Effetti dei differenti ligandi del recettore dell’EGF (fattore di crescita dell’epidermide)
nello smistamento endocitico del recettore.
Introduzione
EGF è uno dei fattori di crescita maggiormente coinvolti nella proliferazione del carcinoma alla mammella. In questa
trattazione indicheremo con EGF il fattore di crescita dell’epidermide e con EGFR il recettore per il fattore di crescita
dell’epidermide. L’EGFR è un recettore tirosina chinasi implicato nella normale crescita cellulare e differenziazione come
anche nelle patologie del cancro. Sono stati identificati 7 diversi ligandi per il recettore di EGF: TGF-α, HB-EGF, Heparin
binding EGF like growth factor, BTC (betacellulina) , AR (anfiregulina), EPI (epiregulina) ed epigene.
Parecchi ligandi sono stati trovati in concentrazione aumentata in alcuni tipi di cancro umano, dove sono impegnati nella
segnalazione autocrina e paracrina, stimolando la progressione del tumore.
Discussione
La regolazione negativa dell’endocitosi è un meccanismo centrale di spegnimento della segnalazione da parte del recettore
EGF. È ben noto che dal momento che il legame di EGF conduce alla degradazione lisosomiale di EGFR, trasformandolo
nel fattore di crescita TGF-α, causa un riciclaggio del recettore. TGF-α perciò conduce a una continua segnalazione ed è un
mitogeno molto più potente di EGF. In addizione a EGF e a TGF-α , cinque ligandi di EGFR sono stati identificati. Sebbene
molti di questi ligandi siano regolati positivamente nel cancro, si sa molto poco riguardo i loro effetti nel traffico di EFGR. In
alcuni esperimenti effettuati sono stati confrontati gli effetti di 6 differenti ligandi.
Nel traffico endocitico di EGFR è stato scoperto che, dal momento che tutti i ligandi stimolano l’internalizzazione del
recettore, hanno effetti molto diversi sul tipo di endocitosi. Il legame dell’eparina, come il fattore di crescita EGF e la
Betacellulina, marcano tutti i recettori EGF per la degradazione lisosomiale. In contrapposizione TGF-α e l’epiregulina,
portano a un completo riciclaggio del recettore.EGF. L’anfiregulina non causa la degradazione lisosomiale del recettore EGF
ma porta a un suo riciclo sulla membrana plasmatica. Il legame dell’ubiquitina Cbl, specialmente di C-Cbl, è responsabile
dell’ubiquitinazione del recettore
Per quel che riguarda la correlazione di EGFR nelle varie forme di cancro, studi sul cancro al seno e alla vescica hanno
suggerito che EGFR è espresso solamente in una percentuale di tumori ed è associato con un risultato clinico nefasto. È stato
usato un anticorpo monoclonale specificamente reattivo per il dominio extracellulare di EGFR, allo scopo di localizzare
questo recettore immunoistochimicamente, in sezioni criostatate di epitelio sano e canceroso di ovaio. L’epitelio dell’ovaio
sano esprimeva EGFR in tutti i casi. Tra 87 epiteli esaminati di ovaio canceroso, il 23% non esprimeva istochimicamente
EGFR. L’espressione di EGFR non è stata correlata al livello o allo stadio istologico, ma è stata associata alla ridotta
sopravvivenza del paziente. La durata media di sopravvivenza dei pazienti con tumori che non esprimevano EGFR era di 40
mesi, comparata con i 26 mesi dei pazienti che esprimevano EGFR. Quindi nel cancro al seno e alla vescica l’espressione di
EGFR è sintomo di una prognosi più nefasta.
In conclusione si può asserire che l’endocitosi è un importante meccanismo che regola la segnalazione del recettore di EFG
dopo l’attacco del ligando EFGR è internalizzato e smistato agli endosomi. Dagli endosomi, il recettore è riciclato alla
membrana cellulare, o è trasportato ai lisosomi per la degradazione. Lo smistamento ai lisosomi è regolato
dall’ubiquitinazione del recettore, che è dipendente dalla sensibilità al PH dell’attacco del ligando. Il legame di EGF a
EGFR è continuamente ubiquitinato dall’ubiquitina CBL e trasportata ai lisosomi. Al contrario TGF-α rapidamente si
dissocia dal recettore quando esposto al basso PH degli endosomi, e il recettore diventa de ubiquitinato ed è quindi
riciclato indietro, alla membrana plasmatica. Il fatto che EGRF sia degradato nei lisosomi o riciclato alla membrana
plasmatica è vitale per la durata del segnale di EGF. Seguendo la degradazione del recettore, il segnale di EFGR
diminuirà finchè il numero di recettori di EFG sulla membrana plasmatici sarà ristabilito da sintesi proteica. Al contrario,
in seguito al riciclo dei recettori, la cellula è immediatamente abilitata a subire un giro addizionale di piena attivazione
dei recettori EGF. In accordo con questo, TGF-α è un mitogeno più potente di EGF. Attualmente si sa molto poco
riguardo la modalità in cui i restanti ligandi di EGFR influiscono sull’endocitosi e la degradazione di EGFR, sebbene
diversi studi abbiano mostrato che essi differiscono sostanzialmente nei loro potenziali oncogenetici.
Conclusione
Il recettore EGF è un ben stabilito obiettivo di farmaci, esistono parecchi tipi di questi farmaci che sono già sul mercato. In
ogni caso molti studi hanno dimostrato che questi farmaci sono efficaci solo su un ristretto numero di pazienti. Una delle più
importanti sfide è identificare i pazienti che trarranno beneficio da farmaci che colpiscono EGFR prima di iniziare la terapia.
Referenze
Supporto gene per la diagnosi precoce di tumore di origine epiteliale.
Molecularlab.it
Differential effects of the EGFR ligands on endocytic sortine of the receptors.
Knudsen SL.; Lerdrup M, Grovdal L, willumsen BM, Van Deurs B.
Barbieri Gerarda
Ropestorff K, Grandak MV, Henriksen L.,
