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LA CELLULA MUSCOLARE LISCIA
DELLA PARETE UTERINA
Lancet, 360, 2002
Uterotonic pathways (solid red arrows)––Myometrial contraction and relaxation result
from the phosphorylation or dephosphorylation of myosin light chains (MLC),
respectively. Phosphorylation, by the enzyme myosin light chain kinase (MLCK), in the
presence of ATP, is regulated by [Ca2+]i, in conjunction with the intermediate protein
calmodulin. Ca++ channels, endothelin (ET) receptors (ET1, ET2, ET3), passive entry,
prostaglandin receptors (E2, F2) and stretch, all facilitate an increase in intracellular Ca2+
concentration and result in smooth muscle contraction.
Agonist-mediated activation of membrane acetylcholine and oxytocin receptors stimulate
the production of the second messenger IP3, the latter through the action of the enzyme
phosphoinositidase C coupled to the oxytocin receptor. IP3 releases Ca2+ from the
sarcoplasmic reticulum thus increasing [Ca2+]i and resulting in cell contraction. A
byproduct of IP3 synthesis, the second messenger diacylglycerol (DAG) might promote
cell contraction via intracellular prostaglandin synthesis from arachidonic acid by
cyclooxygenase (COX) enzymes. The steroid hormone oestrogen promotes cellular
contractility by up-regulating COX enzymes, particularly the COX-2 isoform. The active
isoform of myosin phosphatase (MP) dephosphorylates MLC, promoting cell relaxation.
Receptor-agonist binding and the formation or upregulation of intracellular RhoA or Rho
kinase could result in a shift in the equilibrium of intracellular MP in the direction of the
inactive isoform, resulting in enhanced cell contraction––ie, calcium sensitisation. cAMP
increase results in cell relaxation in many ways, including inhibition of MLCK and the
efflux of [Ca2+]i through sodium/calcium (Na+/Ca2+) exchanger channels. Chloride (Cl-)
channels, which might be activated by oxytocin, exert their uterotonic effect by
depolarisation of the smooth muscle cell membrane.
Uterorelaxant pathways (broken arrows)––Activation of beta-2 (2) and 3 adrenergic
receptors increases intracellular cAMP via Gs-mediated activation of adenylate
cyclase, resulting in cell relaxation. Endogenous or exogenous nitrates are converted
to nitric oxide (NO) within myometrial cells by nitric oxide synthase. The action of
NO is mediated by activation of soluble guanylate cyclase which, in the presence of
guanosine triphosphate (GTP), produces cyclic guanosine monophosphate (cGMP).
cGMP activates protein kinases, ultimately leading to smooth muscle relaxation.
Vasoactive intestinal peptide (VIP) and calcitonin gene-related peptide (CGRP)
exert uterorelaxant effects by increasing concentrations of cGMP. Polyamines act
via calcium antagonism, while the peptides corticotrophin-releasing hormone (CRH)
and parathyroid hormone-related peptide (PTHrP) promote cell relaxation by
increasing concentrations of cAMP. Cytosolic calcium-ATPase and magnesiumATPase enzymes exert a uterotonic effect by decreasing [Ca2+]i.
FARMACI CHE INFLUENZANO LA
MOTILITA’ UTERINA
FARMACI STIMOLANTI
OSSITOCINA
PROSTAGLANDINE PGE2 e PGE1 ed ANALOGHI
ALCALOIDI DELL’ERGOT
APPLICAZIONI TERAPEUTICHE:
- INDUZIONE O
DONNE A RISCHIO
ACCELERAZIONE
DEL
TRAVAGLIO
IN
- ATONIA UTERINA O EMORRAGIA POST-PARTUM
- INDUZIONE DELLA CONTRAZIONE UTERINA DOPO PARTO
CESAREO O IN CORSO DI ALTRI INTERVENTI CHIRURGICI
SULL’UTERO
- ABORTO TERAPEUTICO
FARMACI CHE INFLUENZANO
LA MOTILITA’ UTERINA
FARMACI INIBENTI (TOCOLITICI)
MAGNESIO SOLFATO
AGONISTI β2 ADRENERGICI (RITODRINA, TERBUTALINA)
Ca++ ANTAGONISTI (NIFEDIPINA)
INIBITORI DELLA CICLOOSSIGENASI (INDOMETACINA)
ANTAGONISTI DELL’OSSITOCINA (ATOSIBAN)
APPLICAZIONI TERAPEUTICHE
- TRAVAGLIO PREMATURO
- DISMENORREA (di solito vengono utilizzati altri FANS)
FARMACI STIMOLANTI LA CONTRATTILITA’
UTERINA: OSSITOCINA
E’ sintetizzata nei nuclei sopraottico e paraventricolare
dell’ipotalamo sotto forma di un precursore che contiene anche una
binding protein specifica per questo ormone: ossitocina-neurofisina.
Viene rilasciata in questa forma dalle terminazioni nervose che
raggiungono la neuroipofisi.
La secrezione di ossitocina è stimolata da:
• stimoli sensitivi che giungono dalla cervice uterina e dalla vagina
• stimolazione della mammella
La sua azione viene svolta attraverso l’attivazione di un recettore
legato alle proteine G che è stato clonato e che induce sia l’attivazione
del turnover del PI (fosfolipasi C) che l’apertura di canali al Ca++
voltaggio-dipendenti.
OSSITOCINA: EFFETTI FISIOLOGICI
• SISTEMA CARDIOVASCOLARE
A dosi alte:
Induce ipotensione sistolica e diastolica marcata ma
transiente per vasodilatazione marcata delle arteriole.
Induce anche riduzione della forza di contrazione e della
frequenza cardiaca.
EQUILIBRIO IDROSALINO
Ha una sequenza aminoacidica molto simile all’ADH e
quindi può avere effetto antidiuretico: accumulo di liquidi
se è in corso anche una terapia endovenosa.
•
In animali da esperimento gioca un ruolo anche nel
comportamento materno, sessuale, di risposta allo stress
e nei processi cognitivi
OSSITOCINA: EFFETTI FISIOLOGICI
•UTERO
La forza e la frequenza delle contrazioni indotte nella muscolatura
uterina dalla somministrazione di ossitocina in una gravidanza a
termine sono sovrapponibili a quanto si vede in un parto spontaneo.
Questo effetto dipende, almeno in parte, dalla concentrazione degli
estrogeni, in quanto gli estrogeni stimolano la sintesi di recettori per
l’ossitocina.
• GHIANDOLA MAMMARIA
L’ossitocina stimola le cellule mioepiteliali che circondano gli alveoli,
favorendo così la lattazione
E’ importante sottolineare che l’ossitocina non sembra essere
fondamentale per iniziare e mantenere il travaglio, però è la sostanza
più potente per indurre contrazione uterina.
OSSITOCINA: FARMACOCINETICA
Viene somministrata in genere per i.v. in infusione lenta ed ha una
emivita che varia da 5 a 12 min.
L’ossitocina viene degradata da una aminopeptidasi (ossitocinasi) che è
molto espressa soprattutto nella placenta, sembra per regolare la
concentrazione locale di ossitocina.
L’attività dell’ossitocina è espressa come USP: uterine-stimulant
potency, che è un valore calcolato in laboratorio, misurando la capacità
dell’ossitocina di indure vasodilatazione in determinati animali da
esperimento.
La risposta all’infusione di ossitocina è molto variabile e quindi in
genere si inizia con 0.5 mUSP/minuto.
Il rischio maggiore durante infusione di ossitocina è l’induzione di
contrazioni troppo frequenti e potenti:
sofferenza fetale
contrazioni tetaniche e rottura uterina
FARMACI STIMOLANTI LA CONTRATTILITA’ UTERINA:
DINOPROSTONE - PGE2
PGs exert their action on the uterus and cervix causing
cervical ripening, and in higher doses, uterine
contractions.
Cervical ripening is mediated through the effect of PGs
on collagenase, dermatan sulfate, hyaluronic acid,
chondroitin sulfate, and the water composition of the
cervix.
Myometrial contractions are due to the hormonal
enhancement of the formation of gap junctions, which
facilitate the coordinated contraction of the
myometrium and increases the myometrial sensitivity to
oxytocin.
Clin Obstet Gynecol, vol 45, 2002
FARMACI STIMOLANTI LA CONTRATTILITA’ UTERINA:
DINOPROSTONE - PGE2
L’uso è per applicazione topica, nel fornice vaginale, per mezzo di
gel. E’ solo per uso ospedaliero.
A dosi basse ha effetto principalmente sulla maturazione
cervicale, aumentando la dose si osservano anche contrazioni
uterine.
L’elevata efficacia per uso topico ha come vantaggio la riduzione
degli effetti collaterali che si hanno in seguito a somministrazione
di PGs per via sistemica. Le pazienti riferiscono di solito nausea,
vomito, diarrea e crampi intestinali, in genere di lieve entità.
Un altro potenziale farmaco utilizzabile è il MISOPROSTOLO
(analogo della PGE1). Non esiste però la forma farmaceutica per
uso topico, perché non è contemplato l’uso come induttore della
contrattilità uterina, ma solo come gastroprotettore in corso di
terapia cronica con FANS.
INDICAZIONI ALL’USO DI OSSITOCINA E
DINOPROSTONE NELL’INDUZIONE DEL PARTO
Clin Obstet Gynecol, vol 45, 2002
FARMACI STIMOLANTI LA CONTRATTILITA’
UTERINA: ALCALOIDI DELL’ERGOT
Meccanismo d’azione
Gli effetti degli alcaloidi dell’ergot sui diversi tessuti
sono
estremamente variabili e sono dovuti al loro
effetto come agonisti o antagonisti parziali su diverse
classi
recettoriali
quali
i
recettori
adrenergici,
dopaminergici e serotoninergici.
Lo spettro degli effetti dipende dal principio attivo,
dalla dose, dalla specie animale, dal tessuto e dalla
condizione endocrina e fisiologica.
recettori DA
recettori α
effetto emetico per i.v.
agonista parziale nei vasi
ed alcune muscolature
liscie
antagonista in SNC e SNP
DIIDROERGOTAMINA agonista parziale su alcune
muscolature liscie
agonista (?) nel nucleo
genicolato laterale
antagonista nei gangli
simpatici
scarso effetto emetico
agonista parziale nelle
vene
antagonista nei vasi, in
alcune muscolature liscie,
in SNC e SNP
BROMOCRIPTINA
agonista parziale in
varie aree del SNC ed
ipofisi
recettori 5-HT
agonista parziali in alcuni vasi
antagonista su alcune muscolature liscie
scarso effetto su SNC
ERGOTAMINA
debole antagonista (?)
ERGOMETRINA e
METILERGOMETRINA
agonista parziale nei vasi
placentari e ombelicali
antagonista su alcune muscolature
liscie
agonista parziale in aree del SNC
METISERGIDE agonista parziali in alcuni vasi ed in
alcune aree del SNC
potente antagonista in molti tessuti
ed aree del SNC
scarsi effetti
antagonista su alcuni agonista parziale nei vasi
vasi
agonista parziale in
varie aree del SNC
scarsi effetti
scarsi effetti
ALCALOIDI DELL’ERGOT
UTERO
Aumentano l’attività motoria dell’utero
A dosi basse si ha un aumento della forza e della frequenza contrattile,
con un rilassamento normale fra le contrazioni
A dosi alte, aumenta anche il tono muscolare a riposo
L’utero gravido è estremamente sensibile
ergometrina e metilergometrina
Vengono utilizzati
SISTEMA CARDIOVASCOLARE
L’ergotamina è un potente vasocostrittore di arterie e vene; se però
viene usato un alcaloide che passa la barriera emato-encefalica
(lisuride) si ha ipotensione per l’azione sui nuclei vasomotori
NAUSEA E VOMITO
Dovuto a stimolazione della CTZ
FARMACI TOCOLITICI: AGONISTI DEI RECETTORI β
I recettori coinvolti nel rilassamento della muscolatura liscia
uterina sono i recettori β2.
RITODRINA
attualmente in commercio solo come preparazione per os
Ha una breve emivita, però ha un metabolismo epatico che
produce un metabolita attivo.
TERBUTALINA
indicazione principale per il trattamento della broncocostrizione
da asma o BPCO, però è efficace anche come tocolitico.
ATTENZIONE AGLI EFFETTI COLLATERALI
CARDIOVASCOLARI E SULLA GLICEMIA
FARMACI TOCOLITICI: MAGNESIO SOLFATO
Il meccanismo d’azione non è completamente noto.
L’ipotesi più accreditata è che agisca inibendo in modo
competitivo l’ingresso di calcio attraverso i canali al
calcio voltaggio-dipendenti.
Viene usato nella preeclampsia per ridurre il rischio di
convulsioni nella gravida.
Può venire utilizzato per os, i.m. o e.v., però ha effetti
collaterali quali sensazione di calore, nausea e vomito,
diarrea, alterazione della visione e letargia.
FARMACI TOCOLITICI: INDOMETACINA (FANS)
Le prostaglandine sono dei potenti induttori della
contrattilità uternina, quindi inibitori della sintesi di PG
sono efficaci tocolitici.
Viene usata INDOMETACINA, anche se non sono i
farmaci di prima scelta
Effetti collaterali materni sono nausea, vomito e diarrea
e, raramente, complicanze a carico del SNC.
Nel feto, l’uso di indometacina può portare alla chiusura
precoce del dotto di Botallo (osservata a 48h di terapia
con indometacina) e ad oligoidramnios (osservato anche in
seguito a singola somministrazione).
FARMACI TOCOLITICI: Ca++ ANTAGONISTI
NIFEDIPINA
La nifedipina è il Ca++ antagonista più utilizzato per la
tocolisi, soprattutto se la pz presenta anche
ipertensione.
Gli effetti collaterali sono quelli classici dei Ca++
antagonisti ad azione periferica.
ATTENZIONE perché l’eccessiva vasodilatazione può
influire negativamente sull’apporto di sangue al feto.
FARMACI TOCOLITICI: ANTAGONISTI DEI RECETTORI
PER L’OSSITOCINA - ATOSIBAN
In commercio da pochi anni in Europa, adesso anche negli
USA.
E’ solo per uso ospedaliero, non in vendita nelle farmacie.
E’ un nonapeptide con una breve emivita e può essere
somministrato solo per e.v. in infusione continua, di solito
fino a 48 h circa di terapia continua.
Non ci sono stati finora grossi effetti collaterali né sulla
madre né sul feto.
Una delle limitazioni al suo uso è il costo, anche perché
studi clinici hanno dimostrato una sua efficacia
tocolitica simile ai β2 agonisti.
REGOLAZIONE FARMACOLOGICA
DELLA CONTRATTILITA’ UTERINA
Clin Obstet Gynecol, vol 45, 2002
New strategies for myometrial relaxation and
their stage of development
Lancet, 360, 2002