Acidi Biliari
Sono prodotti dal fegato a partire da colesterolo ed escreti con la bile come
tali o come ammidi ottenute per condensazione con amminoacidi. La loro
struttura si differenzia dagli steroidi per la fusione cis degli anelli A-B;
appartengono alla serie del colestano, hanno l’idrogeno
in C5 con
configurazione .
21
CH3
18
19
CH3
1
2
A
3
9
B
5
4
OH
Glicosidi Cardioattivi
11
6
8
CH3
OH 13
12
D 17
C
14
7
15
23
20
22
COOH
16
A-B, : cis
B-C, C-D : trans
OH
Acido Colico
1
R'
CH3
CH3
CH3
COOH
HO
R
R = R' = OH Acido Colico
R = H; R' = OH Acido Desossicolico
R = R' = H Acido Litocolico
Gli acidi biliari primari (acido Colico e Desossicolico) sono poco solubili;
di conseguenza negli epatociti subiscono una coniugazione con la Glicina
o la Taurina per trasformarsi in acido Glicocolico o Taurocolico che,
essendo più dissociati al pH alcalino della bile, si trasformano in sali di
potassio e sodio (sali biliari).
OH
CH3
CH3
CH3
C
HO
OH
O
NHCH2COOH
glicina
Acido Glicocolico
Glicosidi Cardioattivi
2
OH
CH3
CH3
CH3
C
O
HO
OH
NHCH2CH2SO2OH
taurina
Acido Taurocolico
Relazioni struttura attività
Gli anelli A e B sono fusi in cis, OH si trova in C 12; al contrario, nei
corticosteroidi in C11. L’anello A è quasi perpendicolare all’anello B e
questo li rende sprovvisti di attività ormonale.
I sali biliari vengono riassorbiti nell’ileo e riconvertiti ad acidi biliari
primari (circolo entero-epatico degli acidi biliari); la porzione non
riassorbita viene eliminata con le feci come acido Litocolico. Gli acidi
secondari si formano dai primari dopo passaggio nell’intestino.
Funzione biologica: gli acidi biliari hanno carattere anfipatico, sono
importanti
nei
processi
digestivi,
nell’assimilazione
dei
grassi.
Emulsionano i grassi, rendendo possibile l’azione della lipasi pancreatica.
Servono anche a favorire l’assimilazione del -carotene e carotenoidi ed in
genere delle vitamine liposolubili. Una carenza di acidi biliari produce
avitaminosi e difficoltà di assorbimento dei grassi. Il loro uso si ha
principalmente nella carenza o mancanza di acidi biliari dovute a
patologie. Vengono utilizzati anche per la cura delle calcolosi biliari. I
calcoli sono costituiti da colesterolo (a differenza di quelli renali che sono
Glicosidi Cardioattivi
3
costituiti da fosfati e ossalati), quindi si sciolgono negli acidi biliari.
Questo intervento difficilmente è risolutivo, quasi sempre bisogna
asportare la cistifellea.
Glicosidi Cardioattivi
4
Glicosidi cardioattivi
I Glicosidi cardioattivi o eterosidi cardiocinetici sono dei farmaci che
agiscono direttamente sul muscolo cardiaco. Sono sostanze di origine
vegetale il cui uso terapeutico risale al tempo degli Egiziani. Le piante
contenenti i Glucosidi appartengono alla famiglia delle Scrofulariacee:
Digitalis Purpurea, Digitalis Lanata, Fermigea, Grandifora; alla famiglia
delle Liliacee: Convallaria Maialis, Virina Scilla, Virginea Burkei; alla
famiglia delle Ranuncolacee: Adonis Vernalis; alla famiglia delle
Apocinacee: Strophantus Gratis, Kombè, Hispidus, Acocantera Ovolaio,
Akorantera Schimperi, Trevetia Perdutola. La fonte comune dei glucosidi
cardioattivi è rappresentata dalla Digitalis Purpurea. Questi composti sono
costituiti da una parte steroidea detta Genina o aglicone e da una parte
zuccherina formata da una o più molecole di zuccheri di varia natura. Il
nome eteroside deriva dal fatto che questi composti, a differenza dei
glucosidi che per idrolisi forniscono solo monosi, danno monosi più
aglicone. La porzione zuccherina è unita mediante un legame glicosidico
allo steroide in C3 che tranne qualche eccezione, ha configurazione .
Genina o Aglicone
Glicoside cardioattivo
Eteroside
Idrolisi
chimica o
enzimatica
+
Zucchero
Pertanto la chimica, e quindi le proprietà della sostanza cardioattiva di
questo tipo, dipendono dalla natura dell’aglicone e dalla parte zuccherina.
Glicosidi Cardioattivi
5
Parte Steroidea
La parte steroidea presenta una conformazione inusuale; infatti, la fusione
dei quattro cicli del nucleo ciclopentanofenantrenico risulta essere A-B e
C-D cis, B-C trans.
CH3
CH3
H
HO
H
H
C OH
D
B
A
17
H
3
A-B, C-D: cis
B-C: trans
Configurazione assiale del 3-OH cis al metile
Questa stereochimica comporta il fatto che la molecola risulta
raggomitolata su se stessa e i gruppi funzionali sono molto vicini fra di
loro. Negli androgeni e nei corticosteroidi gli anelli sono tutti trans e la
molecola è così planare; per questo motivo tali farmaci differiscono dai
glicosidi. Queste differenze fanno si che questi ultimi possano solamente
agire sull’enzima ATPasi. Tutti gli agliconi cardioattivi hanno la posizione
17 sostituita con un anello lattonico a 5 o 6 termini.
Le caratteristiche strutturali più importanti per l’aglicone sono:
1) Un ossidrile in 3, dove è legato lo zucchero, e in 14;
2) Giunzione cis tra gli anelli A-B, C-D;
3) Anello lattonico -insaturo in posizione 17.
Gli agliconi più frequenti sono i seguenti:
Glicosidi Cardioattivi
6
O
O
R
CH3
12
CH3
H
3
17
H
14 16
R'
OH
HO
H
R = R' = H : Digitossigenina
R = H, R' = OH : Gitossigenina
R = OH, R' = H : Digossigenina
Parte zuccherina
La parte zuccherina dei glucosidi cardioattivi è legata con un legame glicosidico all’ossidrile in 3-assiale dell’aglicone. Essa è costituita da 1 a
4 molecole di zuccheri quali Glucosio, Digitossosio, Cimarosio e
Ramnosio, legate con un legame 1,4--glicosidico. Questo legame è
importante perchè impedisce l’epimerizzazione dell’OH in posizione 3,
in quanto la trasformazione in fa perdere l’attività.
CH3
CH2OH
OH
O
OH
O OH
O OH
CH3
OH
OHOH
OH OH
OH
OH
CH3
O OH
OH
OCH3
-D-Glucosio -L-Ramnosio -D-Digitossosio -D-Cimarosio
Glicosidi Cardioattivi
7
CHO
CHO
CHO
CHO
CH2
CH2
H
C
OH
H
C
OH
HO
C
H
H
C
OH
H
C
OH
H
C
OCH3
H
C
OH
HO
C
H
H
C
OH
H
C
OH
H
C
OH
HO
C
H
H
C
OH
H
C
OH
CH2OH
CH3
D-Glucosio
L-Ramnosio
CH3
CH3
D-Digitossosio D-Cimarosio
La parte zuccherina può essere scissa dall’aglicone per degradazione
chimica o enzimatica. La rimozione della catena zuccherina favorisce
l’epimerizzazione, in vivo, dell’ossidrile
3 in 3 dell’aglicone, con
conseguente inattivazione. Le funzioni della catena zuccherina sono
diverse:
1) L’aglicone, come tale, oltre ad essere meno attivo risulta anche più
tossico, probabilmente perché la rimozione dello zucchero altera il
rapporto lipofilia/idrofilia;
2) Protegge l’aglicone dall’attacco dell’enzima preposto alla sua
epimerizzazione;
3) La natura dello zucchero e la maggiore o minore facilità con la quale
può staccarsi dall’aglicone, possono influire sulla capacità delle
sostanze di legarsi alle proteine seriche e sulla possibilità di superare
la barriera intestinale. Ad esempio la Digitossina viene rapidamente
assorbita ed ha un lungo periodo di latenza e durata di azione.
L’effetto cumulativo della Digossina è minore di quello della
Digitossina ma maggiore della Lanatoside C. In genere l’attività per
Glicosidi Cardioattivi
8
via orale diminuisce all’aumentare della polarità della molecola
(cattivo assorbimento). Pertanto l’attività si può aumentare per
acetilazione degli ossidrili. Il gruppo acetilico promuoverebbe
l’assorbimento dei glicosidi al livello enterico, ma non sarebbe
essenziale per l’azione, essendo rimosso per idrolisi prima che il
farmaco raggiunga il sito di azione.
O
O
R'
CH3
CH3
digitossosio
CH3
digitossosio
glucosio
CH2OH
O
CH3
cimarosio
CH3
O
H
OH
R''
O O
H
O
O
OH
O
OH
O
OHOH
H
H
OCH3
OH
Lanatoside A : R' = H, R'' = H
Lanatoside B : R' = H, R'' = OH
Lanatoside C : R' = OH, R'' = H
Relazioni struttura attività
L’azione dei glucosidi cardiaci si deve alla componente steroidea in quanto
anche le Genine libere provocano i medesimi effetti. Le caratteristiche
strutturali delle Genine sono quindi essenziali per l’attività; tra queste
caratteristiche hanno particolare rilievo la giunzione cis tra gli anelli C/D e
i 2 ossidrili in posizione 3 e 14. Sostituendo l’ossidrile in 14 con un
atomo di idrogeno l’attività praticamente scompare (il gruppo OH può
Glicosidi Cardioattivi
9
essere sostituito da altri gruppi che permettono la formazione di un legame
ad idrogeno con l'enzima). Gli isomeri contenenti in 3 un OH sono
inattivi. La parte dello zucchero non è essenziale per l’effetto inotropo
mentre invece è di grande importanza per le proprietà farmacocinetiche.
L’assorbimento, il legame con le proteine plasmatiche ed il metabolismo,
sono profondamente influenzati dalla componente glucidica.
Attività Biologica
L’attività principale di tutti i glucosidi cardiaci è quella che porta ad un
aumento della forza di contrazione della muscolatura cardiaca (azione
inotropa positiva). Nell’insufficienza cardiaca con questi farmaci è
possibile ottenere un migliore svuotamento dei ventricoli ed un aumento
della portata cardiaca. Si perviene così ad una più adeguata irrorazione
periferica e dei vasi delle coronarie. La quantità di sangue caricata
durante la diastole aumenta con conseguente diminuzione della
pressione nelle grandi vene. Anche se il lavoro del cuore si intensifica
per l’azione inotropa positiva dei glucosidi cardiaci, il consumo di
ossigeno del sangue non aumenta in quanto l’efficienza del lavoro
cardiaco è migliorata. Mentre l’azione inotropa
positiva dei -
simpaticomimetici è accompagnata da un’azione cronotropa positiva,
con i glucosidi cardiaci si ha invece una diminuzione della frequenza
cardiaca. Questo effetto cronotropo negativo è sostanzialmente la
conseguenza della migliorata situazione emodinamica che abbassa
anche l’attività del simpatico. La riduzione della pressione venosa
aumenta la ritenzione idrica nei tessuti mentre il miglioramento
Glicosidi Cardioattivi
10
dell’irrorazione renale provoca un aumento della diuresi. Si ottiene così
uno svuotamento degli edemi formatisi in seguito ad insufficienza
cardiaca anche se i glucosidi cardiaci a dosi terapeutiche non hanno
un’azione diuretica diretta.
Impiego terapeutico
I glucosidi cardiaci trovano impiego nella insufficienza ventricolare,
nello scompenso congestizio e nelle varie forme di aritmia.
Meccanismo di azione
Durante la fase 4 del potenziale d’azione l’enzima Na+/K+ ATPasi di
membrana ripristina le appropriate concentrazioni ioniche scambiando
il Na+ con il K+. Si ritiene che i glucosidi cardiaci inibiscano questo
enzima provocando una netta riduzione dello scambio Na+/K+ e cioè un
aumento del Na+ intracellulare che, a sua volta, si traduce in un aumento
del Ca++ intracellulare. L’elevata concentrazione di Ca++ innesca una
serie di eventi biochimici intracellulari che alla fine hanno come effetto
un aumento della forza di contrazione del miocardio (effetto isotropo
positivo). Si pensa che il gruppo funzionale attivo sia il gruppo
carbonilico coniugato con un doppio legame nella catena laterale.
O
C
CH
C
Poichè si ammette che l'azione della Digitale, e di altre droghe del
genere, sulla contrattilità del cuore sia in rapporto con la sua azione
Glicosidi Cardioattivi
11
inibente sul sistema ATP-fosfodiesterasico (ATP-asi) responsabile del
trasporto di Na+ e K+, è possibile che l'ossigeno elettronegativo del C=O costituisca un forte accettore protonico, tale da consentire un
legame H con l'OH dell'accettore fosforico dell'intermedio enzima
fosforilato. Il nucleo steroideo rappresenterebbe un gruppo fissatore
(possibilità di legami idrofobici con alcune aree dell'enzima). La
componente glucidica costituirebbe il gruppo supportante (legame con
l'enzima e i gruppi OH).
I prodotti più utilizzati sono gli eterosidi della Digitale. La Digitale
appartiene alla famiglia delle Scrofulariacee di cui sono note varie
specie ma le più ricche in cordanoliti sono la Digitalis Purpurea e la
Digitalis Lanata. I glucosidi della Digitale sono utilizzati nelle
insufficienze cardiache (scompenso cardiaco acuto, asma cardiaca,
tachicardia parossistica, fibrillazione ventricolare, disturbi della
conduzione, miocarditi, insufficienza congenita). Sono ad azione lenta e
prolungata e possono dare fenomeni di accumulo.
Glicosidi Cardioattivi
12
Digitossina
O
O
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
OH
O
H
3
H
H
14
OH
O O
H
O
O
OH
O
OH
Digitossosio
OH
E’ il glucoside più attivo. Ha una buon assorbimento per via orale ed è
lentamente escreto (con conseguente possibilità di accumulo e quindi
tossicità). La dose iniziale è di 1-1,5 mg in più volte per poi passare a 0,050,2 mg/die per bocca.
Acidi Biliari
13
Digossina
O
OH
O
CH3
12
CH3
CH3
CH3
CH3
O
OH
H
3
H
14
H
OH
O O
H
O
O
OH
O
OH
Digitossosio
OH
Viene considerato il glucoside digitalico di elezione per il suo scarso
accumulo. Ha un buon assorbimento per via orale e la sua escrezione è
abbastanza rapida, da qui la sua scarsa capacità di accumularsi
nell’organismo e quindi la sua scarsa tossicità. La dose iniziale è di 1-1,5
mg per poi passare a 0,25 mg/die per bocca. Può essere somministrata
anche per via intramuscolo o endovena. Dopo somministrazione orale la
sua azione compare entro 1 h e raggiunge il massimo dopo 6-7 h.
Acidi Biliari
14
