p303 rara mutazione nella sequenza segnale n

P303
RARA MUTAZIONE NELLA SEQUENZA SEGNALE N-TERMINALE DEL GENE COL1A1: CASO CLINICO E STUDIO
FUNZIONALE SU FIBROBLASTI FETALI
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M. Gnoli , M. Maioli , M.F. Bedeschi , F.V. Gentile , C. Giunta , U. Lindert , F. Lalatta , L. Sangiorgi
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SSD Genetica Medica e Malattie Rare Ortopediche, Istituto Ortopedico Rizzoli, Bologna
2
UOD Genetica Medica, IRCCS Cà Granda, Osp Maggiore Policlinico, Clinica Mangiagalli, Milano
3
Division of Metabolism, Connective Tissue Unit, Children’s Research Center and University Children's Hospital, Zurich
L’Osteogenesi Imperfetta (OI) è una malattia rara caratterizzata da fragilità ossea associata ad altri segni clinici, con fenotipo variabile da forme gravi/letali a lievi. Nel 90% dei casi l’OI è dovuta a mutazioni in eterozigosi nei geni COL1A1 e
COL1A2, che codificano per le catene α1 e α2 del collagene I, proteina costituita da due peptidi globulari N- e C-terminali
e da un dominio centrale a tripla elica caratterizzato dalla tripletta ripetuta Gly-X-Y. Mutazioni che alterano la struttura della
proteina sono generalmente correlate ad un fenotipo più severo rispetto a quelle che determinano un’aploinsufficienza.
Mutazioni strutturali a livello dell’N-propeptide sono rare e non hanno di solito esito letale; il significato patologico delle sostituzioni amminoacidiche riportate a livello dell’esone 1 del gene COL1A1 non è spesso chiaro. Ad oggi la funzione dell’Npropeptide non è ben conosciuta; tuttavia è stato ipotizzato un suo ruolo nella regolazione della biosintesi del collagene,
e in processi chiave dello sviluppo. Riportiamo il caso di un feto affetto da una forma grave di OI causata dalla mutazione de novo c.64G>C (p.G22R) in COL1A1, localizzata nella regione di riconoscimento di clivaggio del peptide segnale
nell‘estremità N-terminale. Tale mutazione è stata riportata in letteratura una sola volta da Pollitt e colleghi nel 2006, i quali
segnalavano un paziente affetto da una forma severa della patologia ed ipotizzavano che la mutazione causasse alterazioni nella localizzazione/processamento della molecola, non disponendo tuttavia di dati biochimici. Lo scopo dello studio
è stato confermare e chiarire questo meccanismo. Da un’analisi effettuata su fibroblasti, mediante microscopia elettronica
ed esperimenti pulse-chase di secrezione del collagene, è stato possibile evidenziare un rallentamento nella secrezione e
ritenzione della proteina a livello del RER. Si tratta della prima dimostrazione dell’effetto biochimico della mutazione G22R
che, localizzandosi nella sequenza segnale dell’N-propeptide, ipotizziamo ne alteri il clivaggio/funzione determinando così
la gravità del fenotipo. Ulteriori studi saranno necessari per gettar luce sulla funzione dell’N-propeptide e sull’effetto delle
mutazioni in tale regione di COL1A1.