Funk cura il beri-beri con estratti acquosi di pula di riso; suppone
la presenza in questi di una sostanza basica, che chiama vitamina (amina
della vita), poi vitamina B
• 1926. Jansen e Donath isolano la vitamina B (tiamina) allo stato
cristallino dalla pula di riso
• 1931. La tiamina viene isolata anche dal lievito
• 1934. Williams dimostra la struttura della tiamina
• 1936. Williams e Cline compiono la sintesi della tiamina
• 1937. Lohmann chiarisce la funzione coenzimatica di un derivato della
tiamina (cocarbossilasi)
VITAMINA B1
Vitamina antiberiberica, antineuritica
+
N
CH3
Fonti:
CH3
N
N
NH3
.2
Cl-
CH2 CH2 OH
S
Tiamina cloridrato,
Aneurina cloridrato
Non c’è stereoisomeria
+
3-[(4-amino-2-methylpyrimidin-5-yl)methyl]-5-(2-hydroxyethyl)-4-methyl-1,3-thiazol-3-ium chloride
Lievito, fegato, corteccia di cereali, uova, legumi, carne di maiale
Saggio biologico:
Su ratti carenzati : prevenzione dalle convulsioni e dalla paralisi articolare; su
piccioni: prevenzione dal beri-beri
Unità internazionale:
3g di tiamina cloridrato
Stabilità:
La vitamina è stabile al calore solo allo stato solido o in soluzione in ambiente
acido (pH = 3-3,5), è sensibile al calore in ambiente neutro. E’ instabile in
ambiente basico, anche a freddo.
VITAMINA B1
Sindromi da carenza.
Beri-beri: apatia, debolezza, polinevrite,
Nell’alcolismo: neurite di Wernicke.
Funzione biologica.
L’estere pirofosforico
cocarbossilasi.
pirofosfato
CH3
CH2 +
N
N
CH3
(tiamina
N
NH2
CH2 CH2
S
edema,
TPP)
O
collasso
è
il
coenzima
B1,
O
O P O P
OH
cardiaco.
O-
OH
La vitamina è necessaria per il normale funzionamento degli enzimi
decarbossilativi: piruvato-decarbossilasi, a-chetoglutarato decarbossilasi
ecc.
Usi terapeutici.
Nelle neuriti anche virali e come antidolorifico.
Enzima
Ciclo metabolico
Piruvato decarbossilasi
Fermentazione EtOH
Piruvato deidrogenasi
a-chetolutarato
deidrogenasi
Sintesi acetil-CoA
Ciclo acido citrico
Transchetolasi
Reazioni C-assimilazione
Cicli pentoso fosfato
Legame scisso
Legame formato
Tiamina pirofosfato (TPP)
carbanione TPP
acetaldeide
Idrossietil tiamina pirofosfato
(a) TPP is the coenzyme form of vitamin B1 (thiamine). The reactive carbon atom in
the thiazolium ring of TPP is shown in red. In the reaction catalyzed by pyruvate
decarboxylase, two of the three carbons of pyruvate are carried transiently on TPP
in the form of a hydroxyethyl, or “active acetaldehyde,” group (b), which is
subsequently released as acetaldehyde.
(c) After cleavage of a carbon–carbon bond, one product often has a free electron
pair, or carbanion, which because of its strong tendency to form a new bond is
generally unstable. The thiazolium ring of TPP stabilizes carbanion intermediates by
providing an electrophilic (electron-deficient) structure into which the carbanion
electrons can be delocalized by resonance.
Structures with this property, often called “electron sinks,” play a role in many
biochemical reactions. This principle is illustrated herefor the reaction catalyzed
by pyruvate decarboxylase. 1 The TPP carbanion acts as a nucleophile, attacking the
carbonyl group of pyruvate.
2 Decarboxylation produces a carbanion that is stabilized by thethiazolium ring. 3
Protonation to form hydroxyethyl TPP is followedby 4 release of acetaldehyde. 5 A
proton dissociates to regeneratethe carbanion.
idrossietil
TPP
COENZIMA B1:
TIAMINA PIROFOSFATO (TPP)
CH2
N
H3C
N
CH3
+
N
CH2
O
CH2
S
NH2 H
..
O
O P O P
OH
-
O
OH
H in 2 del tiazolo: particolarmente mobile
CH2
N
H3C
N
NH3
CH3
+
N
-
CH2
O
CH2
S
+
Forma carbanionica (nucleofila)
O
O P O P
OH
OH
-
O
MECCANISMO DELL’ATTIVITA’ COENZIMATICA DELLA TPP
H O
H+
C
O
N
-
O C
TPP
S
CH3 S
S S
H+
N
(CH2)4
+
HO
CO
HS
CH3 S
C
COOH
N
+
CH3 S
TPP
HO CO
(CH2)4
DECARBOSSILAZIONE
Ossidativa (org. super.)
S
H O C
H
CH3
Acido lipoico
(CH2)4
H O C
Non
ossidativa
(non org. super.)
+
HO C
Carbanione stabilizzato
O
N
-
C
H
N+
CH3 S
:N
CH3
O
HO C
S
CH3
Ac. piruvico
HO
H O
+
HS S
C O
CoASH
CH3
CoA S COCH3
VITAMINA B1. Comportamento in ambiente basico
+
N
CH3
+ 2H+
CH3
N
N
NH2
HO
NH3
CH2 CH2
+ 2 OH-
OH
S
+
(agg. lenta)
CH2 CH2
CH3
N
N
N
CH3
+ 2 H+
+ 2 OH-
CH3
(agg. rapida)
N
OH
S
CH3
N
N
CH2 CH2
OH
S
N
H
+ OH-
+ H+
N
N
CHO
CH3
N
NH2
+ H2
CH2 CH2
+ H+
+ OH-
CH3
CH3
OH
N
SCH3
Ox
N
N
-S
N
CH3
N
N
CH2 CH2
CHO
CH3
N
NH2
H3C
N
NH2
CHO
N
N
OH
CH3
N
S
CH3
Tiamina disolfuro
OH
Ox
S
CH2 CH2
CH2 CH2
OH
CH3
N
N
N
CH2 CH2
S
Tiocromo
(fluorescente)
OH
DISOLFURI DI TIAMINA
Facile assorbimento, livelli ematici elevati
CH3
N
CH3
N
NH2
X
N
CHO
CH2 CH2 O X
S
R
Nome
R
CH3
N
N
H
CH2 CH2
CHO
CH3
N
NH2
O X
Tiamina disolfuro
S
CH3
N
N
CO
CH2 CH2
CHO
CH3
N
NH2
O X
Bis bentiamina
S
CH3
CH3
CH3
CH3
H
N
N
CH CO
CH2 CH2
CHO
N
NH2
C3H7
O X
Bis ibutiamina
S
S
Prosultiamina
CO
Benfotiamina
OH
O P
OH
ANTIVITAMINE B1
(antimetaboliti della tiamina)
Si hanno per sostituzione del nucleo tiazolico con un nucleo piridinico
+
N
CH3
N
N
NH3 +
+
N
C3H7
CH3
N
N
NH3 +
.
2Cl-
CH2 CH2OH
Piritiamina cloridrato
provoca il beri-beri
CH3
.
2Cl-
Amprolium cloridrato
chemioterapico contro la
coccidiosi dei polli
VITAMINA B2
Riboflavina
VITAMINA B2 - STORIA
• 1920. Ipotizzata (Emmett e Luros) presenza nel lievito di un secondo
fattore alimentare essenziale, distinto dalla vitamina B1 perché
termostabile (vitamina B2 o vitamina G).
• 1926. Goldberger evidenzia le proprietà curative del fattore Btermostabile su una particolare forma di dermatite da carenza nel
ratto. Si comincia, però, a supporre l’esistenza di più di un fattore
termostabile (complesso B termostabile).
• 1933. Utilizzando il saggio biologico di crescita dei ratti è isolata (Kuhn) la
vitamina B2, come sostanza gialla fluorescente, dal tuorlo d’uovo e
dal latte (lattoflavina).
• 1934. Kuhn stabilisce la struttura della porzione eterociclica
(allossazinica) della molecola.
• 1935. Karrer stabilisce per sintesi la natura della porzione glucidica
(ribitile).
• 1932 - 40. Riconosciuta la natura dei coenzimi flavinici (FMN, FAD).
19
VITAMINA B2
CH2 OH
HO
HO
Riboflavina, lattoflavina
(7,8-dimetil-10-D-ribitil-isoallossazina)
HO
CH2
CH3
CH3
N
N
O
N
N
H
Stereoisomeria
3 centri di asimmetria
O
Fonti:
Latte, fegato, lievito, uova, verdure, reni.
VITAMINA B2
CH2 OH
HO
HO
Riboflavina, lattoflavina
(7,8-dimetil-10-D-ribitil-isoallossazina)
HO
CH2
CH3
CH3
N
N
O
N
N
H
Stereoisomeria
3 centri di asimmetria
O
Saggio biologico:
In ratti in accrescimento; la carenza determina arresto dell’aumento di peso.
Sindromi da carenza:
Poco definite nell’uomo (glossite, cheratite, congiuntivite, stomatite, ecc.),
non molto gravi.
Si rilevano: alterazioni mitocondriali, inibizione della conversione della vit.
PP nelle sue forme coenzimatiche (pellagra), aumento della perossidazione
lipidica, anemia da carenza di ferro, aumento della sintesi di glutatione, ecc.
Stabilità:
Termostabile; sensibile alla luce.
O
N
N
H
O
N
N
H+
isoallossazina
H
N
O
N
N
N
H
H
O
allossazina
22
Coenzima di molte ossidoreeduttasi flaviniche a localizzazione
extramitocondriale nelle cellule eucariotiche
FAD
Caratteristico di enzimi redox
intramitocondriali (eucarioti)
FMN
rF + ATP  ADP + FMN
FMN + ATP  FAD + PP
Il nucleo isoallossazinico si trasforma per graduale assorbimento di
idrogeno nella forma “leuco”, attraverso intermedi radicalici.
R
CH3
N
CH3
N
H
R
N
O
N
.
O
H
+ H.
-
H.
CH3
N
CH3
N
H
verde
.
N
O
N
O
H
R
H
N
+ H.
CH3
N
- H.
CH3
N
H
O
N
O
leuco
H
Riboflavina
Costituente dei coenzimi flavinici (FMN, FAD) nelle reazioni redox
HO
HO
CH2
CH2
CH3
N
CH3
N
OH
O P O
OH
O
N
N
OH
FMN
H
(- rid; > potenziale di riduzione)
O
HO
HO
CH2
CH2
CH3
N
CH3
N
NH2
O
OH
O
N
N

O
P
O
O
P
N
N
CH2
N
OH
O
H
N
OH OH
O
O
OH
FAD
(+ rid; < potenziale di riduzione)
24
COMPLESSI A TRASFERIMENTO DI CARICA
(Complessi , CTC)
Accettori
Donatori
R
CH3
N
CH3
N
N
N
R
H
N
..
O
CH3
N
..
H
CH3
N
Coenzima flavinico (elettronpovero)
H
OH
O
OH
Chinone
O
Idrochinone
H
.
H
O
O
O

CTC
H
Forma ridotta (elettronricca)
O
O
N
..
O
O
Diradicale
O
O
O
H
Chinidrone
O
H
.
COMPLESSI METALLICI DEI COENZIMI FLAVINICI
H-
R
R
CH3
CH3
N
N
O
N
N
H
CH3
N
CH3
N
Fe+2
Fe+3
+H
-H
.
+H
R
H
CH3
N
N
CH3
N
N
O
Fe+2
O
H
.
O
N
O
O
-H
N
H
Tautomeria lattamico-lattimica
OH
O
OH
H
N
HO
N
N
forma
doppio-lattimica
O
N
O
N
N
H
H
forma
lattimica
forma
lattamica
FOTOLISI DELLA RIBOFLAVINA
(demolizione della catena ribitilica)
R
CHOH
CH2
Ambiente acido
CH3
N
CH3
N
H+
N
N
H
O
OH-
R
R
CHOH
CH
CH2 H
CH3
N
CH3
N
N+
N
O
H
CH3
N
CH3
N
Lumicromo
R
O
N
O
O
N -
CH3
N
N
N
hn + H+
-
H
CH3
H
O
hn + H2O
H+
N
O
CH2
O
CH3
Ambiente basico
O
+
H
CH3
N
N
CHOH
CH2 OH
D-ribitolo
CH3
O
N
N
O
Lumiflavina
+
H
R
CHO
28
D-eritrosio
ANALOGHI DELLA RIBOFLAVINA
Attività (riboflavina = 100)
R'
R'' 7
R'' 6
R
8 N
N
O
R
R’
R”
R”’
(9)
(8)
(7)
(6)
L ribitile
H
CH3
CH3
0
Araboflavine
D arabitile H
CH3
CH3
Galattoflavina
L arabitile H
CH3
D dulcitile
H
D ribitile
NH
N
O
Isoriboflavina
Dicloroflavina
R'
Ratto
L.casei
B. ac.
Staph.
Lattico
aureus
-
-
-
(-20)
0
0
-
CH3
30
0
0
-
CH3
CH3
(-10)
-
-
-
H
H
CH3
50
20
16
-
D ribitile
H
CH3
H
50
10
15
-
D ribitile
H
C2H5 CH3
50
90
75
-
D ribitile
CH3 CH3
H
(-200)
-
-
-
D ribitile
H
Cl
Cl
-
-
0
(-165)
D ribitile
H
CH3
CH3
-
(-6600)
-
-
100
0
0
-
R
R"
N
R"'
N
H
NH2
NH2
Tetraacetilriboflavina
3-Metilriboflavina
Lumicromo (6,7-dimetilallossazina)
0
0
0
Antag. in Neurospora (-8)
Lumiflavina (6.7,9-trimetil-isoallossazina)
Antag. in Neurospora (-160)
-
VITAMINA PP
Niacinamide
Pellagra
Sindrome caratterizzata da dermatite delle parti corporee esposte a
luce o traumi, infiammazione delle mucose, diarrea e disturbi psichici
VITAMINA PP - STORIA
• 1735. Viene caratterizzata la “pellagra”, malattia da tempo nota.
• 1867. Prima sintesi dell’acido nicotinico dalla nicotina.
• 1912. Funk isola l’acido nicotinico dal lievito.
• 1916. Goldberger stabilisce l’origine dietetica della pellegra, causata da carenza
di un fattore assente nel mais; si cerca un saggio biologico e si scopre che
dermatiti prodotte da carenze alimentari in animali sono curabili con fattori inattivi
sulla pellagra umana.
• 1922. Wheeler provoca nel cane a dieta pellagrogena una sindrome detta “lingua
nera” (black tongue).
• 1925. Sia la “black tongue” sia la pellagra sono curabili con estratti acquosi di
lievito. Il fattore curativo viene denominato “pellagra preventig factor” (vitamina
PP). Successivamente se ne riscontra la presenza in altre fonti.
• 1935. V. Euler mostra la presenza di nicotinamide nelle codeidrogenasi.
• 1937. Elvehjem isola la nicotinamide dal fegato e dimostra la sua capacità e
quella dell’acido nicotinico di curare la black tongue.
• 1937. Altri ricercatori curano la pellagra con acido nicotinico.
• 1945. Krehl mostra che il triptofano è precursore della vitamina PP (provitamina).
VITAMINA PP (vit. B3)
Vitamina antipellagra (pellagra preventig factor)
CONH2
COOH
N
N
Niacina (Acido nicotinico)
(provitamina PP)
Niacinamide (Nicotinamide)
(vitamina PP)
L’assunzione di dosi elevate di ac. nicotinico (1.5-3 g/die) riduce i livelli di colesterolo LDL
e dei trigliceridi plasmatici (inibizione lipolisi epatica), e di aumentare i livelli di HDL.
Fonti: tipiche del complesso B
Saggio biologico: su Lactobacillus casei
Funzione biologica:
Costituente dei coenzimi piridinici
in reazioni redox, NAD e NADP,
nei quali è presente come derivato
quaternario
H H
CONH2
CONH2
+HN+
R
-H-
N
R
COENZIMI PIRIDINICI
O
O
NH2
CH2 O
N
OH OH
O
CH2
OH OH
O
O
O
OH
CH2
N
N
O
O
OH
O
HO
P
OH
NAD
Processi catabolici
(ox)
O
P
N
N
N
O
NH2
P
N
O
P

O
NH2
N
OH OH
O
O
O
CH2 O
N
O
P

N
NH2
O
NADP
Processi anabolici
(red)
OH
NH2
O
COOH
OH
L-Triptofano
N
Ac.nicotinico
N
H
ox
- CO2
BIOSINTESI DA
TRIPTOFANO
NH2
O
COOH
OH
O
O
N
H
H
Formilchinurenina
COOH
O
OH
OH
- NH3 - H2
H
Chinurenina
N
NH2
COOH
O
O
NH2
OH
Ac. chinurenico
ox
ox
NH2
O
COOH
OH
O
NH2
OH
Ac. chinolinico
O
NH2
O
OH
N
Idrossichinurenina
NH2
OH
Ac. 3-idrossi antranilico
ANTIMETABOLITI DI NIACINAMIDE E NIACINA
(Antivitamine PP)
SO3 H
N
CONH2
F
N
F
6-Fluoro-analoghi
(antibatterici)
Ac. -piridinsolfonico
(bioisostere)
N
CONH2
N
Pirazinamide
(isostere anulare)
CSNH2
N
COOH
C2H5
Etionamide
(antitubercolari)
N
CONHNH2
N
Isonicotinidrazide
(anti B6)
VITAMINA B6
Piridossina
VITAMINA B6 - STORIA
• 1926. Goldberger descrive le dermatiti da carenza alimentare nel ratto,
curabili con il complesso B termostabile.
• 1934. Szent Gyorgyi distingue dalla dermatite da carenza B2 una diversa
forma di dermatite del ratto (acrodinia) che compare in ratti carenzati ma
nutriti con tiamina e riboflavina. Il fattore responsabile viene chiamato
vitamina B6.
• 1938. Cinque diversi gruppi di ricercatori isolano la vitamina B6 sotto
forma di sali cristallini.
• 1939. Stiller e (indipendentemente) Kuhn dimostrano la struttura della
vitamina B6 (Piridossina)
• 1942. Snell scopre l’attività della vitamina B6 sulla crescita dei
lattobatteri.
• 1944. Vengono riconosciute le diverse forme di vitamina B6 (Piridossolo,
piridossale, piridossamina). Nel 1944 il Council of Pharmacy and
Chemistry assegna alla vitamina B6 il nome di Piridossina.
• 1945. Il piridossale fosfato è riconosciuto identico alla codecarbossilasi.
VITAMINA B6
Antidermatitica, antiacrodiniaca
CH2 OH
HO
CH3
CH2 OH
Piridossina, piridossolo, adermina
N
Fonti: Fegato, rene, latte, uova, lievito, semi di cereali, melasso
Stabilità: Termostabile, sensibile alla luce
Sindrome da carenza: Non evidente nell’uomo
Saggio biologico: Su ratti, nei quali la carenza provoca una
dermatite caratteristica (acrodinia)
Funzione biologica: Fornisce i coenzimi di transaminazione, ecc.
CHO
HO
CH3
CH2 NH2
CH2 OPO3 H2
N
Piridossale fosfato
HO
CH3
CH2 OPO3 H2
N
Piridossamina fosfato
REATTIVITA’ DEL PIRIDOSSALE FOSFATO
2
O
H
3 R
R
OH
H
C
O
O P O CH2
H
CHNH2
O
COOH
H
C
R
O
N
CH2
1
H
H
O
O
H
C
O
N
CH2
H
O
O
N
CH3
N
CH3
H
H
CH3
N
H
Piridossale fosfato
Tautomero chinoide
(stabilizza la base di
Schiff)
H
Reazioni:
C
CH2
N
H
H
O
C
N
CH2
H
O
1. Decarbossilazione non ossidativa
2. Racemizzazione, Transaminazione,
Eliminazione (deidrasi, desulfidrasi)
3. Dealdolizzazione
N
H
CH3
N
H
Carbanione stabilizzato per risonanza
CH3
TRANSAMINAZIONE
R
, H
N
,
R
-H+
N
H
O
H
COOH
H
COOH
R
CHNH2
O
COOH
R
COOH R'
N
CHNH2
Piridossale
fosfato
COOH
H
O
-H+
N
N
+H+
H
stereosp.
H
H
O
N
H
R
COOH
N
+H+
non stereosp.
racemizzazione
N
R
H
,
R
COOH
N
COOH
N
H
H
O
O
,
R
N
COOH
R
-H+
H
N
+H+
N
H
R
COOH
,
R
N
H
H
CO
CO
H
O
COOH
COOH
O
Piridossamina
fosfato
N
H
N
-H+
+H+
DECARBOSSILAZIONE NON OSSIDATIVA
O
R
H
R
R CH C
N
N
O
H
H
O
O
N
N
N
H
H
H
+H+
+H+
-
R
R
N
CH2
NH2
+
piridossale
fosfato
C
H
H+
-
R
N
H
H
R C H
H
O
N
H+
H
N
H
O
H2O
H
O
N
H
H
H2O
O
+
piridossamina
fosfato
CH3
COOH
C
+ H2O
- NH3
O
CH2
CH2
COOH
C
COOH
N
NH2
H
O
Deaminazione non
ossidativa con
eliminazione
- H2O
N
H
H
H O CH2
CH2 OH
+ serina
Piridossale
fosfato
+ glicina
- glicina
CH2 NH2
COOH
COOH
CH2
N
H
N
H
CHNH 2
O
COOH
- serina
N
H
Ser
Gly
Aldolizzazione e
dealdolizzazione
+ H+
+ CH2O
- H+
- CH2O
COOH
CH
N
H
O
N
COOH
-
O
H+
+H+
H
N
H
ANALOGHI DELLA PIRIDOSSINA
CH3
CH2 OCH3
HO
CH3
CH2 OH
HO
CH3
N
Piridossolo-4-metiletere
Attività vitaminica nei ratti
(demetilazione)
CH2 OH
N
4-desossi-piridossolo
Antimetabolita (antivitamina B6)
CONHNH2 INI ed altre idrazidi
N
Attività antitubercolare
Inibitori del piridossale fosfato (
idrazone stabile)
CHO
CHO
HO
HO
NO2
NO2
Aldeidi nitro-saliciliche
Azione transaminante in sistemi artificiali (abiologici)
Si noti la presenza del nitrogruppo elettronattrattore che simula l’azoto piridinico
DERIVATI DELLA PIRIDOSSINA
CH2 OH
Piridossolo +
CH2 O CH COO-
HO
CHO
OH
COOH
CH3
Ac. gliossilico
N+
H
Piridossilato
Eumetabolico. Ossigenatore del miocardio
CH2 OH
HO
CH3
CH2 OH
CH2 S S CH2
N
OH
N
CH3
Piritiamina o Piritinolo
Privo di azione vitaminica B6, eumetabolico cerebrale, eupsichico,
analettico, facilita la memoria
ACIDO PANTOTENICO
ACIDO PANTOTENICO - STORIA
• 1930. Norris descrive una dermatite del pollo simile alla pellagra umana,
ma causata dalla carenza di un altro fattore del complesso B
• 1933. Williams scopre nel fegato un fattore che stimola la crescita del
lievito. E’ una sostanza acida termolabile che viene battezzata “acido
pantotenico”, perché presente anche in molti materiali biologici
• 1937. Snell studia un fattore di crescita per i lattobacilli
• 1938. Williams isola l’acido pantotenico allo stato puro: esso viene
riconosciuto identico al fattore di crescita di Snell e al fattore
antidermatitico del pollo
• 1939. Williams dimostra la struttura dell’acido pantotenico
• 1940. Folkers esegue le sintesi dell’acido pantotenico
• 1946. Lipmann scopre il coenzima A
• 1950. De Vries mostra che l’acido pantotenico costituisce parte della
molecola del coenzima A
Glicogeno
glicogenolisi
Glucosio
Trigliceridi
lipolisi
Acidi grassi liberi
glicoglisi
Piruvato
ossidazione
-ossidazione
Acetil-CoA
Proteine
proteolisi
Aminoacidi
deaminazione e
ossidazione
ACIDO PANTOTENICO (vit. B5)
Fattore antidermatitico del pollo. Fattore antipellagroso del pollo
CH3
HOCH2
C
*R
CHOH CO NH CH2
CH3 Ac. pantoico
CH2
COOH
-alanina
D (+)-a,g-diidrossi-,-dimetil-butirril--alanina
Sindrome da carenza. Non esiste nell’uomo
Saggio biologico. Su polli
Stabilità. Termolabile
Funzione biologica. Costituente del coenzima A (Pantadefosfato)
NH2
N
N
N
-mercapto-etanolamina
Ac. pantotenico
N
O
O
CH3
O
CH2 O P O P O CH2
Adenina
OH
OH
C
CH CO NH CH2
CH3 OH
Ac. pantoico
OH OPO3H2
D-ribosio
CH2 CO NH CH2 CH2
SH
-alanina
CoA; CoASH
Group
Recommended
nutrient
intake,
mg/day
Recommended nutrient
intakes for pantothenate
Infants and children
0-6 months
1.7
7-12 months
1.8
1-3 years
2.0
4-6 years
3.0
7-9 years
4.0
Adolescents, 10-18 years
5.0
Adults
Females, 19+
5.0
5.0
Males, 19+
Pregnancy
Lactation
6.0
7.0
O
HO
O
NH
OH
OH
calcium hopantenate
(pantothenic acid antagonist)
REATTIVITA’ dell’ACETIL COENZIMA A
Maggiore reattività rispetto a un estere acetico ossigenato:
A) nella sostituzione nucleofila acilica
B) nella formazione di carbanioni
Reazioni:
Trasferimento di gruppi acilici (A)
O
O
+
CoA S C
+
R NH C
RNH2
CH3
CH3
Carbossilazione in a (B)
O
+
CoA S C
CoA SH
O
CoA S C
biotina
CO2
CH2
Malonilcoenzima A
HO C
CH3
O
Autocondensazione (tipo Claisen) (A,B)
O
O
2
O
CoA S C
CoA S C
CH2 C
CH3
O
O
+
CoA S C
+
CH3
Aldolizzazione (B)
CoA SH
Acetoacetil A
CoA S C
OH
CH3
CH2 C CH3
CH2
COOH
-metil--idrossiglutarilCoA
CoA SH
ACETIL COENZIMA A
O
CoA SH
CoA S C
CH3
Confronto di stabilità tra esteri e tiolesteri
Estere
..
R O C
Tiolestere
O
R
..
S C
CH3
CH3
O
R O C
CH3
Più stabilizzato dalla
delocalizzazione
(2p  2p)
O
O
Contribuiscono:
piu’
meno
R
S C
CH3
Meno stabilizzato
dalla delocalizzazione
(3p  2p)
Confronto di stabilità per intermedi e stati di transizione
Tiolestere
Estere
carbanioni
O
O
R O C
R
CH2
S C
CH2
O
O
Contribuiscono:
R O C
CH2
R
S C
CH2
ugualmente
stessa stabilizzazione per delocalizzazione
Complesso attivato in SN aciclica
O
O
R O C
R S C
Z
CH3
nessuna stabilizzazione
Z
CH3
ANALOGHI DELL’ACIDO PANTOTENICO
CH3
HOCH2
C CHOH CO NH CH2
CH2 CO NH CH2 CH2
CH2 OH
(Forma D: despantenolo, lassativo)
CH3
CH3
HOCH2
C CHOH CO NH CH2
Esteri inattivi
CH2 COOR
CH3
CH3
CH3
HOCH2
CH3
C CHOH COOH
CH3
Ac. pantoico
C CHOH CO NH CH2
CH3
Inattivi
O
CH3
HOCH2
OH
CH2
SO3 H
O
Pantolattone
Pantoiltaurina (bioisostere,
antimetabolita, antivitamina)
CH3
HOCH2
C CHOH CO NH CH2
CH2 CO NH CH2 CH2
SH
CH2 CO NH CH2 CH2
SO3 H
CH3
CH3
HOCH2
C CHOH CO NH CH2
CH3
Panteteina (fattore di crescita per
L-bulgaricus)
Disolfuro= pantetina
Pantoteniltaurina
(inibitore di crescita di
microrganismi)
56
VITAMINA C
Acido ascorbico
VITAMINA C - STORIA
Lo scorbuto è una malattia nota fin dall’antichità
(esploratori del Medio Evo)
 1536. Cartier cura lo scorbuto con infusi di aghi di pino.
 1747. Lind mostra l’efficacia antiscorbuto del succo di limone.
 1912. Il principio antiscorbutico del limone è chiamato vitamina C.
 1928. Szent Gyorgyi isola l’acido esuronico dal surrene di bue,
dalla paprica, dal succo di arancia.
 1932. Waught e King isolano il fattore antiscorbuto dal limone e lo
identificano con l’acido esuronico di Szent Gyorgyi e lo
chiamano acido ascorbico.
 1933. Hawart e Reichstein eseguono la sintesi dell’acido
ascorbico.
Deficiency Disease
VITAMINA C
Fonti. Agrumi, pomodori, cavoli, foglie di iris, surreni
Saggio biologico. Si esegue su cavie in avitaminosi.
Molti animali possono sintetizzarlo (nel surrene) e quindi per loro
non è una vitamina.
Stabilità. Sensibile al calore in presenza di aria, agli agenti ossidanti e alle basi.
Effetti dimostrati
Mantiene sani i capillari, le gengive, i denti.
Facilita l'assorbimento del ferro.
Facilita la guarigione delle ferite e delle ossa fratturate.
Previene e cura lo scorbuto.
Cura l'anemia, soprattutto quella dovuta a carenza di ferro.
Cura le infezioni del tratto urinario.
Coopera nella formazione del collagene nei tessuti connettivi.
Aumenta l'assorbimento del ferro nell'intestino.
Contribuisce alla produzione dell'emoglobina e dei globuli rossi nel midollo osseo.
Blocca la produzione delle nitrosamine.
Effetti benefici supposti non dimostrati
Previene e cura il raffreddore comune e altre affezioni.
Cura alcune forme di cancro.
Riduce il colesterolo.
Protegge dalle malattie cardiache.
Rallenta i processi di coagulazione.
Previene le allergie.
Previene o cura l'avvelenamento dovuto a molte sostanze.
Cura l'artrite, le ulcere della pelle, la febbre da fieno.
Riduce i polipi rettali.
Allevia le malattie mentali.
Mitiga le infezioni erpetiche degli occhi e dei genitali.
Previene le malattie periodontali.
Cura i disturbi derivati dall'alcolismo e dall'abuso di droghe.
Cicatrizza le piaghe da decubito.
Ritarda l'invecchiamento.
VITAMINA C
Sindromi da carenza.
Avitaminosi: scorbuto
Sintomi: stomatite emorragica, emorragie muscolari e cutanee (petecchie), ematomi nel
periostio, osteoporosi, anemia, astenia, dimagrimento, irritabilità, dolori diffusi. La malattia si
manifesta con una certa frequenza nei neonati allattati artificialmente.
Ipovitaminosi (carenza relativa)
Sintomo caratteristico: stomatite.
Si manifesta specialmente nel corso di malattie infettive.
Funzione biologica.
Mantiene un normale potenziale redox nei tessuti; essenziale quindi per un normale
metabolismo. Sopratutto protegge da alterazioni del tessuto connettivo e dei vasi capillari. Non
esistono prove a sostegno dell’opinione che la Vit. C possa prevenire il raffreddore.
Usi terapeutici.
Oltre che nelle carenze (rare), si usa a dosi elevate (1 g) in tutte le forme infettive,
specialmente virali.
VITAMINA C - SAR
2 centri chirali dissimili originano 2 coppie di enantiomeri (treo – eritro)
CH2 OH
6 CH OH
2
5 C HOH
H
O
1
OH O
O
O
4
3
HO
Configurazione
dell’acido L(+)ascorbico (vit.
C naturale)
2
OH
HO
OH
Coppia
Forma e sua config. rel.
(gliceraldeide)
Configurazione
assoluta
Treo
D (-)
4 S, 5 R
0
L (+) vitamina naturale
4 R, 5 S
100
D
4 R, 5 R
5
L
4 S, 5 S
……
Eritro
Attività
antiscorbutica
Eterovitamine (SAR)
La metilazione dell’ossidrile enolico in posizione 3 o la metilazione di entrambi (posizioni 2,3)
rende la molecola inattiva. La esterificazione dell’ossidrile alcolico primario (palmitato)
mantiene integra l’attività. Palmitato impiegato come antiossidante per oli e grassi (unguento
in dermatologia: turbe trofiche della pelle).
BIOSINTESI
H
HO
H
H
CHO
OH
H
OH
OH
CH2OH
D-Glucosio
H
HO
H
H
CHO
OH
H
OH
OH
COOH
6
H
HO
H
H
CH2OH
OH
H
OH
OH
COOH
CH2OH
OH
O 1
HO
O
OH
L-Gulono-g-lattone
Ac. D-Glucuronico
Ac. L-Gulonico
CH2OH
OH
O
O
CH2OH
O
OH
O
Ac. L-(+)-treo-ascorbico
HO
H OH
O
OH
La biosintesi dell’acido ascorbico negli organismi produttori ha inizio con la riduzione dell’acido
D-glucuronico ad acido L-gulonico, che poi ciclizza a L-gulono-g-lattone. Questo viene ossidato
a 3-cheto-L-gulonolattone, che enolizza ad acido ascorbico. C(6) dell’acido D-glucuronico
diventa C(1) dell’acido ascobico
Proprietà redox
L’acido ascorbico è un energico riducente. Riduce a
freddo:
 Soluzioni acquose di KMnO4
 Cl2, Br2, I2, per dare acido deidroascorbico e 2 eq.
di HX (ox reversibile in presenza di HI e H2S)
Per os, l’acido deidroascorbico manifesta nell’uomo la medesima
azione antiscorbutica della Vit. C, indicando la possibilità che esso
venga metabolicamente ridotto. A differenza della Vit. C, l’acido
deidroascorbico ha azione diabetogena.
VITAMINA C (acido ascorbico)
CH2 OH
CH2 OH
OH O
- H2
OH O
O
O
+ H2
HO
OH
O
O
Acido ascorbico
Acido deidroascorbico
(Acido esuronico)
Acido L (+) ascorbico
Acido L-xilo-ascorbico
Acido L-treo-ascorbico
2-osso-L-gulofurolattone enolico
2,3-diosso-L-gulofurolattone
VITAMINA C - SAR
2 centri chirali dissimili originano 2 coppie di enantiomeri (treo – eritro)
CH2 OH
6 CH OH
2
5 C HOH
H
O
3
Treo
Eritro
OH O
O
O
4
HO
Coppia
1
Configurazione
dell’acido L(+)ascorbico (vit.
C naturale)
2
OH
HO
OH
Forma e sua
configurazione relativa
(gliceraldeide)
Configurazione
assoluta
Attività
antiscorbutica
D (-)
4 S, 5 R
0
L (+) vitamina naturale
4 R, 5 S
100
D
4 R, 5 R
5
L
4 S, 5 S
……
Eterovitamine (SAR)
La metilazione dell’ossidrile enolico in posizione 3 o la metilazione di entrambi
(posizioni 2,3) rende la molecola inattiva. La esterificazione dell’ossidrile alcolico
primario (palmitato) mantiene integra l’attività. Palmitato impiegato come
antiossidante per oli e grassi (unguento in dermatologia: turbe trofiche della pelle).
VITAMINA C - EQUILIBRI
Equilibri
redox
CH2 OH
CH2 OH
OH O
OH O
+ 2H
O
O
- 2H
HO
O
OH
Acido deidroascorbico
Acido ascorbico
Equilibri
ionici
CH2 OH
CH2 OH
CH2 OH
OH O
O
- H+
OH O
O
+ H+
HO
OH
pKa = 2
Acido
Equilibri
tautomerici
-
H+
OH O
O
+ H+
O
OH
pKa = 7
O
O
Dianione
Monoanione
CH2 OH
CH2 OH
CH2 OH
OH O
OH O
OH O
O
HO H
O
O
Forma 2-cheto
O
O
HO
OH
Forma endiolica
O
H
OH
Forma 3-cheto