3° modulo didattico - Le mutazioni del DNA e le
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3° modulo didattico - Le mutazioni del DNA e le malattie monogeniche. monogeniche Le mutazioni del genoma umano Mutazione: qualsiasi cambiamento permanente ed ereditabile del DNA Mutazione ereditata → proveniente dai genitori Mutazione uta o e de novo o o→s si è verificata e ca a nell’individuo e d duo • omogenea se interessa tutte le cellule dell’organismo; si è verificata durante la g gametogenesi g p paterna o materna • in mosaico se confinata ad alcuni tessuti; si è verificata dopo la formazione dello zigote ¾è ereditabile se interessa anche il tessuto germinativo (mosaicismo germinale) ¾Acquisita non trasmissibile (mosaicismo somatico) se non interessa le gonadi L mutazioni Le t i id dell genoma umano Effetto sul fenotipo - letali→gli individui non si riproducono - subletali →ridotta capacità riproduttiva - neutrali - vantaggiose →aumentata capacità riproduttiva - dominanti, recessive C Cause che h le l determinano d i - spontanee - indotte Meccanismi di insorgenza delle mutazioni t i i MUTAZIONI INDOTTE DA AGENTI MUTAGENI ► AGENTI FISICI: • RADIAZIONI IONIZZANTI raggi X, raggi gamma, elevata energia, p di p penetrazione e p possono colpire p sia cellule somatiche elevata capacità che cellule germinali, nel qual caso sono trasmissibili alla progenie • RADIAZIONI NON IONIZZANTI raggi UV, poco penetranti, non provocano danni genetici trasmissibili. Creano legami tra basi adiacenti (di (dimeri i di ti timina) i ) causando d nella ll d doppia i elica li una di distorsione t i che h iinfluisce fl i sulla corretta replicazione ► AGENTI CHIMICI CHIMICI: • ANALOGHI DELLE BASI con struttura e proprietà di appaiamento simile a quella delle basi del DNA. Vengono incorporati nel DNA e danno errori nelle replica replicazione ione es es. 5 bromo bromouracile racile (analogo della timina) • REATTIVI DEGLI ACIDI NUCLEICI non vengono incorporati nel DNA ma causano cambiamenti chimici nelle basi quali la deaminazione es. agenti alchilanti quali l'acido l acido nitroso • AGENTI INTERCALANTI si inseriscono tra coppie adiacenti di basi alterano la struttura a doppia elica e causano inserzioni e delezioni es. bromuro d'etidio d etidio, diossina Patologia molecolare La patologia molecolare cerca di spiegare perché una determinata mutazione risulta in un particolare fenotipo clinico " Studia gli effetti della mutazione sulla proteina " ►quantità di un prodotto genico Le mutazioni sono nelle regioni regolatrici del gene " ►qualità di un prodotto genico Le mutazioni sono nelle regioni codificanti del gene STRUTTURA DELL'EMOGLOBINA Il gene della d ll β globina l bi e sua trascrizione t i i L’anemia falciforme PRINCIPALI SEGNI CLINICI DELL’ANEMIA FALCIFORME legati all’emolisi: legati all’occlusione: •anemia cronica •facilità alle infezioni batteriche •ittero ittero •crisi crisi di dolore acuto muscoloscheletrico e addominale •scarso accrescimento •infarti celebrali LE ALTERAZIONI DEL GENE DELL’EMOGLOBINA LE EMOGLOBINOPATIE CLASSIFICAZIONE DELLE MALATTIE GENETICHE ¾ Malattie monogeniche ( 1%) ¾ Autsomiche dominanti Autosomiche recessive Legate al sesso dominanti Legate g al sesso recessive Malattie cromosomiche (0,6%) Alterazioni numeriche Alterazioni strutturali ¾ Malattie mitocondriali ¾ Malattie multifattoriali o complesse (5%) Interazione geni geni-ambiente ambiente MALATTIE MONOGENICHE MALATTIE MONOGENICHE O MENDELIANE " Recessive → la malattia si esprime nello stato omozigote: i t due d copie i anormali li del d l gene in i questione ti sono necessarie per dare un fenotipo alterato Emizigote: per geni X linked nel maschio Allele con mutazione: a a a OMOZIGOTE gc gc at at a a ta Genotipo: aa Fenotipo: malattia ta Alelle normale: A A EMIZIGOTE gc ta ta a X Y MALATTIE MONOGENICHE O MENDELIANE " A Dominanti → la malattia si esprime nello stato eterozigote ed omozigote: g una sola copia p anormale del gene g in questione è sufficiente per dare un fenotipo alterato a A ggc at a ggc ta ta ta Genotipo: Aa Allele con mutazione: A Alelle normale: a Genotipo: AA Fenotipo: malattia Genotipo: aa Fenotipo: i normale l MALATTIE MONOGENICHE O MENDELIANE " " Dominanza incompleta → la malattia si esprime più severamente nello stato omozigote che nello stato eterozigote Codominanza → le caratteristiche espresse dai due alleli sono concomitanti (gruppi sanguigni) I fenotipi possono essere analizzati a differenti livelli •organismo: manifestazioni cliniche •tessuto: alterazioni della funzione di un particolare organo od apparato •cellula: alterazione della funzione cellulare OMIM (On line Mendelian Inheritance in Man) " " Identificati più di 9300 geni Catalogati C l i 7000 fenotipi f i i umanii ereditati di i in i maniera i Mendeliana >50% sono caratteri autosomici dominanti Circa il 36% sono caratteri autosomici recessivi Meno del 10% sono caratteri X-linked Circa 4000 sono associati a malattia di 1400 geni è nota la localizzazione cromosomica di 600 geni sono note le mutazioni causa di malattia
