3° modulo didattico - Le
mutazioni del DNA e le malattie
monogeniche.
monogeniche
Le mutazioni del genoma umano
Mutazione: qualsiasi cambiamento permanente ed
ereditabile del DNA
Mutazione ereditata → proveniente dai genitori
Mutazione
uta o e de novo
o o→s
si è verificata
e ca a nell’individuo
e d duo
• omogenea se interessa tutte le cellule dell’organismo; si è
verificata durante la g
gametogenesi
g
p
paterna o materna
• in mosaico se confinata ad alcuni tessuti; si è verificata
dopo la formazione dello zigote
¾è ereditabile se interessa anche il tessuto
germinativo (mosaicismo germinale)
¾Acquisita non trasmissibile (mosaicismo
somatico) se non interessa le gonadi
L mutazioni
Le
t i id
dell genoma umano
Effetto sul fenotipo
- letali→gli individui non si riproducono
- subletali →ridotta capacità riproduttiva
- neutrali
- vantaggiose →aumentata capacità
riproduttiva
- dominanti, recessive
C
Cause
che
h le
l determinano
d
i
- spontanee
- indotte
Meccanismi di insorgenza delle
mutazioni
t i i
MUTAZIONI INDOTTE DA AGENTI MUTAGENI
► AGENTI FISICI:
•
RADIAZIONI IONIZZANTI raggi X, raggi gamma, elevata energia,
p
di p
penetrazione e p
possono colpire
p sia cellule somatiche
elevata capacità
che cellule germinali, nel qual caso sono trasmissibili alla progenie
•
RADIAZIONI NON IONIZZANTI raggi UV, poco penetranti, non
provocano danni genetici trasmissibili. Creano legami tra basi adiacenti
(di
(dimeri
i di ti
timina)
i ) causando
d nella
ll d
doppia
i elica
li una di
distorsione
t i
che
h iinfluisce
fl i
sulla corretta replicazione
► AGENTI CHIMICI
CHIMICI:
•
ANALOGHI DELLE BASI con struttura e proprietà di appaiamento
simile a quella delle basi del DNA. Vengono incorporati nel DNA e danno
errori nelle replica
replicazione
ione es
es. 5 bromo
bromouracile
racile (analogo della timina)
•
REATTIVI DEGLI ACIDI NUCLEICI non vengono incorporati nel DNA
ma causano cambiamenti chimici nelle basi quali la deaminazione es.
agenti alchilanti quali l'acido
l acido nitroso
•
AGENTI INTERCALANTI si inseriscono tra coppie adiacenti di basi
alterano la struttura a doppia elica e causano inserzioni e delezioni es.
bromuro d'etidio
d etidio, diossina
Patologia molecolare
La patologia molecolare cerca di spiegare perché una
determinata mutazione risulta in un particolare fenotipo
clinico
"
Studia gli effetti della mutazione sulla proteina
"
►quantità di un prodotto genico
Le mutazioni sono nelle regioni regolatrici del gene
"
►qualità di un prodotto genico
Le mutazioni sono nelle regioni codificanti del gene
STRUTTURA DELL'EMOGLOBINA
Il gene della
d ll β globina
l bi e sua trascrizione
t
i i
L’anemia falciforme
PRINCIPALI SEGNI CLINICI DELL’ANEMIA FALCIFORME
legati all’emolisi:
legati all’occlusione:
•anemia cronica
•facilità alle infezioni batteriche
•ittero
ittero
•crisi
crisi di dolore acuto
muscoloscheletrico e addominale
•scarso accrescimento
•infarti celebrali
LE ALTERAZIONI DEL GENE DELL’EMOGLOBINA
LE EMOGLOBINOPATIE
CLASSIFICAZIONE DELLE
MALATTIE GENETICHE
¾
Malattie monogeniche ( 1%)
¾
Autsomiche dominanti
Autosomiche recessive
Legate al sesso dominanti
Legate
g
al sesso recessive
Malattie cromosomiche (0,6%)
Alterazioni numeriche
Alterazioni strutturali
¾
Malattie mitocondriali
¾
Malattie multifattoriali o complesse (5%)
Interazione geni
geni-ambiente
ambiente
MALATTIE MONOGENICHE
MALATTIE MONOGENICHE O MENDELIANE
"
Recessive → la malattia si esprime nello stato
omozigote:
i t due
d copie
i anormali
li del
d l gene in
i questione
ti
sono
necessarie per dare un fenotipo alterato
Emizigote: per geni X linked nel maschio
Allele con mutazione: a
a
a
OMOZIGOTE
gc
gc
at
at
a
a
ta
Genotipo: aa
Fenotipo: malattia
ta
Alelle normale: A
A
EMIZIGOTE
gc
ta
ta
a
X
Y
MALATTIE MONOGENICHE O MENDELIANE
"
A
Dominanti → la malattia si esprime nello stato eterozigote
ed omozigote:
g
una sola copia
p anormale del gene
g
in
questione è sufficiente per dare un fenotipo alterato
a
A
ggc
at
a
ggc
ta
ta
ta
Genotipo: Aa
Allele con mutazione: A
Alelle normale: a
Genotipo: AA
Fenotipo: malattia
Genotipo: aa
Fenotipo:
i
normale
l
MALATTIE MONOGENICHE O MENDELIANE
"
"
Dominanza incompleta → la malattia si esprime
più severamente nello stato omozigote che nello
stato eterozigote
Codominanza → le caratteristiche espresse dai due
alleli sono concomitanti (gruppi sanguigni)
I fenotipi possono essere analizzati a differenti livelli
•organismo: manifestazioni cliniche
•tessuto: alterazioni della funzione di un particolare organo od
apparato
•cellula: alterazione della funzione cellulare
OMIM
(On line Mendelian Inheritance in Man)
"
"
Identificati più di 9300 geni
Catalogati
C
l
i 7000 fenotipi
f
i i umanii ereditati
di i in
i maniera
i
Mendeliana
>50% sono caratteri autosomici dominanti
Circa il 36% sono caratteri autosomici recessivi
Meno del 10% sono caratteri X-linked
Circa 4000 sono associati a malattia
di 1400 geni è nota la localizzazione cromosomica
di 600 geni sono note le mutazioni causa di malattia
