CARBETOCINA (22-02-2010)
Specialità: Duratocin (Ferring spa)
Forma farmaceutica:
5 fl da 1 ml 100 mcg /ml - Prezzo: euro 300
ATC: H01BB03
Categoria terapeutica: Ossitocina ed analoghi
Fascia di rimborsabilità: C-OSP
Indicazioni ministeriali:
E' indicata per la prevenzione dell’atonia uterina in seguito al parto mediante taglio cesareo sotto
anestesia epidurale o spinale.
Decisioni PTORV
Data riunione: 22-02-2010
Decisione: Inserito con Nota
Nota Ufficiale:
lNSERITO CON NOTA LIMITATIVA limitatamente alle categorie di pazienti ad alto rischio di emorragia
post-partum: pazienti con placenta previa, parto gemellare o parto pretermine prima della trentaduesima
settimana.
Commenti:
Si tratta dell’unico farmaco indicato nella prevenzione dell’atonia uterina in seguito al parto mediante
taglio cesareo sotto anestesia epidurale o spinale. Nella pratica clinica viene tuttavia utilizzata
routinariamente l’ossitocina, indicata per l’emorragia post-partum, dalla quale si differenzia per l’emivita
e quindi per la durata d’azione. Una singola dose endovenosa di 100 mcg di carbetocina somministrata
dopo il parto è infatti sufficiente per mantenere un’adeguata contrazione uterina così da prevenire l’atonia
uterina e l’eccessivo sanguinamento in modo comparabile ad una infusione di diverse ore di ossitocina.
Gli studi clinici verso ossitocina, hanno utilizzato un parametro di efficacia primario surrogato
rappresentato dall'incidenza di intervento ossitocico addizionale, che però non fornisce informazioni
relativamente alla frequenza di emorragia post-partum o all'entità del sanguinamento ed è di fatto
correlato alla diversa cinetica dei due farmaci. L'unico studio in cui il parametro di efficacia primario era
rappresentato dal volume di sangue perso tra somministrazione di farmaco e chiusura dell'addome, non
ha mostrato differenze significative tra i gruppi. Inoltre il costo di carbetocina risulta di molto superiore a
quello di ossitocina. Si sottolinea, peraltro che l’ossitocina presenta la controindicazione ad esempio in
caso di inerzia uterina ipertonica, fattori di ostruzione meccanica al parto,e eccessiva distensione
dell’utero o ogni qualvolta ci sia una pronunciata predisposizione alla rottura dell’utero.
Secondo quanto previsto nelle richieste inviate dai clinici, si ipotizzava di riservare l’uso di carbetocina
alle pazienti ad alto rischio di emorragia (come placenta previa, parto gemellare o parto pretermine prima
delle trentaduesima settimana), che comprendono circa il 10% dei parti.
File: CARBETOCINA 22.02.2010.pdf
Caratteristiche del prodotto
Come l’ossitocina, la carbetocina si lega selettivamente ai recettori per l’ossitocina a livello della
muscolatura liscia dell’utero, stimola la contrazione ritmica dell’utero, aumenta la frequenza delle
contrazioni esistenti ed aumenta il tono della muscolatura dell’utero [4].
Nell’utero post-partum, la carbetocina è in grado di aumentare la velocità e la forza delle contrazioni
uterine spontanee. L’inizio delle contrazioni uterine in seguito alla somministrazione di carbetocina è
rapido, con contrazioni decise ottenute entro 2 minuti.
Una singola dose endovenosa di 100 mcg di carbetocina somministrata dopo il parto è sufficiente per
mantenere un’adeguata contrazione uterina così da prevenire l’atonia uterina e l’eccessivo
sanguinamento in modo comparabile ad una infusione di diverse ore di ossitocina.
Dopo somministrazione endovenosa infatti, la carbetocina mostra un’eliminazione bifasica con una
farmacocinetica lineare in un intervallo di dosi tra 400 e 800 mcg. L’emivita terminale di eliminazione è
approssimativamente di 40 minuti, mentre per l'ossitocina è di circa 5 minuti e la durata d'azione è di
circa 5 ore rispetto ad 1h 30 dell'ossitocina.
Inquadramento della patologia
Per emorragia post-partum (PPH) si intende una perdita ematica >500 ml nelle 24 ore successive al
parto, mentre per PPH grave si intende una perdita ematica >1000 ml nelle 24 ore [1]. La frequenza di
emorragia post-partum è pari al 5-15% del totale dei parti e si stima essere responsabile del 25-33% dei
casi di mortalità materna nel mondo, oltre ad essere un' importante causa di morbilità [1,2]. La causa più
frequente (>50%) di PPH è l'atonia uterina. Il ricorso ad interventi attivi durante la terza fase del
travaglio si è dimostrato essere importante nella prevenzione della PPH. Questi interventi includono la
somministrazione profilattica di agenti uterotonici (generalmente ossitocina), che hanno dimostrato di
ridurre del 40% l'incidenza di PPH. Oltre all'ossitocina, nella prevenzione della PPH, possono essere
utilizzati derivati dell'ergot come la metilergometrina.
Si stima che nella Regione Veneto siano state 10.029 le donne che sono state sottoposte a parto cesareo
nell'anno 2006 [3].
Trattamenti alternativi
Non vi è nessun altro farmaco in commercio registrato per la prevenzione dell'atonia uterina, causa
principale dell'emorragia post-partum.
Tuttavia vi sono alcuni principi attivi registrati per il trattamento dell'emorragia post-partum e che
vengono utilizzati abitualmente anche nella prevenzione, essi sono:
- ossitocina. Indicazioni da scheda tecnica: nelle emorragie post-partum (in queste indicazioni va
preferita la metilergometrina, che ha una maggior durata d’azione). La posologia nel trattamento
dell'emorragia post-partum è di 5-10 U.I. per via intramuscolare o 5 U.I. per via endovenosa lenta. Dagli
studi clinici di confronto verso carbetocina la prevenzione dell'atonia uterina veniva eseguita con
somministrazioni, anche successive, in dosaggi variabili a seconda dello studio (2,5 UI per la prima dose
e 10 UI per tre dosi successive; 5 UI in bolo ev per la prima dose e 20 UI per la seconda dose; unica dose
da 10 UI). L’ossitocina presenta la controindicazione in caso di inerzia uterina ipertonica, fattori di
ostruzione meccanica al parto,e eccessiva distensione dell’utero o ogni qualvolta ci sia una pronunciata
predisposizione alla rottura dell’utero.
- metilergometrina (un derivato dell'ergot). Indicazioni da scheda tecnica: indicata quando è necessario
arrestare una emorragia uterina con una rapida ed energica contrazione dell’utero.
Dati di efficacia
L'efficacia di carbetocina nel prevenire l'atonia uterina a seguito di parto cesareo è stata valutata in 4
studi randomizzati, in doppio cieco, in 3 dei quali il farmaco veniva confrontato con ossitocina [5,6,7]
mentre nel quarto veniva confrontato a placebo ed è pubblicato solo in forma di abstract [8]. Nello studio
vs placebo sono state arruolate 119 donne sottoposte a parto cesareo, le quali sono state randomizzate a
ricevere una singola iniezione di carbetocina 100 mcg in bolo endovenoso o placebo [8]. Una percentuale
significativamente minore di pazienti trattate con carbetocina ha necessitato di intervento ossitocico
addizionale (end-point primario) rispetto a quelle trattate con placebo (p=0.001).
Lo studio principale ha arruolato 694 donne che avevano in previsione un parto cesareo in anestesia
locale, delle quali 635 hanno terminato lo studio e sono state inserite nell'analisi di efficacia (analisi perprotocol) [5]. Le pazienti sono state randomizzate, in doppio cieco, a ricevere carbetocina 100 mcg in
bolo endovenoso o ossitocina in due infusioni endovenose successive, la prima contenente 5 unità di
ossitocina e la seconda 20 unità. Le pazienti trattate con carbetocina hanno ricevuto una seconda
infusione contente placebo in forma di soluzione salina. L'end-point primario era definito come la
necessità di intervento ossitocico addizionale nelle 48 ore successive il parto per mantenere l'utero ben
contratto, secondo il giudizio del chirurgo sulla base della normale pratica clinica. L'intervento ossitocico
addizionale si è reso necessario nel 4,7% delle pazienti trattate con carbetocina vs il 10,1% di quelle
trattate con ossitocina (p<0,05). Un analisi post hoc eseguita su 659 pazienti, che comprendeva anche
24 pazienti escluse dall'analisi per protocol per aver ricevuto ossitocina addizionale secondo un criterio di
routine e non per necessità cliniche, ha confermato il risultato precedente. Il tempo mediano
all'intervento è stato di 2 ore nel gruppo carbetocina e 11 minuti nel gruppo ossitocina (p<0.001), questa
differenza può essere spiegata dalla necessità, più frequente nel braccio ossitocina, di intervenire in sala
operatoria.
Uno studio di piccole dimensioni, condotto su 57 donne sottoposte a parto cesareo con anestesia
epidurale, ha confrontato la somministrazione di una singola dose di carbetocina 100 mcg in bolo
endovenoso con 4 somministrazioni successive di ossitocina, la prima infusione di 5 unità di ossitocina e
le successive di 20 UI per 16 ore di infusione [6]. In questo studio l'end-point primario era il volume di
sangue perso tra la somministrazione del farmaco e la chiusura dell'addome. Da questo studio non è
risultata alcuna differenza statisticamente significativa tra i due gruppi di trattamento per quanto
riguarda l'end-point primario, mentre 3 pazienti del gruppo ossitocina hanno necessitato la
somministrazione di ossitocina addizionale vs nessuna paziente del gruppo carbetocina. Uno studio
pubblicato recentemente ha arruolato 104 pazienti programmate per parto cesareo e che presentavano
almeno un fattore di rischio per emorragia post-partum (PPH) [7]. Tra i suddetti fattori di rischio i più
rappresentativi erano: ipertensione coesistente (25%), anemia cronica (17,3%), basso livello socioeconomico (15,4%), storia passata di PPH (11,5%). Le pazienti sono state randomizzate a ricevere 100
mcg di carbetocina per via endovenosa immediatamente dopo l'espulsione della placenta, o 10 unità di
ossitocina in infusione di 2 ore. Un intervento ossitocico addizionale (end-point primario) è stato richiesto
per 2 donne (3,8%) del braccio carbetocina e per 5 donne (9,6%) del braccio ossitocina (p<0,001). Il
tempo mediano all'intervento è stato di 60 minuti, senza alcuna differenza statisticamente significativa
tra i due gruppi. Il volume medio di sangue perso successivamente la somministrazione di carbetocina è
stato di 30 ml in meno rispetto a quello perso dopo la somministrazione di ossitocina (p=0,05).
Una revisione sistematica Cochrane raccoglie i dati di 3 studi dei 4 studi (il quarto studio è stato
pubblicato successivamente alla review) e conferma che carbetocina 100 mcg riduce in maniera
statisticamente significativa la necessità di intervento ossitocico rispetto ad ossitocina (RR 0,44, IC 95%
0,25 e 0,78) ma il rischio di PPH è risultato simile nelle donne trattate con carbetocina e con ossitocina
(RR 0,71, IC 95%, 0,14 e 3,53) [2]. La review conclude affermando che non ci sono evidenze sufficienti
per affermare che carbetocina abbia efficacia pari ad ossiticina nel ridurre l'incidenza di PPH.
Le criticità rilevabili relativamente agli studi, riguardano principalmente gli end-point scelti per
determinare l'efficacia del farmaco verso ossitocina. Il parametro di incidenza di intervento ossitotocico
addizionale (che in 3 studi su 4 rappresentava l'end-point primario) è infatti un end-point surrogato, che
non da informazioni relativamente alla frequenza di emorragia post-partum o all'entità del
sanguinamento ed è di fatto correlato della diversa farmacocinetica dei due principi attivi (carbetocina ha
un'emivita più lunga rispetto ad ossitocina). L'unico studio che utilizza come end-point primario il volume
di sanguinamento non ha dimostrato alcuna differenza statisticamente significativa tra carbetocina e il
comparator.
Principali studi clinici:
Referenza
Pazienti e trattamento
694 donne sottoposte ad
intervento cesareo in
anestesia locale. 635 pz che
hanno completato lo studio
Dansereau J,
inserite nell'analisi PP.
Am J Ostet
Trattamento:
Gynecol 1999
- carbetocina 100 mcg in bolo
[5]
ev [N=317]
- ossitocina 5 UI in bolo ev
seguita da una seconda
infusione di 20 UI di 8 ore
[N=318].
57 donne >18 anni
sottoposte a parto cesareo
con anestesia epidurale.
Trattamento:
Boucher M. et
- carbetocina 100 mcg in bolo
al, J Perinatol
ev [N=29]
1998 [6]
- ossitocina 2,5 UI per la
prima dose, 10 UI per le dosi
2, 3 e 4 in infusione ev di 16
ore [N=28]
104 donne sottoposte ad
intervento cesareo, che
presentavano almeno un
fattore di rischio per
Borruto F, Arch
emorragia post-partum.
gynecol Obstet
Trattamento:
2009 [7]
- carbetocina 100 mcg in bolo
ev [N=52]
- ossitocina 10 UI in infusione
ev di 2 h [N=52]
PPH: emorragia post-partum.
Disegno / Fase
Misure di esito
Risultati principali
Jadad
score
multicentrico, RCT, doppio
cieco, analisi PP. Di
equivalenza e, qualora
dimostrata, di superiorità.
End-point I: incidenza di
intervento ossitocico
addizionale nelle 48 ore dopo
il parto.
End-point II: tempo medio
all'intervento ossitocico, tono
uterino, posizione del fondo
dell'utero
I: 4,7% del gruppo
carbetocina vs 10,1 del
gruppo ossitocina (p<0,05)
odds ratio 2.03 (IC 95%,
1,1 e 2,8)
II: tempo medio di 2h nel
gr. carbetocina vs 11 minuti
nel gr. ossitocina (p<0,001)
5
RCT, doppio cieco, con
controllo attivo, analisi ITT,
tipologia di ipotesi
(superiorità/non inferiorità)
non riportata
End-point I: volume di sangue
perso tra la somministrazione
del farmaco e la chiusura
dell'addome.
End-point secondari:
incidenza di intervente
ossitocico addizionale, tono
uterino, posizione del fondo
dell'utero
I: nessuna differenza
statisticamente significativa
tra i due gruppi.
159 ml per carbetocina
188 ml per ossitocina
(p=0.30)
4
RCT, doppio cieco, con
controllo attivo, analisi ITT,
tipologia di ipotesi
(superiorità/non inferiorità)
non riportata
End-point I: incidenza di
intervento ossitocico
addizionale
End-point II: volume di
sangue perso, tempo medio
all'intervento ossitocico, tono
uterino.
I: 3,8% del gruppo
carbetocina vs 9,6% del
gruppo ossitocina (p<0,01).
II: 30 ml di sangue perso in
meno con carbetocina vs
ossitocina (p=0,05)
3
Dati di sicurezza
Dagli studi di confronto con ossitocina non risulta alcuna differenza statisticamente significativa
nell'incidenza di eventi avversi tra i due gruppi di trattamento. Nello studio principale, gli eventi avversi
più frequenti risultano essere stati: dolore addominale (40% nel gruppo carbetocina vs 38% nel gruppo
ossitocina), mal di testa (14% nel gruppo carbetocina vs 13% nel gruppo ossitocina), nausea (27% nel
gruppo carbetocina vs 29% nel gruppo ossitocina), vampate (20% nel gruppo carbetocina vs 17% nel
gruppo ossitocina) ma senza differenze significative tra i due gruppi [5]. Alcuni effetti avversi che si
sono manifestati, come nausea, vomito e prurito, sono probabilmente dovuti all'assunzione concomitante
di oppiacei, utilizzati spesso come analgesici per questo tipo di interventi. Nello studio pubblicato più
recentemente sono state inoltre osservate: anemia nel 23% delle pazienti trattate con carbetocina vs
nessuna paziente del gruppo ossitocina, mentre aritmie sono state registrate nel 28,8% delle pazienti del
gruppo ossitocina e in nessuna paziente del gruppo carbetocina [7]. Dagli studi clinici non risultano eventi
avversi gravi o decessi.
Indicazione studi in corso
Nel registro governativo americano sono presenti solo due studi per carbetocina [9]. Un RCT in doppio
cieco, di fase 4, già concluso, che intende valutare l'efficacia e sicurezza di carbetocina rispetto a
sintometrina (associazione fissa di ergometrina ed ossitocina, non commercializzata in Italia) su 720
pazienti per le quali è previsto parto vaginale. L'altro RCT, anche questo in doppio cieco e di fase IV
intende valutare l'efficacia e la sicurezza di carbetocina verso placebo o ossitocina in 75 donne per le
quali è previsto il parto cesareo. L'obiettivo dello studio è quello di analizzare i parametri emodinamici,
l'end-point primario dello studio è infatti l'output cardiaco. Non è presente alcuno studio in corso
nell'Osservatorio Sperimentazioni dell'AIFA.
Altri report HTA
Il rapporto di HTA della Autorità Sanitaria Francese (HAS; Haute Autorité de Santé) esprime parere
favorevole al rimborso del farmaco. Per quanto riguarda il giudizio in merito all’innovatività e al valore
terapeutico, l’agenzia non ha attribuito alcun miglioramento (livello V*) rispetto all'ossitocina [10].
* Il report HTA francese classifica il beneficio terapeutico apportato dal trattamento su una scala da I a V,
dove I è considerato un beneficio significativo mentre V rappresenta l'assenza di miglioramento.
Analisi economiche
Non sono disponibili studi farmacoeconomici pubblicati.
Popolazione target
La carbetocina dovrebbe essere utilizzata nelle donne per le quali viene fatto l’intervento con parto
cesareo.
Da una delibera regionale [3] risulta con dati del 2006 che il 28,6% dei parti (10.029) sono stati fatti con
la tecnica del taglio cesareo.
Sappiamo che la carbetocina è indicata solo in alcuni di questi, ossia se in anestesia epidurale, e solo in
quelle situazioni in cui sono previsti dei fattori di rischio per l'emorragia post parto, quali ad esempio
anemia cronica, ipertensione e precedenti emorragie.
I richiedenti segnalano di voler utilizzare il farmaco in circa il 10% dei parti cesarei.
Analisi dei costi (costi delle alternative, potenziale impatto di budget etc.)
Carbetocina è l'unico farmaco ad essere indicato nella prevenzione dell'atonia uterina, primo fattore di
rischio dell'emorragia post-partum. Il confronto costi è stato fatto con ossitocina, farmaco indicato nel
trattamento dell'emorragia post-partum ma di utilizzo ormai consolidato anche nella prevenzione,
metilergometrina, anche questa indicata nel trattamento della PPH, ma utilizzata anche nella
prevenzione (secondo quanto riportato dalle Linee Guida).
Costo
Dosaggio da
Note
scheda tecnica all'ospedale*
100 mcg per
Carbetocina
€ 27,27
bolo ev
Indicazione nel trattamento della PPH. Dagli studi
5 UI per
clinici il dosaggio utilizzato è diverso e prevede anche
Ossitocina
infusione ev
€ 0,16
più somministrazioni, tuttavia, visto il costo esiguo del
lenta
farmaco, è stato scelto di utilizzare solo il dosaggio da
scheda tecnica.
1 ml per via im;
Il costo fa riferimento alla fl da 1 ml.
Metilergometrina 1/2 - 1/4 ml per € 0,22
Indicazione nel trattamento della PPH
via ev lenta
Principio
attivo
* prezzi al 50% iva esclusa, forniti da ditta produttrice, listino novembre 2009.
Potenziale Budget Impact:
Per quanto riguarda una possibile analisi di Budget impact, la grande difficoltà in questo caso è
individuare la popolazione elegibile al trattamento. Non è realistico pensare che a tutti gli interventi di
parto cesareo, venga associata la terapia con carbetocina, in quanto il farmaco non può essere associato
ad anestesia totale. Attualmente non è stato possibile riuscire a recuperare la percentuale degli interventi
in anestesia generale, e anche i dati di letteratura non forniscono stime, poiché vi è una grande variabilità
all'interno dei diversi Paesi ed al momento non ci sono dei dati riferiti alla realtà Italiana.
I richiedenti tuttavia segnalano che dovrebbero utilizzare il farmaco in circa il 10% dei parti cesarei.
Per ovviare al problema si presentano degli scenari diversi, in funzione non solo della possibile
penetrazione del prodotto sul mercato (0%-20%-50-80%-100%), ma anche in funzione della popolazione
elegibile. A partire da un numero complessivo di cesarei di 10.029, si è stimata che la popolazione
elegibile vari tra i 1.000 (circa 10% dei cesarei come indicato dai richiedenti), 2.006 (20% dei cesarei) e
5.014 (50% dei cesarei).
I confronti sono stati fatti tra carbetocina vs. ossitocina, in quanto quest'ultimo è risultato il farmaco
maggiormente utilizzato. Inoltre visto che la differenza di costo tra ossitocina e metilergometrina è di
circa 6 centesimi di euro per paziente trattato, la scelta di uno tra i due, da un punto di vista finanziario è
da considerarsi equivalente.
Gli impatti addizionali di Budget sono stati calcolati confrontando lo stadio in cui tutti i pazienti venivano
trattati con il farmaco meno costoso (ossitocina) con quelli in cui vi era una quota di mercato crescente
per la carbetocina (20%-50%-80%-100%).
Tabella 1. Impatto di spesa stimato per la Regione Veneto in funzione della penetrazione nel mercato
della carbetocina nell'ipotesi in cui la popolazione elegibile sia di 1.000 pazienti (10% dei parti cesarei).
Pazienti trattati con
Pazienti trattati con
Costo complessivo Differenza costi
carbetocina
ossitocina
€
€**
n°
%
Costi €*
n°
%
Costi €*
0
0%
0
1.000
100%
160
200
500
160
-
20%
5.454
800
80%
128
5.582
5.422
50%
13.635
500
50%
80
13.715
13.555
800
80%
21.816
200
20%
32
21.848
21.668
1000
100%
27.270
0
0%
0
27.270
27.110
*prezzi al 50% iva esclusa, forniti da ditta produttrice, listino novembre 2009.
**Le differenze sono state calcolate confrontando i diversi scenari in cui era presente il trattamento con carbetocina vs
lo scenario in cui il trattamento non era presente.
Nello scenario in cui la popolazione elegibile sia formata da 1.000 pazienti, il costo complessivo potrebbe
variare tra un minimo di 160 euro ed un massimo di 27.270 euro con una differenza di costo, che nel
peggior scenario possibile, dal punto di vista finanziario, potrebbe raggiungere i 27.110 euro.
Nello scenario in cui la popolazione elegibile sia formata da 2006 pazienti, il costo complessivo potrebbe
variare tra un minimo di 321 euro ed un massimo di 54.698 euro con una differenza di costo, che nel
peggior scenario possibile, dal punto di vista finanziario, potrebbe raggiungere i 54.377 euro.
Nello scenario in cui la popolazione elegibile sia formata da 5.014 pazienti, il costo complessivo potrebbe
variare tra un minimo di 802 euro ed un massimo di 136.732 euro con una differenza di costo, che nel
peggior scenario possibile, dal punto di vista finanziario, potrebbe raggiungere i 135.930 euro.
Gli scenari presentati dovrebbero dare l'idea del possibile impatto sula spesa che potrebbe avere il
farmaco, in funzione del numero di pazienti trattabili e della percentuale di penetrazione dello stesso sul
mercato.
Bibliografia
1. WHO guidelines for the managment of postpartum haemmorhage and retained placenta; 2009.
2. Su LL et al, Oxytocin agonist for preventing postpartum haemorrhage; The Cochrane Collaboration
2009
3. www.regioneveneto.it (accesso del 5/11/2009)
4. Riassunto delle caratteristiche del prodotto.
5. Dansereau J, Am J Ostet Gynecol 1999;180:670-676.
6. Boucher M. et al, J Perinatol 1998;18:202-207.
7. Borruto F, Arch gynecol Obstet 2009; 280:707-712.
8. Scott R et al, Prenat Neonat Med 1998, P267 (abstract).
9. www.clinicaltrials.gov (accesso del 5/11/09)
10. www.has-sante.fr (accesso del 5/11/09)
SINTESI
Caratteristiche del prodotto
Come l’ossitocina, la carbetocina si lega selettivamente ai recettori per l’ossitocina a livello della
muscolatura liscia dell’utero, stimola la contrazione ritmica dell’utero, aumenta la frequenza delle
contrazioni esistenti ed aumenta il tono della muscolatura dell’utero. Una singola dose endovenosa di 100
mcg di carbetocina somministrata dopo il parto è sufficiente per mantenere un’adeguata contrazione
uterina così da prevenire l’atonia uterina e l’eccessivo sanguinamento in modo comparabile ad una
infusione di diverse ore di ossitocina. Il farmaco presenta rispetto al principale comparator ossitocina un
diverso profilo farmacocinetico: la durata d'azione è di circa 5 ore verso 1,5 ore per ossitocina.
Inquadramento della patologia
Per emorragia post-partum (PPH) si intende una perdita ematica >500 ml nelle 24 ore successive al
parto, mentre per PPH grave si intende una perdita ematica >1000 ml nelle 24 ore. La causa più
frequente (>50%) di PPH è l'atonia uterina. Il ricorso ad interventi attivi durante la terza fase del
travaglio si è dimostrato essere importante nella prevenzione della PPH. Questi interventi includono la
somministrazione profilattica di agenti uterotonici (generalmente ossitocina), che hanno dimostrato di
ridurre del 40% l'incidenza di PPH.
Trattamenti alternativi
Non vi è nessun altro farmaco in commercio registrato per la prevenzione dell'atonia uterina, causa
principale dell'emorragia post-partum.
Tuttavia vi sono alcuni principi attivi registrati per il trattamento dell'emorragia post-partum e che
vengono utilizzati abitualmente anche nella prevenzione, essi sono:
ossitocina
metilergometrina
Dati di efficacia
L'efficacia di carbetocina nel prevenire l'atonia uterina a seguito di parto cesareo è stata valutata in 4
studi randomizzati, in doppio cieco, in 3 dei quali il farmaco veniva confrontato con ossitocina mentre nel
quarto veniva confrontato a placebo. Nello studio vs placebo una percentuale significativamente minore di
pazienti trattate con carbetocina ha necessitato di intervento ossitocico addizionale (end-point primario)
rispetto a quelle trattate con placebo (p=0.001). Lo studio principale (quello più numeroso) ha arruolato
694 donne che avevano in previsione un parto cesareo in anestesia locale. L'intervento ossitocico
addizionale (end-point primario) si è reso necessario nel 4,7% delle pazienti trattate con carbetocina vs il
10,1% di quelle trattate con ossitocina (p<0,05). Uno studio di piccole dimensioni ha confrontato la
somministrazione di una singola dose di carbetocina 100 mcg in bolo endovenoso con 4 somministrazioni
successive di ossitocina, la prima infusione di 5 unità di ossitocina e le successive di 20 UI per 16 ore di
infusione. In questo studio l'end-point primario era il volume di sangue perso tra la somministrazione del
farmaco e la chiusura dell'addome. Da questo studio non è risultata alcuna differenza statisticamente
significativa tra i due gruppi di trattamento per quanto riguarda l'end-point primario. Uno studio
pubblicato recentemente ha arruolato 104 pazienti programmate per parto cesareo e che presentavano
almeno un fattore di rischio per emorragia post-partum (PPH). Le pazienti sono state randomizzate a
ricevere 100 mcg di carbetocina per via endovenosa immediatamente dopo l'espulsione della placenta, o
10 unità di ossitocina in infusione di 2 ore. Un intervento ossitocico addizionale (end-point primario) è
stato richiesto per 2 donne (3,8%) del braccio carbetocina e per 5 donne (9,6%) del braccio ossitocina
(p<0,001). Da sottolineare che due studi dei 3 con confronto attivo , tutti verso ossitocina, hanno
utilizzato un parametro di efficacia primario surrogato rappresentato dall'incidenza di intervento
ossitocico addizionale, che però non fornisce informazioni relativamente alla frequenza di emorragia postpartum o all'entità del sanguinamento ed è di fatto correlato alla diversa cinetica dei due farmaci. L'unico
studio in cui il parametro di efficacia primario era rappresentato dal volume di sangue perso tra
somministrazione di farmaco e chiusura dell'addome, non ha mostrato differenze significative tra i gruppi.
Dati di sicurezza
Dagli studi di confronto con ossitocina non risulta alcuna differenza statisticamente significativa
nell'incidenza di eventi avversi tra i due gruppi di trattamento. Nello studio principale, gli eventi avversi
più frequenti risultano essere stati: dolore addominale, mal di testa, nausea e vampate ma senza
differenze significative tra i due gruppi. Nello studio pubblicato più recentemente sono state inoltre
osservate: anemia nel 23% delle pazienti trattate con carbetocina vs nessuna paziente del gruppo
ossitocina, mentre aritmie sono state registrate nel 28,8% delle pazienti del gruppo ossitocina e in
nessuna paziente del gruppo carbetocina. Dagli studi clinici non risultano eventi avversi gravi o decessi.
Altri report HTA
Il rapporto di HTA della Autorità Sanitaria Francese (HAS; Haute Autorité de Santé) esprime parere
favorevole al rimborso del farmaco. Per quanto riguarda il giudizio in merito all’innovatività e al valore
terapeutico, l’agenzia non ha attribuito alcun miglioramento (livello V) rispetto all'ossitocina.
Popolazione target
La carbetocina dovrebbe essere utilizzata nelle donne che subiscono un parto cesareo e che presentano
dei fattori di rischio per emorragia post parto. Con dati del 2006 risulta che10.029 donne che in Veneto
hanno subito l'intervento. I richiedenti inoltre segnalano di voler utilizzare il farmaco in circa il 10% dei
parti cesarei.
Analisi dei costi (costi delle alternative, potenziale impatto di budget etc.)
Il costo ospedaliero del trattamento è di 27€ e non è confrontabile con i costi delle alternative ossitocina
o metilergomentrina (0.16-0.22€); il farmaco è stato classificato da AIFA in classe C-OSP.
Si è stimata una budget impact per l'introduzione della carbetocina nei parti cesarei in funzione della
quota di mercato del prodotto (0%-20%-50%-80%-100%) e in funzione della popolazione elegibile al
trattamento.
Non essendo stato possibile stimare con esattezza la popolazione a cui potrebbe essere possibile
somministrare la carbetocina, a partire da un numero di cesarei pari a 10.029, sono stati stimati 3 diversi
scenari con popolazione elegibile di 1.00 pazienti (circa 10% dei cesarei) e 5.014 (50% dei cesarei).
Nel primo scenario con 1.000 pazienti è stato calcolato un range di costi per trattamento con un minimo
di €160 e un massimo di €27.270 mentre in quello con 5.014 pazienti un range compreso tra €802 e
€136.732 .
