465 Recenti Prog Med 2012; 103: 465-470 Accuratezza della TC multistrato con approccio multiparametrico nel restaging di pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule con positività mediastinica sottoposti a chemioterapia neoadiuvante Maria Antonietta Mazzei1, Susanna Guerrini1, Eugenio Annibale Genovese2, Luca Voltolini1, Francesco G. Mazzei1, Luca Volterrani1, Luca Macarini3 Riassunto. Scopo del lavoro è stato dimostrare l’accuratezza diagnostica della TC multistrato nella definizione del parametro N2 in 16 pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule, sottoposti a chemioterapia neoadiuvante mediante un approccio multiparametrico, confrontato poi con il solo criterio dimensionale (linfonodo patologico ≥10 mm). Tutti i pazienti individuati come N2 all’esame istologico sono stati riconosciuti alla valutazione TC, dimostrando che l’approccio multiparametrico permette di migliorare l’accuratezza diagnostica della TC multistrato: la sensibilità, la specificità, il valore predittivo positivo e negativo e l’accuratezza sono risultati, infatti, rispettivamente del 100%, 80%, 85%, 100%, 93,7%, vs valori del 34%, 60%, 34%, 60% e 50% del solo criterio dimensionale. Accuracy of multislice CT in restaging patients with non-small cell lung carcinoma after neoadjuvant chemotherapy using a multiparametric approach. Parole chiave. Carcinoma polmonare non a piccole cellule, linfonodi, stadiazione, TC multistrato. Key words. Lymph node, multislice CT, non-small cell lung cancer, staging. Introduzione o con la sola radioterapia, ma che presentano un significativo beneficio in termini di sopravvivenza, con potenziale radicalità dopo chemioterapia neoadiuvante seguita da chirurgia. Pertanto un’accurata valutazione dei linfonodi mediastinici durante la prima stadiazione e la successiva ristadiazione al termine del trattamento neoadiuvante è fondamentale per selezionare i pazienti che verranno sottoposti a resezione chirurgica. Ciò è peraltro fondamentale anche perché la resezione chirurgica post-chemioterapia può aumentare la morbilità e la mortalità postoperatoria se comparata alla sola resezione senza trattamento neoadiuvante5. La tomografia computerizzata (TC), pur rappresentando attualmente il metodo di scelta nello staging preoperatorio dei pazienti con NSCLC, anche per la maggior diffusione sul territorio rispetto agli apparecchi PET, viene presentata in letteratura, rispetto a quest’ultima, come meno accurata. Ciò è fondamentalmente legato al fatto che nella valutazione TC dei linfonodi mediastinici la maggior parte degli studi usa la grandezza del linfonodo (diametro corto >10 mm) come unico criterio suggestivo di malignità, limitando così l’utilità di questo metodo a confronto con la PET6. Un appropriato staging del carcinoma polmonare è fondamentale, in quanto è lo stadio di malattia a dettare il trattamento, ed i regimi di trattamento variano considerevolmente in accordo con lo stadio1. Il coinvolgimento dei linfonodi mediastinici è stato per lungo tempo considerato il fattore prognostico più importante nella valutazione del cancro polmonare non metastatico, non a piccole cellule (NSCLC)2,3. In particolare è di fondamentale importanza una corretta individuazione, in fase preoperatoria, dei pazienti con infiltrazione dei linfonodi mediastinici (N2). Infatti, mentre gli N1 (infiltrazione linfonodale ilare omolaterale al T) hanno una prognosi peggiore degli N0 (assenza di infiltrazione linfonodale) ma non differiscono per approccio chirurgico, per i pazienti N2 (stadio IIIA), la chirurgia dovrebbe essere differita potendo questi ultimi essere sottoposti ad un approccio multimodale, in genere chemioterapia neoadiuvante prima dell’intervento chirurgico4. È stato infatti dimostrato che i pazienti con stadio clinico III sono un gruppo eterogeneo, nel quale la sopravvivenza è scarsa quando trattati con la sola chirurgia Summary. The aim of this study was to assess diagnostic accuracy of multislice CT in restaging patients with N2 nonsmall cell lung carcinoma after neoadjuvant chemotherapy, using a multiparametric approach as compared with traditional size-based radiological criteria. All patients staged as N2 at histologic examination after neoadjuvant chemotherapy were correctly staged with multislice CT (sensitivity, specificity, positive and negative predictive value, and accuracy were 100%, 80%, 85%, 100% and 93,7% respectively, vs 34%, 60%, 34%, 60% and 50% using size-based criteria), suggesting that a multiparametric approach results in improved diagnostic accuracy. 1Sezione di Scienze Radiologiche, Dipartimento di Patologia Umana e Oncologia, Università di Siena; 2Dipartimento di Scienze Chirurgiche e Morfologiche, Università dell’Insubria, Varese; 3Dipartimento di Scienze Chirurgiche, Università di Foggia. Pervenuto il 25 settembre 2012. 466 Recenti Progressi in Medicina, 103 (11), novembre 2012 Considerando i nostri precedenti studi sull’argomento7-9, scopo di questo lavoro è stato quello di valutare l’accuratezza della TC multistrato (TCMS) nel restaging dei pazienti affetti da NSCLC con interessamento linfodale mediastinico (N2), dopo chemioterapia neoadiuvante, utilizzando un approccio multiparametrico. Metodi PAZIENTI Sono state revisionate, retrospettivamente ed in cieco, rispetto ai dati anatomo-patologici, 32 TC del torace, eseguite prima e dopo terapia neoadiuvante in 16 pazienti (13 maschi, 3 femmine), con età media di 66 anni (range 49-74) affetti da NSCLC con coinvolgimento dei linfonodi mediastinici (N2), provato mediante indagine PET (n=12) o mediastinoscopia (n=8), a seguito di approvazione del comitato etico. La popolazione di studio è stata selezionata dagli archivi chirurgici della nostra Azienda Ospedaliera nel periodo gennaio 2005-dicembre 2011. Criteri di inclusione sono stati: a) staging e re-staging TC effettuato presso il Dipartimento di Diagnostica per Immagini dell’Azienda Ospedaliera Universitaria di Siena; b) re-staging TC effettuato non più di 30 giorni prima della chirurgia; c) intervento chirurgico di pnenumonectomia o lobectomia associato a linfoadenectomia sistematica. INFORMAZIONI TECNICHE La TC del torace è stata eseguita usando per 10 pazienti un apparecchio a 64 strati (LightSpeed Plus, General Electric Healthcare, Milwaukee, USA) e per 6 pazienti un apparecchio a 16 strati (Light-Speed 16 Pro, General Electric Healthcare, Milwaukee, USA). Tutti gli esami TC del torace sono stati effettuati prima e dopo somministrazione di mezzo di contrasto per via endovenosa (Iopamidolo 370 mgl/ml, Iopamiro 370, Bracco Industria Chimica Milano, Iopromide 320 mgl/ml Ultravist 370, Schering AG, Germania), mediante un ago da 18-gauge inserito in una vena antecubitale del braccio, utilizzando un iniettore manuale (SIAS 757, Italia), alla dose di 2 mL/kg, con velocità di flusso di 4 mL/sec e con ritardo di scansione variabile tra 65-80 sec, in considerazione dei parametri di funzionalità cardiocircolatoria del singolo paziente, seguita poi da 20-30 mL di soluzione salina. L’esame del torace è stato effettuato con tecnica spirale dalle basi polmonari ad un piano passante per lo stretto toracico superiore, con il paziente in posizione supina ed utilizzando i seguenti parametri tecnici: per la TC 16 strati, collimazione 20 mm, spessore di strato 2,5 mm, beam-pitch 1,375/0,937, avanzamento del tavolo (mm/rot) 13,25/18,75, intervallo di ricostruzione 0,8 mm, 120-140 kV e 200-500 mA; per la TC 64 strati, collimazione 40 mm, spessore di strato 2,5 mm, beam-pitch 0,984, avanzamento del tavolo (mm/rot) 18,75, intervallo di ricostruzione 0,8 mm, 120-140 kV e 200-600 mA. In tutti i casi è stato utilizzato un algoritmo di acquisizione e ricostruzione delle immagini ad elevata risoluzione di contrasto (standard). INFORMAZIONI CHIRURGICHE Tutti i pazienti sono stati sottoposti a resezione chirurgica, attraverso toracotomia, con dissezione linfonodale entro 30 giorni dall’esecuzione dell’esame TC di restaging. La dissezione sistemica linfonodale ha previsto per le neoplasie del polmone destro l’asportazione di un totale di 7 gruppi linfonodali (linfonodi ilari, interlobari e linfonodi mediastinici livello 2R, 4R, 7, 8R, e 9R) mentre per le neoplasie del polmone sinistro, l’asportazione di un totale di 9 gruppi linfonodali (linfonodi ilari, interlobari e linfonodi mediastinici livello 2L, 4L, 5, 6, 7, 8L e 9L)10. Tutti i linfonodi, mappati dal chirurgo e dal patologo secondo la mappatura dell’International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC) sono stati esaminati istologicamente11. Lo stadio linfonodale è stato riportato come segue: a) N0/N1: assenza di linfonodi patologici/presenza di linfonodi patologici peribronchiali e/o ilari ipsilaterali, con estensione diretta ai linfonodi intrapolmonari; b) N2: presenza di linfonodi metastatici mediastinici, in linea con la mappatura IASLC11. ANALISI DELLE IMMAGINI Gli esami TC sono stati retrospettivamente valutati in cieco da due radiologi (reviewer 1, L.V., e reviewer 2, M.A.M.), con differente esperienza in TC del torace (31 e 9 anni rispettivamente), che hanno dato un giudizio sullo stadio linfonodale. Per la localizzazione delle stazioni linfonodali è stata utilizzata la classificazione IASCL11. Ogni esame è stato valutato ad una workstation di refertazione e ricostruzione delle immagini (Advantage Workstation 4.4, GE Healthcare), regolando di volta in volta i valori di livello, finestra e l’ingrandimento dell’immagine ed utilizzando tecniche di ricostruzione multiplanare 2D quando necessario. I criteri utilizzati per la valutazione dei linfonodi (figura 1 a-d, alla pagina 468) sono stati i seguenti: 1. sede in rapporto a quella della neoplasia: in base al rapporto sede del tumore/stazione linfonodale, sono state considerate stazioni linfonodali di drenaggio elettivo per le neoplasie del lobo superiore destro (LSD) e del lobo medio (LM), le stazioni 10R, 4R e 2R; per le neoplasie del lobo inferiore destro (LID) le stazioni 7 ed 8R; per le neoplasie del lobo superiore sinistro (LSS) le stazioni 10L, 5, 4L e 2L; ed infine per le neoplasie del lobo inferiore sinistro (LIS) le stazioni 7 ed 8L12; 2. dimensioni in relazione alla stazione di appartenenza: per la valutazione del parametro dimensionale è stata utilizzata la misurazione dell’asse corto del linfonodo; i limiti di normalità utilizzati sono stati quelli proposti da Glazer et al.10 modificati dal radiologo con maggiore esperienza (L.V.) per le stazioni 4R/L, 5 e 7 in cui il limite di normalità è stato spostato da 10 a 9 mm, da 9 a 8 mm e da 11 a 12 mm rispettivamente (tabella 1). 3. caratteristiche strutturali: – ipodensità centrale del linfonodo, la cui densità effettiva è stata misurata quantitativamente (mediante una ROI analysis); valori negativi di unità Hounsfield (HU) riscontrati all’esame senza mdc ne hanno provato la natura adiposa ed il linfonodo è stato giudicato benigno, mentre valori superiori allo 0, associati alla presenza di necrosi, hanno orientato per la malignità del linfonodo; – presenza di calcificazioni: se localizzate in sede centrale, il linfonodo è stato considerato non infiltrato, mentre il riscontro di calcificazioni eccentriche ha fatto deporre per l’interessamento metastatico dello stesso. 4. pattern di impregnazione dopo somministrazione di mdc: un’impregnazione omogenea è stata considerata indicativa di benignità, mentre un’impregnazione postcontrastografica disomogenea, ad anello o secondo un pattern riproducente quello osservabile nella lesione primitiva, ha fatto deporre per la presumibile infiltrazione del linfonodo, indipendentemente dalla sede o dalle dimensioni dello stesso. M.A. Mazzei et al.: TC multistrato con approccio multiparametrico nel restaging di pazienti NSCLC post-neoadjuvant Tabella 1. Limiti di normalità delle dimensioni linfonodali. Stazioni linfonodali Limiti AJCC/UICC (mm/asse corto) 2R/L (paratracheali sup) 7 mm 4R/L (paratracheali inf ) 10 mm 5 (finestra aorto-polm) 9 mm 7 (sottocarenali) 11 mm 8R (paraesofagei dx) 10 mm 8L (paraesofagei sn) 7 mm 6 (anteriori) 8 mm Azigos 10 mm Generalmente, un linfonodo localizzato in una sede ritenuta ad alto rischio rispetto alla sede del tumore, e di dimensioni maggiori rispetto al cut-off stabilito per quella precisa stazione linfonodale, è stato considerato come patologico. Allo stesso tempo, questa affermazione viene invalidata se il linfonodo, anche se di dimensioni maggiori rispetto al cut-off stabilito, è caratterizzato dalla presenza di tessuto adiposo e da una calcificazione in sede centrale. Un linfonodo con asse corto maggiore del cut-off dimensionale per quella stazione è stato considerato non patologico se localizzato in una stazione a basso rischio rispetto alla sede del tumore e se la stazione di drenaggio precedente a quella del linfonodo analizzato è risultata negativa. Per determinarne il valore diagnostico, il nostro metodo è stato confrontato con il metodo comunemente riscontrato in letteratura, che si basa solamente sul criterio dimensionale, secondo il quale il linfonodo con asse corto >10 mm, indipendentemente dalla stazione di appartenenza, viene considerato metastatico. ANALISI STATISTICA Risultati All’esame istologico, su 16 lesioni, 8 sono risultate essere Limiti L. Volterrani adenocarcinomi, 6 carcinomi a (mm/asse corto) cellule squamose e 2 carcinomi a grandi cellule, mentre per 7 mm quanto riguarda la descrizione dell’N, all’esame istologico 9 mm post-chirurgia, su 16 pazienti, 6 (62,5%) sono risultati essere 8 mm N2, dopo trattamento neoadiuvante. 12 mm Dopo la linfoadenectomia, sono stati esaminati dal pato10 mm logo un totale di 620 linfonodi. Di questi, 409 erano mediasti7 mm nici e 7 di questi (3 nella 4R, 3 nella 7 e 1 nella 8R) sono risul8 mm tati essere infiltrati in 6 dei 16 pazienti. 10 mm In particolare, due pazienti con neoplasia del LSD presentavano l’infiltrazione di un linfonodo della stazione 4R; un paziente con neoplasia del LSD presentava infiltrazione di un linfonodo della stazione 7; un paziente con neoplasia del LID/LSD presentava infiltrazione di un linfonodo della stazione 4R; un paziente con neoplasia del LID presentava l’infiltrazione di 2 linfonodi localizzati rispettivamente nelle stazioni 7 ed 8R ed un paziente con neoplasia del LIS presentava l’infiltrazione di un linfonodo della stazione 7. Sulla base dei criteri stabiliti per il nostro studio, il secondo osservatore ha correttamente individuato 6 pazienti su 6 come N2, e ha erroneamente sovrastadiato un paziente N0 (un falso positivo). Il primo osservatore ha invece correttamente riconosciuto 6 pazienti su 6 come N2, e non ha identificato nessun falso positivo. Il valore del K statistic riguardante lo stato N2, fra i due osservatori, è stato molto buono (K=0,81). Sensibilità, specificità, valore predittivo positivo e negativo ed accuratezza del nostro metodo, valutate per il secondo osservatore, sono stati rispettivamente del 100%, 90%, 85%, 100% e 90%. Invece, utilizzando la stessa popolazione ed il solo criterio dimensionale definito in letteratura (>10 mm per il diametro corto del linfonodo) per la stadiazione pre-chirurgica del parametro N2, abbiamo ottenuto valori del 23%, 64%, 33%, 50%, e 45% rispettivamente (tabella 2). Sono state calcolate la sensibilità, la specificità, il valore predittivo positivo, il valore predittivo negativo e l’accuratezza della metodica utilizzata sia per la modalità multiparametrica proposta sia per l’approccio standard della stadiazione linfonodale mediante TCMS, ovvero considerando la dimensione del Tabella 2. Sensibilità, specificità, valore predittivo positivo (VPP) e negativo (VPN), e accuratezlinfonodo (diametro corto >10 za globale della TC multistrato nella valutazione delle metastasi linfonodali mediastiniche nei mm) come unico criterio suggepazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule usando un approccio multiparametristivo di malignità. Inoltre, è co e usando il solo criterio dimensionale come suggestivo di malignità. stato calcolato il K statistic come strumento di confronto tra Sensibilità Specificità VPP VPN Accuratezza gli osservatori. Il K statistic (%) (%) (%) (%) (%) misura la correlazione espressa nel range 0-1, considerando TCMS con approccio 100 100 100 100 100 0 come evento casuale e 1 come multiparametrico (oss. 1) perfetta correlazione tra gli osservatori. I valori del K statiTCMS con approccio 100 90 85 100 93,7 stic sono stati interpretati comultiparametrico (oss. 2) me segue: K <0,20, scarsa concordanza; K= 0,21-0,41, discreTC con il solo criterio 34 60 34 60 50 ta; K= 0,41-0,60, moderata; K= dimensionale 0,61-0,80, buona; K= 0,81-1,00 molto buona. 467 468 Recenti Progressi in Medicina, 103 (11), novembre 2012 Discussione La TC è la tecnica più largamente impiegata per la valutazione del fattore “N” nei pazienti con NSCLC: in gran parte per la sua notevole diffusione sul territorio oltre che per la possibilità di esplorare in un unico esame e con un’unica somministrazione di contrasto anche l’encefalo, non esplorabile con l’indagine PET-FDG. Il corretto inquadramento dei linfonodi ilari ha scarsa rilevanza nella maggior parte dei pazienti; il loro interessamento metastatico (ipsilaterale alla neoplasia), pur modificando la stadiazione con conseguente peggioramento della prognosi, non rende il paziente inoperabile e non rappresenta un fattore predittivo di interessamento dei linfonodi mediastinici; infatti, l’interessamento mediastinico è presente nel 25% dei pazienti senza metastasi ai linfonodi ilari. Al contrario, la presenza di metastasi ai linfonodi mediastinici consiglia il trattamento neoadiuvante, fatta eccezione per i casi in cui la malattia sia intranodale, quindi potenzialFigura 1. Parametri di valutazione dei linfonodi. mente resecabile. a. sede in rapporto alla neoplasia; b. dimensioni per stazione di appartenenza; c. pattern di impreTuttavia, numerosi studi gnazione; d. caratteristiche strutturali. hanno espresso risultati sconfortanti in termini di sensibilità e specificità nella diagnosi di malattia N2 mediante TC, corrisponti, come l’utilizzo o meno di mezzo di contrasto per denti a circa il 68% e 61% rispettivamente13. Inolvia endovenosa e spessori di strato elevati, 5-10 tre, Cerfolio et al.14 in uno studio prospettico pubmm). blicato nel 2006 ha dimostrato su una casistica di Anche se con risultati abbastanza discordanti in 93 pazienti che la PET-TC ha maggiore accurateztermini di specificità e sensibilità, gli studi sopraza rispetto alla sola TC anche nella ristadiazione citati presentano una caratteristica comune, ovvepost-trattamento CHT neoadiuvante di pazienti ro che la valutazione del parametro N in TC è in N2 con NSCLC. tutti legata ad un criterio dimensionale unico: venLa variabilità dei risultati descritti nella maggono cioè convenzionalmente considerati metastatici i linfonodi con diametro corto maggiore o uguagior parte degli studi riguardanti questo argomento è imputabile a diversi fattori, quali: differenze le a 10 mm, indipendentemente dalla stazione lindi numero e natura dei gruppi di pazienti studiati, fonodale mediastinica di appartenenza ed indipenvariabilità tra diversi osservatori, frequenza del dentemente dalla sede del tumore. Pur essendo il coinvolgimento mediastinico, metodo usato per cordiametro corto (il diametro più corto visibile sulle relare i quadri chirurgici con quelli anatomo-patoimmagini TC sul piano assiale) considerato il silogici (solo mediastinicoscopia, mediastinicoscopia stema più pratico ed attendibile per misurare le die toracotomia, mediastinoscopia e/o toracotomia, mensioni dei linfonodi, poiché correla meglio con il volume linfonodale rispetto al diametro dell’asse solo toracotomia, campionamento linfonodale completo o incompleto, utilizzo di apparecchi TC dilungo, ed è meno influenzato dall’orientamento spaversi ma soprattutto di parametri tecnici differenziale del linfonodo15, in realtà già nel 1987 Glazer, M.A. Mazzei et al.: TC multistrato con approccio multiparametrico nel restaging di pazienti NSCLC post-neoadjuvant in uno studio di comparazione TC versus reperti autoptici, aveva stabilito che le dimensioni normali dei linfonodi mediastinici variano in base alla stazione linfonodale considerata, e quindi l’utilizzo di un unico cut-off dimensionale, 10 mm sul diametro corto, è di per sé un parametro che inficia i risultati ottenuti nella valutazione linfonodale mediante TC16. Ciò veniva ribadito da Volterrani et al.17, che inoltre associavano al criterio dimensionale anche la valutazione del rapporto sede linfonodale/neoplasia e della struttura linfonodale, ovvero presenza o meno di lipomatosi linfonodale e/o di calcificazioni, ottenendo in tal modo elevati valori di sensibilità e specificità nella stadiazione del parametro N con TC18. Nel nostro studio, l’approccio multiparametrico ha consentito di ottenere valori di sensibilità e specificità della TC riguardanti il parametro N rispettivamente del 100% e del 90%, con valore predittivo positivo e negativo rispettivamente di 85%, 100% ed una accuratezza globale del 93,7%, anche dopo terapia neoadiuvante; questo anche grazie alla valutazione delle modificazioni del linfonodo (dimensioni, struttura ed impregnazione dopo mdc) tra le due indagini TC effettuate prima e dopo chemioterapia. In particolare, sulla base dei criteri stabiliti per il nostro studio, il primo osservatore ha correttamente individuato 6 pazienti su 6 come N2, e ha erroneamente sovrastadiato un paziente (un falso positivo). Il secondo osservatore ha invece correttamente riconosciuto 6 pazienti su 6 come N2, e non ha riportato nessun falso positivo. L’unico falso positivo, riconosciuto dal primo osservatore, è risultato un paziente con neoplasia del LSD, risultato all’esame istopatologico (T3 N0), in cui non c’è stata riduzione delle dimensioni dei linfonodi mediastinici dopo CHT neoadiuvante; in particolare tutte le stazioni mediastiniche presentavano linfonodi con diametro corto > rispetto ai valori di cut-off utilizzati. I linfonodi mediastinici aumentati di dimensioni rivestivano con ogni probabilità significato infiammatorio in relazione al fatto che il paziente in oggetto, già sottoposto ad intervento cardiochirurgico per sostituzione valvolare, presentava una cardiopatia dilatativa ed era portatore di pacemaker. Questa elevata accuratezza diagnostica è probabilmente in relazione con il nostro diverso approccio metodologico e non con la casuale variabilità dei soggetti esaminati; infatti, la valutazione della stessa casistica, utilizzando il solo parametro dimensionale, come riportato in letteratura, ha consentito di ottenere valori di sensibilità e specificità della TC riguardanti il parametro N rispettivamente del 34% e del 60%, con valore predittivo positivo e negativo rispettivamente del 34% e del 60% ed una accuratezza globale del 50%. Bisogna inoltre considerare che l’introduzione degli apparecchi TC multistrato con possibilità di effettuare spessori di strato molto sottili (1,25-2,5 mm) ha enormemente facilitato l’analisi della struttura e dell’impregnazione del linfonodo che viene oggi visualizzato in diversi strati piuttosto che in uno solo. Il nostro studio presenta comunque alcuni limiti: è uno studio retrospettivo, manca un confronto con la PET al momento del restaging, dovuto principalmente alla relativa scarsa disponibilità della macchina sia nel nostro ospedale sia sul territorio al momento dello studio; dato che consente di affermare che la TC multistrato, molto più diffusa sul territorio rispetto agli apparecchi PET, può rappresentare nella maggior parte dei casi l’indagine definitiva per la stadiazione N2 del NSCLC. Conclusioni I risultati preliminari di questo studio suggeriscono che, se altri criteri vengono associati a quello dimensionale, l’accuratezza diagnostica della TC multistrato per la valutazione del parametro N2 migliora consistentemente anche nella ristadiazione dei pazienti con N2-NSCLC sottoposti a chemioterapia neoadiuvante. Bibliografia 1. Vallières E, Shepherd FA, Crowley J, et al. The IASLC lung cancer staging project: proposals regarding the relevance of TNM in the pathologic staging of small cell lung cancer in the forthcoming (seventh) edition of the TNM classification for lung cancer. J Thorac Oncol 2009; 4: 1049-59. 2. Shields TW. The significance of ipsilateral mediastinal lymph node metastasis (N2 disease) in non-small cell carcinoma of the lung: a commentary. J Thorac Cardiovasc Surg 1990; 99: 48-53. 3. Detterbeck FC, Rivera MP, Socinski MA, Rosenman JG. Diagnosis and treatment of lung cancer: an evidence-based guide for the practicing clinician. 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