Neurochimica del sonno

Neurochimica
del sonno
Esistono sostanze in grado di
favorire il sonno?
Neurochimica del sonno
•  Pieron (1913): precursore
dell’approccio neurochimico:
“ipnotossina”
•  “Se lo stato di veglia viene mantenuto a
lungo, il bisogno di dormire si fa sempre
più impellente fino a diventare
insostenibile. Questo fenomeno si
accompagna ad un avvelenamento
causato da un’ipotetica sostanza che
ha le stesse caratteristiche delle
tossine…”
Neurochimica del sonno
•  Pieron verificò la sua ipotesi tenendo
svegli per più giorni dei cani e poi
prelevando dal loro cervello il liquido
cefalorachidiano (liquor) ed iniettandolo
negli spazi liquorali di animali che
avevano riposato normalmente => dopo
l’iniezione gli animali riceventi si
addormentavano.
•  Effetto dello stress?
Neurochimica del sonno
•  Pappennheimer (1967): liquor di capre
private di sonno iniettato nei ratti.
•  I ratti che avevano ricevuto il liquor dalle
capre deprivate dormivano di più dei
ratti che avevano ricevuto il liquor da
capre non deprivate.
•  “fattore S”: peptide composto da 5
amminoacidi (muramilpeptide)
Neurochimica del sonno
•  DSIP (Delta sleep inducing peptide):
peptide ottenuto tramite la stimolazione
del mesencefalo (prodotto anche
sinteticamente) che induce sonno ad
onde lente.
•  Non tutti i ricercatori hanno potuto
confermare l’effetto ipnogeno (alcuni
non hanno trovato effetti, altri un
aumento del sonno ad onde lente, altri
un aumento del sonno REM).
Neurochimica del sonno
•  Estrazione dal tronco dell’encefalo di
ratti privati di sonno di una sostanza in
grado di aumentare la quantità di sonno
REM
•  VIP: peptide che agisce sui vasi
sanguigni e sull’intestino, presente
anche a livello cerebrale che è in grado
di aumentare la quantità di sonno
(soprattutto REM)
Neurochimica del sonno
•  Approccio neurofarmacologico (anni ‘50)
•  Jouvet (1969).
•  Monoamine ( dopamina, adrenalina,
noradrenalina; serotonina)
Teoria della monoammina
•  I corpi cellulari di neuroni contenenti
serotonina (5-HT) si trovano in zone ben
precise del tronco, i nuclei del rafe, e i
prolungamenti delle cellule nervose si
indirizzano sia verso il proencefalo che verso
il midollo.
•  Cosa si ottiene bloccando la produzione di
serotonina?
Iniezioni di PCPA nel ratto induce uno stato di
insonnia, mentre iniezioni di 5-idrossitriptofano
inducono nuovamente la possibilità di dormire,
TUTTAVIA…
Inoltre…..
•  La produzione di serotonina nel rafe è
massima durante la veglia, si riduce
durante il sonno ed è minima durante il
sonno REM.
•  La stimolazione elettrica dei neuroni del
rafe induce veglia e non sonno. Se i
livelli di serotonina in circolo vengono
aumentati si ha un inibizione del sonno
e un aumento della veglia.
Quindi…
•  Ipotesi di Jouvet e coll.(1983)
•  La serotonina viene prodotta in veglia e
induce la sintesi di altri fattori (sleep
substances) coinvolti nell’induzione del
sonno. Quindi di per sé inibisce il
sonno ma stimola la sintesi di altri
fattori che lo inducono.
Ipotesi di Benington e Heller (1995):
VEGLIA
1. Liberazione di noradrenalina, serotonina, istamina,
VIP (peptide vasointestinale)
2. Aumento dell’AMPciclico degli astrociti
3. Deplezione di glicogeno cerebrale
4. Deficit transitorio di energia cellulare
5. Aumento della liberazione di adenosina,
modulazioni del potenziale di membrana
SONNO
6. Sincronizzazione EEG, sintesi di glicogeno
Una storia sentimentale incompiuta
•  Jouvet (1999) descrive le alterne fortune della “storia
sentimentale incompiuta’’ che ha per protagonisti il sonno e
la serotonina (5-idrossitriptamina, 5-HT).
•  I due si incontrano per la prima volta nel 1955 (Brodie). Nel
1964, Dahlström e Fuxe identificano nel rafe neuroni
contenenti serotonina. Poiché la coagulazione del rafe o
l’inibizione da PCPA della sintesi di serotonina inducono
un’insonnia reversibile mediante reinstaurazione della sintesi,
è inizialmente avanzata l’ipotesi che la serotonina sia un vero
modulatore del sonno (ipotesi serotoninergica).
•  La serotonina potrebbe produrre sonno inibendo quelli che,
all’epoca, sono ritenuti i centri della veglia: la formazione
reticolare e il locus coeruleus. Jouvet (1972) formula così la
sua teoria monoamminergica della regolazione del sonno e
della veglia: serotonina per il sonno, catecolamine (dopamina
e noradrenalina) per la veglia.
Una storia sentimentale incompiuta
•  Teoria contraddetta dal “silenzio” del rafe durante il sonno,
specialmente REM, contrapposto alla vivace attività esibita in
veglia, e dall’evidenza di una ridotta concentrazione di
serotonina nei tessuti cerebrali durante il sonno, a fronte di un
incremento nella veglia. La teoria monoamminergica viene
così dimenticata.
•  Ma la relazione tra sonno e serotonina risorge dalla ceneri
ripresentandosi sotto nuove spoglie. (Ipotesi di Benington e
Heller, 1995)
Acido gammaaminobutirrico (GABA)
•  Di natura inibitoria, diffusamente presente nel SNC
•  Implicato nel meccanismo della sincronizzazione EEG
e del sonno comportamentale
•  Neuroni che usano GABA e che sono distribuiti nelle
aree preottiche possono partecipare, facilitando le
sequenze talamiche, all’induzione del sonno
sincrono.
Acetilcolina (ACh)
•  Implicata soprattutto nel controllo della veglia e
del sonno REM.
•  Neuroni colinergici del tegmento laterodorsale e
del tegmento peduncolo-pontino che proiettano
al talamo intralaminare e al nucleo reticolare.
Acetilcolina (ACh)
•  Neuroni colinergici sono presenti nel prosencefalo
basale in particolare nel nucleo basale di Meynert e
nella sostanza innominata.
•  Questi neuroni proiettano al talamo e alla corteccia
cerebrale.
Catecolamine (noradrenalina e
dopamina)
•  Implicate principalmente nella produzione e mantenimento
della veglia.
•  Alcuni neuroni noradrenergici del nucleo locus coeruleus e
sub-coeruleus sembrano implicati anche nell’induzione del
sonno REM
Istamina
•  Neuroni istaminergici sono presenti in vari
nuclei ipotalamici
•  Implicata nella organizzazione della veglia: la
somministrazione di istamina aumenta la
veglia e riduce sia il sonno NREM che quello
REM
•  Sonnolenza indotta da farmaci antistamici
Adenosina
•  Implicata nella induzione e mantenimento del
sonno NREM e REM.
•  Si accumula durante la veglia
Accanto ai neurotrasmettitori
“classici” si fanno strada i peptidi
(elementi costututivi delle
molecole proteiche) che in parte
possono esercitare funzioni simili
ai nts.
Le nuove sostanze: l’orexina
•  neuromediatore identificato dapprima in ambito
nutrizionale; il suo nome deriva dal termine greco
che significa “appetito”. Detta anche ipocretina.
Le nuove sostanze: l’orexina
•  Secreta da neuroni della giunzione laterale tra ipotalamo
anteriore e ipotalamo posteriore (strutture implicate
rispettivamente nel controllo del sonno e della veglia);
•  Legame con veglia-sonno, con regolazione della famesazietà e con comportamento alimentare: ipotizzata una
funzione di mantenimento dell’arousal nell’ambito
dell’omeostasi energetica.
Sintesi
•  Sostanze ipnogene o principi attivi del
sonno in sé non esistono.
•  Esiste una varietà di segnali chimici
prodotti dalle varie attività della veglia
che determinano quale gruppo
neuronale attivare per produrre le
diverse fasi e i diversi tipi di sonno cui
andiamo incontro durante la notte
Strutture
implicate
nell’alternanza
sonno-veglia
… e le relative sostanze
VEGLIA
Raphe
Locus coeruleus
serotonina
noradrenalina (desincronizzazione
corticale)
Substantia nigra
dopamina (veglia comportamentale,
vigilanza)
Mesencefalo, ponte
acetilcolina (desincronizzazione
corticale)
Corpi mammillari ipotalamo post.
istamina
Giunzione ipotalamo ant.-ip. post.
orexina
(diffuse proiezioni
su sistemi
attivanti)
Corteccia
adenosina (accumulo in
funzione del consumo
energetico dei
neuroni
… e le relative sostanze
INIZIO SONNO (NREM)
diminuzione secrezione serotonina
adenosina (facilitazione sonno ad onde lente)
Sangue, liquor
Delta Sleep Inducing Peptide (modulatore,
facilitazione fusi e onde lente)
TRANSIZIONE NREM-REM
cessazione secrezione serotonina
cessazione secrezione noradrenalina
aumento secrezione acetilcolina
… e le relative sostanze
MANTENIMENTO REM
acetilcolina (desincronizzazione corticale)
inibizione colinergica di attività adrenergica del locus coeruleus
(che trasmette info al nucleo magno cellulare =>atonia muscolare)
TRANSIZIONE REM-NREM
neuroni colinergici si autoinibiscono
ricompare attività
adrenergica, liberata da inibizione (riappare tono muscolare)
diminuzione attività colinergica (sincronizzazione corticale)
Ruolo della melatonina
•  Prodotta dalla ghiandola pineale
•  Maggiore produzione nel periodo notturno
rispetto a quello diurno
•  Con l’età si riduce la produzione di
melatonina in relazione alle modificazioni
ormonali legate all’età avanzata.
Eventi fisiologici durante il sonno:
variazioni ormonali
• 
• 
• 
• 
Ormone della crescita
Prolattina
Ormone ipofisario
Ormone luteinizzante
Neuroimmunologia del sonno
•  Che rapporto esiste fra malattie infettive e sonno?
•  In molti stati infettivi si ha un aumento della
sonnolenza e il riposo a letto è sempre stato
prescritto nella terapia di molte infezioni
•  Ad oggi sappiamo che molti agenti infettivi
inducono sonno e che la deprivazione di sonno si
accompagna a un’alterazione del sistema
immunitario e a una diminuita capacità
dell’organismo di far fronte alle infezioni
Neuroimmunologia del sonno
•  Pieron (1913)
•  Pappenheimer (1967)
•  Indagini biochimiche hanno permesso di
identificare il fattore S con un muramil
peptide.
Neuroimmunologia del sonno
•  La somministrazione di prostaglandina
D2 induce sonno