LA CELLULA MUSCOLARE LISCIA DELLA PARETE UTERINA Lancet, 360, 2002 Uterotonic pathways (solid red arrows)––Myometrial contraction and relaxation result from the phosphorylation or dephosphorylation of myosin light chains (MLC), respectively. Phosphorylation, by the enzyme myosin light chain kinase (MLCK), in the presence of ATP, is regulated by [Ca2+]i, in conjunction with the intermediate protein calmodulin. Ca++ channels, endothelin (ET) receptors (ET1, ET2, ET3), passive entry, prostaglandin receptors (E2, F2) and stretch, all facilitate an increase in intracellular Ca2+ concentration and result in smooth muscle contraction. Agonist-mediated activation of membrane acetylcholine and oxytocin receptors stimulate the production of the second messenger IP3, the latter through the action of the enzyme phosphoinositidase C coupled to the oxytocin receptor. IP3 releases Ca2+ from the sarcoplasmic reticulum thus increasing [Ca2+]i and resulting in cell contraction. A byproduct of IP3 synthesis, the second messenger diacylglycerol (DAG) might promote cell contraction via intracellular prostaglandin synthesis from arachidonic acid by cyclooxygenase (COX) enzymes. The steroid hormone oestrogen promotes cellular contractility by up-regulating COX enzymes, particularly the COX-2 isoform. The active isoform of myosin phosphatase (MP) dephosphorylates MLC, promoting cell relaxation. Receptor-agonist binding and the formation or upregulation of intracellular RhoA or Rho kinase could result in a shift in the equilibrium of intracellular MP in the direction of the inactive isoform, resulting in enhanced cell contraction––ie, calcium sensitisation. cAMP increase results in cell relaxation in many ways, including inhibition of MLCK and the efflux of [Ca2+]i through sodium/calcium (Na+/Ca2+) exchanger channels. Chloride (Cl-) channels, which might be activated by oxytocin, exert their uterotonic effect by depolarisation of the smooth muscle cell membrane. Uterorelaxant pathways (broken arrows)––Activation of beta-2 (2) and 3 adrenergic receptors increases intracellular cAMP via Gs-mediated activation of adenylate cyclase, resulting in cell relaxation. Endogenous or exogenous nitrates are converted to nitric oxide (NO) within myometrial cells by nitric oxide synthase. The action of NO is mediated by activation of soluble guanylate cyclase which, in the presence of guanosine triphosphate (GTP), produces cyclic guanosine monophosphate (cGMP). cGMP activates protein kinases, ultimately leading to smooth muscle relaxation. Vasoactive intestinal peptide (VIP) and calcitonin gene-related peptide (CGRP) exert uterorelaxant effects by increasing concentrations of cGMP. Polyamines act via calcium antagonism, while the peptides corticotrophin-releasing hormone (CRH) and parathyroid hormone-related peptide (PTHrP) promote cell relaxation by increasing concentrations of cAMP. Cytosolic calcium-ATPase and magnesiumATPase enzymes exert a uterotonic effect by decreasing [Ca2+]i. FARMACI CHE INFLUENZANO LA MOTILITA’ UTERINA FARMACI STIMOLANTI OSSITOCINA PROSTAGLANDINE PGE2 e PGE1 ed ANALOGHI ALCALOIDI DELL’ERGOT APPLICAZIONI TERAPEUTICHE: - INDUZIONE O DONNE A RISCHIO ACCELERAZIONE DEL TRAVAGLIO IN - ATONIA UTERINA O EMORRAGIA POST-PARTUM - INDUZIONE DELLA CONTRAZIONE UTERINA DOPO PARTO CESAREO O IN CORSO DI ALTRI INTERVENTI CHIRURGICI SULL’UTERO - ABORTO TERAPEUTICO FARMACI CHE INFLUENZANO LA MOTILITA’ UTERINA FARMACI INIBENTI (TOCOLITICI) MAGNESIO SOLFATO AGONISTI β2 ADRENERGICI (RITODRINA, TERBUTALINA) Ca++ ANTAGONISTI (NIFEDIPINA) INIBITORI DELLA CICLOOSSIGENASI (INDOMETACINA) ANTAGONISTI DELL’OSSITOCINA (ATOSIBAN) APPLICAZIONI TERAPEUTICHE - TRAVAGLIO PREMATURO - DISMENORREA (di solito vengono utilizzati altri FANS) FARMACI STIMOLANTI LA CONTRATTILITA’ UTERINA: OSSITOCINA E’ sintetizzata nei nuclei sopraottico e paraventricolare dell’ipotalamo sotto forma di un precursore che contiene anche una binding protein specifica per questo ormone: ossitocina-neurofisina. Viene rilasciata in questa forma dalle terminazioni nervose che raggiungono la neuroipofisi. La secrezione di ossitocina è stimolata da: • stimoli sensitivi che giungono dalla cervice uterina e dalla vagina • stimolazione della mammella La sua azione viene svolta attraverso l’attivazione di un recettore legato alle proteine G che è stato clonato e che induce sia l’attivazione del turnover del PI (fosfolipasi C) che l’apertura di canali al Ca++ voltaggio-dipendenti. OSSITOCINA: EFFETTI FISIOLOGICI • SISTEMA CARDIOVASCOLARE A dosi alte: Induce ipotensione sistolica e diastolica marcata ma transiente per vasodilatazione marcata delle arteriole. Induce anche riduzione della forza di contrazione e della frequenza cardiaca. EQUILIBRIO IDROSALINO Ha una sequenza aminoacidica molto simile all’ADH e quindi può avere effetto antidiuretico: accumulo di liquidi se è in corso anche una terapia endovenosa. • In animali da esperimento gioca un ruolo anche nel comportamento materno, sessuale, di risposta allo stress e nei processi cognitivi OSSITOCINA: EFFETTI FISIOLOGICI •UTERO La forza e la frequenza delle contrazioni indotte nella muscolatura uterina dalla somministrazione di ossitocina in una gravidanza a termine sono sovrapponibili a quanto si vede in un parto spontaneo. Questo effetto dipende, almeno in parte, dalla concentrazione degli estrogeni, in quanto gli estrogeni stimolano la sintesi di recettori per l’ossitocina. • GHIANDOLA MAMMARIA L’ossitocina stimola le cellule mioepiteliali che circondano gli alveoli, favorendo così la lattazione E’ importante sottolineare che l’ossitocina non sembra essere fondamentale per iniziare e mantenere il travaglio, però è la sostanza più potente per indurre contrazione uterina. OSSITOCINA: FARMACOCINETICA Viene somministrata in genere per i.v. in infusione lenta ed ha una emivita che varia da 5 a 12 min. L’ossitocina viene degradata da una aminopeptidasi (ossitocinasi) che è molto espressa soprattutto nella placenta, sembra per regolare la concentrazione locale di ossitocina. L’attività dell’ossitocina è espressa come USP: uterine-stimulant potency, che è un valore calcolato in laboratorio, misurando la capacità dell’ossitocina di indure vasodilatazione in determinati animali da esperimento. La risposta all’infusione di ossitocina è molto variabile e quindi in genere si inizia con 0.5 mUSP/minuto. Il rischio maggiore durante infusione di ossitocina è l’induzione di contrazioni troppo frequenti e potenti: sofferenza fetale contrazioni tetaniche e rottura uterina FARMACI STIMOLANTI LA CONTRATTILITA’ UTERINA: DINOPROSTONE - PGE2 PGs exert their action on the uterus and cervix causing cervical ripening, and in higher doses, uterine contractions. Cervical ripening is mediated through the effect of PGs on collagenase, dermatan sulfate, hyaluronic acid, chondroitin sulfate, and the water composition of the cervix. Myometrial contractions are due to the hormonal enhancement of the formation of gap junctions, which facilitate the coordinated contraction of the myometrium and increases the myometrial sensitivity to oxytocin. Clin Obstet Gynecol, vol 45, 2002 FARMACI STIMOLANTI LA CONTRATTILITA’ UTERINA: DINOPROSTONE - PGE2 L’uso è per applicazione topica, nel fornice vaginale, per mezzo di gel. E’ solo per uso ospedaliero. A dosi basse ha effetto principalmente sulla maturazione cervicale, aumentando la dose si osservano anche contrazioni uterine. L’elevata efficacia per uso topico ha come vantaggio la riduzione degli effetti collaterali che si hanno in seguito a somministrazione di PGs per via sistemica. Le pazienti riferiscono di solito nausea, vomito, diarrea e crampi intestinali, in genere di lieve entità. Un altro potenziale farmaco utilizzabile è il MISOPROSTOLO (analogo della PGE1). Non esiste però la forma farmaceutica per uso topico, perché non è contemplato l’uso come induttore della contrattilità uterina, ma solo come gastroprotettore in corso di terapia cronica con FANS. INDICAZIONI ALL’USO DI OSSITOCINA E DINOPROSTONE NELL’INDUZIONE DEL PARTO Clin Obstet Gynecol, vol 45, 2002 FARMACI STIMOLANTI LA CONTRATTILITA’ UTERINA: ALCALOIDI DELL’ERGOT Meccanismo d’azione Gli effetti degli alcaloidi dell’ergot sui diversi tessuti sono estremamente variabili e sono dovuti al loro effetto come agonisti o antagonisti parziali su diverse classi recettoriali quali i recettori adrenergici, dopaminergici e serotoninergici. Lo spettro degli effetti dipende dal principio attivo, dalla dose, dalla specie animale, dal tessuto e dalla condizione endocrina e fisiologica. recettori DA recettori α effetto emetico per i.v. agonista parziale nei vasi ed alcune muscolature liscie antagonista in SNC e SNP DIIDROERGOTAMINA agonista parziale su alcune muscolature liscie agonista (?) nel nucleo genicolato laterale antagonista nei gangli simpatici scarso effetto emetico agonista parziale nelle vene antagonista nei vasi, in alcune muscolature liscie, in SNC e SNP BROMOCRIPTINA agonista parziale in varie aree del SNC ed ipofisi recettori 5-HT agonista parziali in alcuni vasi antagonista su alcune muscolature liscie scarso effetto su SNC ERGOTAMINA debole antagonista (?) ERGOMETRINA e METILERGOMETRINA agonista parziale nei vasi placentari e ombelicali antagonista su alcune muscolature liscie agonista parziale in aree del SNC METISERGIDE agonista parziali in alcuni vasi ed in alcune aree del SNC potente antagonista in molti tessuti ed aree del SNC scarsi effetti antagonista su alcuni agonista parziale nei vasi vasi agonista parziale in varie aree del SNC scarsi effetti scarsi effetti ALCALOIDI DELL’ERGOT UTERO Aumentano l’attività motoria dell’utero A dosi basse si ha un aumento della forza e della frequenza contrattile, con un rilassamento normale fra le contrazioni A dosi alte, aumenta anche il tono muscolare a riposo L’utero gravido è estremamente sensibile ergometrina e metilergometrina Vengono utilizzati SISTEMA CARDIOVASCOLARE L’ergotamina è un potente vasocostrittore di arterie e vene; se però viene usato un alcaloide che passa la barriera emato-encefalica (lisuride) si ha ipotensione per l’azione sui nuclei vasomotori NAUSEA E VOMITO Dovuto a stimolazione della CTZ FARMACI TOCOLITICI: AGONISTI DEI RECETTORI β I recettori coinvolti nel rilassamento della muscolatura liscia uterina sono i recettori β2. RITODRINA attualmente in commercio solo come preparazione per os Ha una breve emivita, però ha un metabolismo epatico che produce un metabolita attivo. TERBUTALINA indicazione principale per il trattamento della broncocostrizione da asma o BPCO, però è efficace anche come tocolitico. ATTENZIONE AGLI EFFETTI COLLATERALI CARDIOVASCOLARI E SULLA GLICEMIA FARMACI TOCOLITICI: MAGNESIO SOLFATO Il meccanismo d’azione non è completamente noto. L’ipotesi più accreditata è che agisca inibendo in modo competitivo l’ingresso di calcio attraverso i canali al calcio voltaggio-dipendenti. Viene usato nella preeclampsia per ridurre il rischio di convulsioni nella gravida. Può venire utilizzato per os, i.m. o e.v., però ha effetti collaterali quali sensazione di calore, nausea e vomito, diarrea, alterazione della visione e letargia. FARMACI TOCOLITICI: INDOMETACINA (FANS) Le prostaglandine sono dei potenti induttori della contrattilità uternina, quindi inibitori della sintesi di PG sono efficaci tocolitici. Viene usata INDOMETACINA, anche se non sono i farmaci di prima scelta Effetti collaterali materni sono nausea, vomito e diarrea e, raramente, complicanze a carico del SNC. Nel feto, l’uso di indometacina può portare alla chiusura precoce del dotto di Botallo (osservata a 48h di terapia con indometacina) e ad oligoidramnios (osservato anche in seguito a singola somministrazione). FARMACI TOCOLITICI: Ca++ ANTAGONISTI NIFEDIPINA La nifedipina è il Ca++ antagonista più utilizzato per la tocolisi, soprattutto se la pz presenta anche ipertensione. Gli effetti collaterali sono quelli classici dei Ca++ antagonisti ad azione periferica. ATTENZIONE perché l’eccessiva vasodilatazione può influire negativamente sull’apporto di sangue al feto. FARMACI TOCOLITICI: ANTAGONISTI DEI RECETTORI PER L’OSSITOCINA - ATOSIBAN In commercio da pochi anni in Europa, adesso anche negli USA. E’ solo per uso ospedaliero, non in vendita nelle farmacie. E’ un nonapeptide con una breve emivita e può essere somministrato solo per e.v. in infusione continua, di solito fino a 48 h circa di terapia continua. Non ci sono stati finora grossi effetti collaterali né sulla madre né sul feto. Una delle limitazioni al suo uso è il costo, anche perché studi clinici hanno dimostrato una sua efficacia tocolitica simile ai β2 agonisti. REGOLAZIONE FARMACOLOGICA DELLA CONTRATTILITA’ UTERINA Clin Obstet Gynecol, vol 45, 2002 New strategies for myometrial relaxation and their stage of development Lancet, 360, 2002