Meccanismi di controllo
della proliferazione cellulare
Il ciclo cellulare è regolato dall’azione di
PROTOONCOGENI (attivatori della
proliferazione cellulare)
e
GENI
(inibitori del ciclo
ONCOSOPPRESSORI cellulare)
I protooncogeni codificano per tutti i fattori
coinvolti nella cascata proliferativa
Cascata proliferativa
Fattori di crescita
•
•
•
•
•
•
NGF nerve growth factor
EGF Epidermal growth factor
PDGF plateled derived growth factor
VEGF vascular endotelial growth factor
FGF fibroblast growth factor
TGFalfa e beta trasforming growth factor
Autocrine, paracrine and juxtacrine modes of receptor activation.
While autocrine and paracrine modes of activation involve a soluble
and diffusible ligand, ligand remains membrane bound and nondiffusible in juxtacrine mode of receptor activation.
Le tre classi di recettori a TK
Associazione e attivazione del
recettore a TK
Associazione e attivazione del
recettore a TK
Associazione e attivazione del
recettore a TK
Mechanisms leading to EGFR oncogenic signaling. There are several
mechanisms by which EGFR becomes oncogenic including: 1) increased
EGFR levels, 2) autocrine and/or paracrine growth factor loops 3)
heterodimerization with other EGFR family members 4) failure in
EGFR downregulation 5) activating mutations.
Farmaci anti-EGFR
Agiscono bloccando la funzione del recettore del fattore di crescita
epidermoidale (Epidermal Growth Factor Receptor o EGFR o HER1)
EGFR è iperespresso
in diversi tumori solidi:
Colon-retto, Pancreas,
Polmone, Mammella,
Tratto genito urinario,
Glioblastomi, Cervicofacciale.
L’ inibizione di questo recettore rappresenta un potenziale
terapeutico in grado di inibire crescita o la progressione delle
neoplasie che lo esprimono
Sviluppo di due strategie terapeutiche
basate sulla struttura e funzione di EGFR
La prima utilizza anticorpi monoclonali
che colpiscono il dominio extracellulare
del recettore, bloccando così il sito di
legame con EGF con conseguente
inibizione dei processi di crescita e
progressione delle cellule tumorali
La seconda determina il blocco
dell’attivazione dell’EGFR mediante
l’impiego di piccole molecole in grado
legarsi
alla
tirosin-chinasi
del
recettore, che è l’enzima responsabile
della trasduzione del segnale postrecettoriale all’interno della cellula.
Anticorpi terapeutici diretti
contro il dominio extracellulare
di ErbB1
Cetuximab (C225)
È un anticorpo monoclonale IgG1 umanizzato diretto
contro il dominio extracellulare dell’EGFR (Erb1).
Lega il recettore con un alta affinità, comparabile con quelle di EGF e TGF-α
Previene così il legame del fattore di crescita e l’attivazione del recettore.
È stato approvato per il
trattamento del carcinoma al
colon-retto in combinazione con
Irinotecano o Camptotecina
(inibitore della Topoisomerasi I)
In circa il 23% dei pazienti con
neoplasie
che
iperesprimono
EGFR trattati con Cetuximab +
Irinotecano
si
registra
una
riduzione della massa tumorale
TKI
Tyrosine Kinase Inhibitors
(ATP-binding cleft)
L’ inibizione della
chinasi
del
recettore EGF è
stato
proposto
come un approccio
razionale
nella
terapia del cancro.
L’ identificazione delle 4 – anilochinazoline ha aperto una nuova
era data la loro efficacia nei confronti delle tirosin chinasi.
Questi composti sono inibitori competitivi reversibili nei
confronti dell’ ATP.
Si legano alla porzione catalitica intracellulare del recettore.
Mimano la struttura dell' ATP, ma essendo più stabili di questa,
lo inibiscono.
Due farmaci sono usati come inibitori terapeutici delle chinasi
del recettoe EGF:
ZD 1839 GEFITINIB
OSI 774 ERLOTINIB
Entrambi sono attivi negli uomini somministrati per via
orale.
Una volta attivati i recettori
a TK contattano gli
ADATTATORI MOLECOLARI
Proteine caratterizzate da
domini SH2 riconosciuti dalle
tirosine fosforilate del recettore
Domini SH2
LA PROTEINA p21RAS (PICCOLA G)
Il ciclo di ras
Maturazione
Di Ras
Inibitori della
farnesilazione
LA
TRASDUZIONE
DEL SEGNALE
OPERATA DA
RAS
Proteine sintetizzate in seguito alla
attivazione della cascata proliferativa
•
•
•
•
•
DNA polimerasi,
Diidrofolato reduttasi,
timidina kinasi,
timidilato sintetasi,
cicline
IL RECETTORE
DELL’INSULINA
Complessi sopramolecolari
indotti dall’insulina
IL RECETTORE
DELL’INSULINA
ATTIVA ANCHE
UNA CASCATA
CHINASICA
IL SISTEMA JAK / STAT E’
ATTIVATO DA UN RECETTORE A TK
MANCATO
