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Il trattamento farmacologico dell’agitazione Le strategie terapeutiche per la salute mentale in carcere: trattamenti psicofarmacologici (linee guida scientifiche e raccomandazioni AIFA recepite dalla Regione Toscana) EPIDEMIOLOGIA Nel 2012 è stata effettuata un’indagine dall’Agenzia regionale di sanità nelle carceri toscane, sullo stato di salute dei detenuti I detenuti arruolati sono stati 3.329 su 4.172 (79,8%): si tratta soprattutto di maschi (96,5%), fra i 18 ed i 49 anni (84,0%) e per il 50,2% stranieri. Benché giovani, il livello d’istruzione è basso: il 34,9% ha il diploma di scuola elementare, rispetto all’24,2% della popolazione toscana per la stessa fascia di età. Il 71,8% dei detenuti nelle carceri toscane è affetto da almeno una patologia. La più diffusa è il disturbo mentale, che interessa il 41% degli internati. Dato allarmante se rapportato alla popolazione generale, dove la percentuale scende all’11,6% (studio ESEMeD). Popolazione adulta: lo stato di salute Su 3.339 detenuti visitati, 961 (28,8%) risultano sani Grandi gruppi di patologie secondo la classificazione ICD IX-cm Disturbi psichici Anno 2012 Anno 2009 Totale (N=2.985) Totale (N=3.229) Anche in Toscana, le principali N % % patologie da cui risultano affetti i detenuti sono: •psichiche •dell’apparato digerente •infettive e parassitarie 33,2 1.364 41,0 Malattie dell'apparato digerente 25,4 Malattie infettive e parassitarie 15,9 Malattie endocrine, del metabolismo ed immunitarie 9,5 Sintomi, segni e stati morbosi mal definiti nd Malattie del sistema osteomuscolare e del connettivo 11,1 Malattie del sistema circolatorio 11,4 Malattie dell'apparato respiratorio 6,2 Traumatismi e avvelenamenti 6,6 Malattie del sistema nervoso 5,1 Malattie della pelle e del sottocutaneo 0,0 Malattie dell'apparato genitourinario 2,9 Malformazioni congenite nd Tumori 1,0 Complicanze della gravidanza, parto e puerperio nd Malattie del sangue e degli organi emopoietici 0,6 478 371 307 294 281 262 180 143 122 69 53 36 18 11 5 14,4 11,1 9,2 8,8 8,4 7,9 5,4 4,3 3,7 2,1 1,6 1,1 0,5 0,3 0,2 Se dai disturbi psichici scorporiamo il disturbo da dipendenza di sostanze, le persone che risultano affette dalle altre patologie psichiche sono il 16,6% (N=554) Disturbi psichici totali In linea con i dati di letteratura*: Maschi 10-48% Femmine 30-60% Dipendenza da sostanze 52.5 Nevrotici e di adattamento 28.4 Alcol-correlati 11.6 Affettivi psicotici 10.8 Personalità e comportamento 7.9 Spettro Schizofrenico 5.0 Depressivi non psicotici 3.5 Organici(senili, presenili e altri) 0.4 Oligofrenie e ritardo mentale 0.3 Alimentari 0.2 Altro 1.1 Il 41% delle patologie diagnosticate appartengono alla categoria dei disturbi mentali Forte incremento del disturbo da dipendenza da sostanze In un contesto «restrittivo» dove sono alti i livelli di stress e disagio, tali disagi psichici o disturbi psichiatrici si accompagnano ad un serio rischio per la salute e la sicurezza. Individuare tali disturbi-patologie Mettere in atto interventi terapeutici adeguati da parte di psicologi e psichiatri (che operano in carcere) e attivare una presa in carico da parte dei servizi territoriali per eventuali precoci misure alternative e-o garantire una continuità della presa in carico dopo la scarcerazione. L’incontro di oggi è incentrato sui trattamenti psicofarmacologici per lo stato d’agitazione. Agitazione Psicomotoria: definizioni e clinica L'agitazione è una forma estrema di eccitazione, caratterizzata dall’aumento dell'attività verbale e motoria, che può essere causata da una varietà di patologie sia mediche che psichiatriche. (Nordstrom et al., 2012) Agitazione Psicomotoria: definizioni e clinica “...Eccessiva attività motoria associata ad una sensazione di tensione interna. L'attività è generalmente improduttiva e ripetitiva ed è caratterizzata da comportamenti stereotipati come camminare, dimenarsi, sfregarsi le mani, tirare i vestiti e dall'incapacità di rimanere fermi…” (DSM 5, 2013 ) Severe agitation is seen most commonly in psychotic illnesses such as schizophrenia, schizoaffective disorder and the manic phase of bipolar disorder, where disturbances of thought or affect modulation result in impaired reality perceptions. Hallucinations, paranoid delusions and intensely irritable, angry or expansive mood are fertile conditions for development of acute agitation Patients in drug intoxication states (most commonly sympathomimetic stimulants such as cocaine or amphetamines) or alcohol intoxication may present with severe agitation, sometimes also resulting in psychosis. Withdrawal from alcohol may exacerbate acute agitation, as patients in this condition have generalised malaise, poor attention and heightened irritability of the CNS. Less frequently, alcohol withdrawal evolves into delirium tremens, characterised by disorganised thought processes and a fluctuating level of arousal, predisposing such a patient to agitation. Patients with some personality disorders are more prone to acute agitation because of decreased stress tolerance and poor impulse control. Borderline personality disorder is characterised by intense fluctuations in mood, often precipitated by relationship conflicts. A patient with antisocial personality is less likely to have conscious awareness of underlying dysphoric mood states, but nonetheless becomes agitated as a result of them. Post-traumatic stress disorder is accompanied by increased CNS arousal, dysphoric mood and trauma-linked flashbacks, all of which may predispose to acute agitation Finally, any medical condition causing brain dysfunction may cause agitation, primarily through confusion, poor attention, dysregulation of affective processes, sympathetic stimulation or generalised mental disorganisation. Examples of such medical conditions include medication toxicity, any infection/fever in the elderly, thyrotoxicosis, hypoglycemia meningitis, encephalitis, brain trauma (including cerebrovascular accidents) and dementia. Agitazione Psicomotoria: definizioni e clinica L’agitazione psicomotoria non rappresenta una condizione di esclusivo interesse psichiatrico, dato che frequentemente si verifica nei più disparati contesti medici o chirurgici ove determina una compromissione del rapporto medico-paziente tale da interferire con il processo diagnostico e terapeutico. Agitazione: flow chart diagnostico e di intervento Distinzione fra calma e sedazione Obiettivi del trattamento dell’agitazione Rapida Tranquillizzazione (RT): modalità farmacologica di intervento sulle situazioni di aggressività e/o agitazione psicomotoria, finalizzata al controllo delle manifestazioni abnormi senza indurre necessariamente sedazione prolungata e/o impregnazione neurolettica. Non si limita al trattamento sintomatico di psicosi, aggressione o violenza, ma indica specificamente l’uso assertivo dei farmaci per calmare il paziente (De Fruyt & Demyttenaere, 2004) Lo scopo del controllo dell'agitazione non è quindi la sedazione aspecifica, ma un ristabilimento del rapporto medico-paziente che consenta di proseguire con il processo diagnostico e terapeutico. A differenza della sedazione la rapida tranquillizzazione consente di calmare rapidamente i pazienti agitati, diminuire eventuali comportamenti pericolosi e avviare il trattamento della eventuale condizione patologica alla base dei fenomeni di agitazione. La RT è attualmente riconosciuta come l’approccio di riferimento sia per il controllo dell'agitazione in senso stretto, che per la riduzione del rischio di violenza (Karagianis et al., 2001) (Dubin & Feld, 1989) (Mantovani, Migon, Alheira, & Del-Ben, 2010) Presidi terapeutici attualmente disponibili per la RT disponibili in formulazione orale e parenterale: AP TIPICI (es:aloperidolo, clorpromazina, promazina) AP ATIPICI (es:aripiprazolo, olanzapina, ziprasidone) BDZ (es:lorazepam, diazepam, midazolam) Altri (antistaminici sistemici, trazodone) L’utilizzo dei farmaci antipsicotici ha determinato un radicale cambiamento nella gestione dei disturbi psichiatrici più gravi Il controllo farmacologico dei sintomi psicotici ha permesso la maggiore partecipazione dei pazienti ad altri tipi di intervento (riabilitativi, psicosociali) Panoramica sugli antipsicotici: lo stato dell’arte…. Neurolettici-Antipsicotici di 1° generazione-Antipsicotici tipiciAntipsicotici tradizionali Antipsicotici di 2° generazioneAntipsicotici atipiciNuovi antipsicotici Clorpromazina (fenotiazine) Largactil Quetiapina Seroquel Tioridazina Melleril Olanzapina Zyprexa Aloperidolo (butirrofenoni butirrofenoni) Serenase; Haldol Risperidone Clozapina Reserpina Risperdal Aripiprazolo Abilify Leponex 1950 1960 1970 1980 1990 2005 FARMACI ANTIPSICOTICI Antipsicotici tipici Bloccano specifici recettori per la dopamina (D2) Antipsicotici atipici Bloccano specifici recettori per serotonina (5-HT2A) e dopamina (D2) e altri.. Antipsicotici di prima generazione Antipsicotici di seconda generazione FENOTIAZINE BUTIRROFENONI TIOXANTENI DIFENILBUTILPIPERIDINE BENZAMIDI SOSTITUITE CLOZAPINA RISPERIDONE OLANZAPINA QUETIAPINA SERTINDOLO AMISULPRIDE ARIPIPRAZOLO ZIPRASIDONE PALIPERIDONE ASENAPINA ANTIPSICOTICI TRADIZIONALI Aloperidolo Haldol Serenase Clorpromazina Largactil Clotiapina Entumin Promazina Talofen Perfenazina Trilafon Cpr 1mg; 5 mg; 10 mg Gtt all’1%; al 5% Ampio indice terapeutico-Dosaggi ampi Fiale 5mg 5-10mg/h max 60mg/die ev/im Cpr 25 mg; 100 mg Gtt 4% Fiale 50mg 30-150mg/die im Controindicato l’uso ev Cpr 40 mg Fiale 40mg 100-120mg/die ev/im Cpr 25 mg; Gtt 4% Fiale 50mg 300-600mg/die ev/im Cpr 2mg; 4 mg; 8 mg Fiale 5mg im 1-3/die in amb 1-4/ die in osp ANTIPSICOTICI Antagonisti della DOPAMINA Nel Sistema Nervoso Centrale vi sono quattro circuiti dopaminergici La neuroanatomia dei circuiti dopaminergici cerebrali può spiegare sia gli effetti terapeutici che quelli collaterali dei farmaci antipsicotici FARMACI ANTIPSICOTICI Effetti anti-dopaminergici dei farmaciantipsicotici Antipsicotici tradizionali: effetti terapeutici 1) Circuiti dopaminergici MESOLIMBICI: dal mesencefalo al sistema limbico (nucleo accumbens, amigdala, ippocampo…). Controllano i SINTOMI POSITIVI (deliri e allucinazioni). IPOTESI DOPAMINERGICA DELLE PSICOSI IPERATTIVITA’ DEI NEURONI DELLA DOPAMINA NEL CIRCUITO DOPAMINERGICO MESOLIMBICO DETERMINEREBBE SINTOMI QUALI DELIRI E ALLUCINAZIONI. Blocco dei recettori post-sinaptici della dopamina nel circuito mesolimbico (prevalentemente D2) alla base dell’azione farmacologica degli antipsicotici (riduzione dei deliri e delle allucinazioni) ANTIPSICOTICI TRADIZIONALI EFFETTI COLLATERALI (NEUROLOGICI-ENDOCRINI) Blocco dei recettori dopaminergici delle PROIEZIONI MESOCORTICALI SINDROME NEGATIVA (Scarsa forza di volontà volontà, perdita degli interessi, appiattimento affettivo, ritiro sociale..) Possibile aumento dei sintomi negativi, deficit di memoria e di attenzione! 3) Circuito dopaminergico MESOCORTICALE: dal mesencefalo alla corteccia del lobo frontale. Ipoattività dopaminergica in quest’area determina i sintomi psicotici NEGATIVI e gli effetti collaterali cognitivi degli antipsicotici 4) Circuito dopaminergico TUBEROINFUNDIBULARE: dall’ ipotalamo all’adenoipofisi. Controlla la secrezione di prolattina (La dopamina inibisce la secrezione di prolattina) Blocco dei recettori dopaminergici delle PROIEZIONI TUBEROINFUNDIBULARE IPERPROLATTINEMIA, GALATTORREA, GINECOMASTIA, AMENORREA, DISFUNZIONI SESSUALI (Aumento del rischio con levosulpiride e amisulpiride) amisulpiride Clinical implications of receptor activities of antipsychotics ANTIPSICOTICI TRADIZIONALI EFFETTI COLLATERALI (NON NEUROLOGICI) ….molta variabilità tra i diversi farmaci…. BLOCCO DEI RECETTORI MUSCARINICI M1 STIPSI, SECCHEZZA DELLE FAUCI, SCOMPENSO DEL GLAUCOMA, RITENZIONE URINARIA, TACHICARDIA, CONFUSIONE MENTALE, ALTERAZIONI COGNITIVE (soprattutto negli anziani o nei soggetti con deficit cognitivi preesistenti) Soprattutto per: clorpromazina, levomepromazina, clotiapina, promazina (Largactil, Nozinan, Entumin, Talofen…) BLOCCO REC. ISTAMINERGICI H1 INCREMENTO PONDERALE, SEDAZIONE (Largactil, Nozinan..). E ADRENERGICI α-1 VERTIGINI, IPOTENSIONE Nozinan, Talofen, Entumin..) (Largactil, La sedazione indotta da questi farmaci può essere di ausilio terapeutico nei pazienti psicotici in eccitamento Altri effetti collaterali: cardiologici:: alungamento QQ-T, tachicardia ventricolare, torsione di punta, morte improvvisa Serenase, Orap) Attenzione nei pazienti con anomalie cardiache! convulsioni: convulsioni: soprattutto Largactil. Più Più sicuro Serenase Attenzione nei pazienti epilettici! Antipsicotici di prima generazione Blocco recettori D-2 Migliorano i sintomi positivi Determinano EPS Iperprolattinemia Declino cognitivo Altri effetti recettoriali Istaminergici Alfa adrenergici Muscarinici M1 1 H1 Antipsicotici convenzionali (aloperidolo) D2 ANTIPSICOTICI TRADIZIONALI VANTAGGI POCO COSTOSI EFFICACI SUI SINTMI POSITIVI (Deliri e Allucinazioni) EFFICACI NEL TRATTAMENTO DI EMERGENZA DI PAZIENTI IN FASE ACUTA (soprattutto se presente eccitamento psicomotorio o comportamento violento) Aloperidolo Butirrofenone ad alta potenza Relativamente bassa incidenza di sedazione o ipotensione Somministrabile per via endovenosa o intramuscolare Insorgenza d’azione entro 30–60 minuti, emivita di 12–36 ore e durata d’azione fino a 24 ore Dati recenti evidenziano una finestra terapeutica per l’aloperidolo con dosaggi iniziali di 5–20 mg/24 ore Aloperidolo: Rischi • Sintomi extrapiramidali (EPS), ivi compresi distonia, acatisia e effetti Parkinson-simili. • Distonia può essere dolorosa e pericolosa (e.g. laringospasmo). Pertanto, vengono talvolta somministrati anticolinergici a scopo profilattico con l’iniezione intramuscolare di aloperidolo. Aloperidolo: Rischi Aloperidolo: Rischi • The FDA urged particular caution in treating patients with any formulation of haloperidol if they have other QT-prolonging conditions, including electrolyte imbalance (particularly hypokalemia and hypomagnesemia); have underlying cardiac abnormalities, hypothyroidism, or familial long QT syndrome; or are taking drugs known to prolong the QT interval. • Because of the risk of Torsades de Pointes and QT prolongation, ECG monitoring is recommended if haloperidol is given intravenously Aloperidolo: Rischi Valori di normalità del QT Il rischio che si sviluppi un prolungamento del QTc o la TdP dipende non solo dal farmaco usato, ma anche in larga misura da fattori individuali e altri fattori ambientali, quali: •Età >65 anni; •Sesso femminile (intervallo QTc più lungo rispetto agli uomini ed è doppio il rischio di TdP indotto da farmaci); •Ipertrofia miocardica (es. nell’ipertensione arteriosa); •Sindrome QT congenita; •Bradicardia (comporta un prolungamento del QTc; bradicardia sinusale; blocco atrioventricolare di 2°e 3°grado); •Disordini elettrolitici (ipokaliemia, ipomagnesiemia); •Alte concentrazioni plasmatiche del farmaco a causa di sovradosaggio, intossicazione o inibizione del metabolismo del farmaco da parte di farmaci somministrati in concomitanza e/o ridotta clearance del farmaco dovuta ad un’insufficienza renale o epatica o a causa di un’infusione rapida del farmaco. Recommendations and considerations for healthcare professionals: Although injectable haloperidol is approved by the FDA only for intramuscular injection, there is considerable evidence from the medical literature that intravenous administration of haloperidol is a relatively common “off-label” clinical practice, primarily for treatment of severe agitation in intensive care units. Due to a number of case reports of sudden death, TdP and QT prolongation in patients treated with haloperidol (especially when the drug is given intravenously or at doses higher than recommended), the sponsor has updated the labeling for haloperidol. The updated WARNINGS note that: Higher doses and intravenous administration of haloperidol appear to be associated with a higher risk of QT prolongation and TdP. Although cases of sudden death, TdP and QT prolongation have been reported even in the absence of predisposing factors, particular caution is advised in treating patients using any formulation of haloperidol who: have other QT-prolonging conditions, including electrolyte imbalance (particularly hypokalemia and hypomagnesemia), have underlying cardiac abnormalities, hypothyroidism, or familial long QT syndrome, or are taking drugs known to prolong the QT interval. Because of this risk of TdP and QT prolongation, ECG monitoring is recommended if haloperidol is given intravenously. Haloperidol is not approved for intravenous administration. È stato osservato che il farmaco che prolunga in misura maggiore l’intervallo QTc è rappresentato dalla tioridazina, seguita da pimozide e aloperidolo. Il rischio di un prolungamento patologico del QTc aumenta con la dose. È noto anche che questi tre farmaci sono associati ad un maggiore rischio di TdP rispetto ad altri farmaci psicotropi. Per quanto riguarda gli antipsicotici a bassa potenza (clorpromazina e levomepromazina), questi farmaci prolungano l’intervallo QTc se somministrati ad alti dosaggi. Antipsicotici a bassa potenza (es, Clorpromazina) • Ipotensione clinicamente significativa • Chlorpromazine is a potent alpha-adrenergic blocking agent • Hypotension may occur especially in elderly and in alcoholic patients. This effect may be severe with other agents that cause a lowering of blood pressure. Antipsicotici a bassa potenza (es, Clorpromazina) Aritmie cardiache (associate agli effetti antistaminici, anticolinergici e anti [alpha]adrenergici) Chlorpromazine has direct negative inotropic action. It prolongs PR and QT intervals, blunts the T wave and depresses the S-T segment. Several cases of ventricular arrythmia and sudden death have occurred L’utilizzo dei neurolettici depot ..sono farmaci a lunga durata d’azione che una volta somministrati per via im raggiungono un livello plasmatico stabile che si mantiene costante per alcune settimane… Haldol Decanoas; Moditen Depot; Clopixol Depot Somministrazione: Somministrazione: ogni 33-4-6 settimane INDICAZIONI scarsa aderenza al trattamento per os in pazienti con bassa consapevolezza di malattia mancanza di supporto sociale mancanza di figure in grado di monitorare l’assunzione regolare della terapia quotidiana. Scarsa convinzione dell’utilità della terapia da parte dei familiari scarsa efficacia dei trattamenti orali ANTIPSICOTICI ATIPICI Duplice azione farmacologica con antagonismo sulla serotonina e sulla dopamina (SDA) (5HT2A > D2) (Meltzer, 1989) Clozapina Leponex Olanzapina Zyprexa Quetiapina Seroquel Risperidone Risperdal Azione agonista parziale dei recettori D2 Aripripazolo Abilify Amisulpiride Solian ZIPRASIDONE (Zeldox) Zeldox PALIPERIDONE (Invega) Invega ASENAPINA (Sycrest) ANTIPSICOTICI ATIPICI Dal meccanismo d’azione agli effetti clinici Maggiore efficacia sui sintomi negativi (scarsa volitività, appiattimento affettivo, ritiro sociale, perdita degli interessi…) Minore rischio di effetti collaterali (parkinsonismo, compromissione cognitiva, iperprolattinemia…) Spettro di efficacia più ampio: Capacità di stabilizzare il tono dell’umore Possibile effetto sulla componente depressiva (azione 5HT1) ANTIPSICOTICI ATIPICI Nuove formulazioni degli antipsicotici di seconda generazione Soluzione orale, gocce, cp orodispersibili, cp ad assorbimento orale rapido e sub-linguale (es: olanzapina orodispersibile, asenapina…), cpr a rilascio prulungato (quetiapina, paliperidone)preparazioni per via i.m ad azione rapida (olanzapina, aripiprazolo, ziprasidone), preparazioni per via i.m. a lunga durata d’azione (risperidone a rilascio prolungato, olanzapina pamoato, paliperidone palmitato, aripiprazolo…) ANTIPSICOTICI ATIPICI CLOZAPINA Leponex (Gold Standard) Cpr 25-100 mg Responders: 300-500 mg/die Max: 900 mg/die Molto efficace ma la più pericolosa Indicazione: Schizofrenia Resistente (criterio di Kane: assenza di risposta clinica dopo l’utilizzo di almeno due neurolettici a dosaggi adeguati per un periodo di tempo sufficientemente lungo) Brusco abbassamento dei globuli bianchi (0.5-2%) (base autoimmunitaria??; no dose dipendente; soprattutto dopo 2-4 mesi di trattamento) Monitoraggio ematologico settimanale per i primi 3 mesi ed ogni mese in seguito (Farmacoterapia psichiatrica, 2003) Determina convulsioni dose-dipendenti Marcato incremento ponderale Sedazione Aumento della salivazione soprattutto notturna Controindicata nei cardiopatici ANTIPSICOTICI ATIPICI 2,5-5-10 mg Olanzapina Zyprexa Cpr 2,5Risperidone Risperdal Cpr Velotab orodisp Dosaggio: 10-20 mg/die • buona efficacia 5-10 mg Fl im 10 mg Long acting Cpr 1, 2, 3, 4 mg; gtt Dosaggio: 22-6 mg/die fino a max 16 mg/die long acting 2525-50 mg fl im ogni 2 sett •Long-Acting (ZYPADHERA) ( • buona efficacia •Olanzapina 10mg fl i.m. da ripetere dopo 2 ore (max 3 fl in 24h) • + disturbi extrapiramidali • + iperprolattinemia • no disturbi extrapiramidali • + effetti collaterali metabolici (diabete, iperlipidemia, aumento ponderale) Quetiapina Seroquel • Sono necessari alti dosaggi • no disturbi extrapiramidali • no iperprolatinemia • ipotensione, tachicardia • ± effetti collaterali metabolici Cpr 25, 100, 200, 300 mg • ± effetti collaterali metabolici Aripripazolo Abilify Cpr 5, 10, 15 mg, Fl 10mg;max 3 fl in 24 h Dosaggio: 1010-15 mg/die max 30mg/die no disturbi extrapiramidali • no effetti collaterali metabolici • possibili: agitazione, insonnia, acatisia, rischio di convulsioni • Amisulpiride Solian: cpr 200, 400 mg. Dosaggio: 400-800 mg. Dose max: 1200 mg. Nel mantenimento, se prevalgono sintomi negativi < 300 mg Asenapina è indicato per il trattamento degli episodi maniacali associati a disturbo bipolare di tipo I. L’assenza di azione anticolinergica, insieme alla minor affinità sui recettori H1 rispetto agli antipsicoti atipici ad azione multirecettoriali, quali clozapina, quetiapina ed olanzapina, la rendono una molecola estremamente maneggevole, non complicazioni di natura cardiometabolica. Ha mostrato un minor rischio di aumento ponderale e un minor impatto sui parametri metabolici rispetto ad olanzapina. Tra gli effetti collaterali che si possono verificare con maggiore frequenza possono rientrare manifestazioni d’ansia e sonnolenza. Non necessita di titolazione della dose. Il farmaco in compresse sublinguali a rapida dissoluzione,richiede delle precise modalità di somministrazione: posta sotto la lingua, non deve essere ingoiata o masticata ma è necessario attendere che si dissolva in pochi secondi. Per 10 minuti, inoltre per evitare alterazioni nella biodisponibilità del farmaco, è necessario che non vengano assunti cibi o bevande. In alcuni pazienti può determinare fenomeni di ipoestesia e disgeusia. Dosaggio 5 o 10 mg due volte al giorno Riassunto delle caratteristiche di asenapina. Indicazioni Trattamento acuto della schizofrenia negli adulti e nel trattamento acuto degli episodi maniacali e misti associati al disturbo bipolare di tipo I (US) Trattamento degli episodi maniacali da moderati a severi associati a disturbo bipolare di tipo I negli adulti (UE) Meccanismo d’azione Antagonismo selettivo della dopamina, serotonina, noradrenalina (norepinefrina) e sottotipi dei recettori dell’istamina e parziale agonismo dei recettori 5HT1A della serotonina Dosaggio 5 o 10 mg due volte al giorno Via di somministrazione Sublinguale Emivita 24 ore Steady state 3 giorni Metabolizzazione Glucuronidazione diretta (UGT1A4) > ossidazione dal citocromo P450 (prevalentemente CYP1A2) Lo ziprasidone è un nuovo antipsicotico atipico, il 7°registrato in Italia. Nel trattamento della schizofrenia e della mania bipolare. Rispetto agli altri atipici, lo ziprasidone, a fronte di una minore propensione a causare effetti di tipo metabolico (es. aumento di peso), risulta più frequentemente associato ad un allungamento dell'intervallo QT (comprese le torsioni di punta) e a disturbi extrapiramidali. La dose raccomandata nel trattamento acuto della schizofrenia e della mania bipolare è di 40 mg due volte al giorno, aumentabile, se necessario, sino ad un massimo di 80 mg due volte al giorno. Antipsicotici e prolungamento del QTc DRUG Mean QTc interval changes (ms) Aripiprazole 0 Olanzapine 0-2 Risperidone 0-5 Quetiapine 6 Haloperidol 7 Pimozide 13 Ziprasidone 4.5-22 Thioridazine 25-30 Nielsen et al.,CNS Drugs 2011 Antipsicotici Atipici ed effetti metabolici Aumento ponderale Clozapina +++ Olanzapina +++ Risperidone ++ Quetiapina ++ Aripiprazolo +/- Ziprasidone +/- American Diabetes Association ANTIPSICOTICI ATIPICI: vantaggi e possibilità di integrazione con altri interventi (riabilitativi, psicoterapeutici) I vantaggi dei nuovi antipsicotici si evidenziano soprattutto nelle terapie a lungo termine Indicazioni terapeutiche degli antipsicotici Schizofrenia e altri Disturbi Psicotici (Schizoaffettivo, Disturbo Delirante….) Disturbo psicotico dovuto a malattia medica generale (demenza negli anziani) Disturbi dell’umore con sintomi psicotici o mania (olanzapina: episodio maniacale da moderato a grave) Prevenzione delle ricadute nel disturbo bipolare (olanzapina) Evidenze scientifiche anche con quetiapina e risperidone come stabilizzatori del tono dell’umore (Sachs Gs, 2003) Disturbi di personalità (borderline, schizotipico..) (olanzapina, risperidone) Disturbo ossessivo compulsivo grave (risperidone, olanzapina, quetiapina) Antipsicotici Atipici: Spettro di efficacia più ampio Benzodiazepine Meccanismo d’azione delle BENZODIAZEPINE (BDZ) Attività a livello del SNC: Potenziamento della trasmissione GABA-ergica (GABA-A), mediata da recettori specifici (BZ1,2,3) nelle aree mesolimbiche e mesocorticali LE BDZ POSSIEDONO DIVERSE ATTIVITA’ FARMACOLOGICHE ANTICONVULSIVANTE MIORILASSANTE ANSIOLITICA > IPNOINDUCENTE Farmaci ad alto indice terapeutico, bassa tossicità e ridotti effetti collaterali Effetti farmacologici SNC : - ansiolisi - ipnosi - amnesia anterograda - rilassamento muscolare - attività anticonvulsivante EFFETTI sugli STADI DEL SONNO - diminuzione latenza - aumento della durata dello stadio 2 di sonno nREM - diminuzione tempo sonno REM, ma aumento numero REM - diminuzione durata stadio 4 di sonno nREM Effetti farmacologici Sistema neuromuscolare : - effetto miorilassante (effetto centrale) - il diazepam ha un’azione a livello midollare Effetti anticonvulsivanti : - inibizione dello sviluppo e propagazione di attività epilettiforme nel SNC Apparato cardiovascolare : - diminuzione pressione sanguigna - aumento frequenza cardiaca Apparato respiratorio : - depressione respiratoria in pazienti con patologie polmonari - apnee ostruttive in pazienti che già ne soffrono Classificazione delle BDZ in base alla loro emivita BDZ a lunga durata d’azione : emivita > 48 h BDZ a durata d’azione intermedia : emivita 24-48h BDZ a breve durata d’azione : emivita <24 h BDZ a durata d’azione brevissima : emivita 1-7 h Triazolam Midazolam Brotizolam lorazepam oxazepam alprazolam temazepam lormatezepam flunitrazepam nitrzepam bromazepam estazolam diazepam prazepam clordiazepossido flurazepam desmetildiazepam Rilevanza clinica dei dati farmacocinetici delle BDZ Sono considerate BDZ di prima scelta le BDZ ad eliminazione breve (es. lorazepam) ed eliminate attraverso glucuronazione diretta, senza ulteriori tappe metaboliche (processi di idrossilazione e demetilazione epatica). Queste BDZ da utilizzare soprattutto nei pazienti anziani e con patologie organiche (es. insufficienza epatica) sono classificate come “oxazepam-simili”- Bellantuono e Balestrieri Trattato di Psicofarmacologia Clinica, 2003 BDZ Indicazioni e modalità di trattamento Indicazioni terapeutiche delle BDZ Terapia dei disturbi d’ansia Terapia dell’insonnia Anticonvulsivanti: terapia dell’epilessia nello stato di male epilettico Premedicazione in anestesia Sedazione per l’esecuzione di manovre terapeutiche e/o diagnostiche Induzione e mantenimento dell’anestesia bilanciata ( midazolam) Controllo delle astinenza da alcool Rilasciamento della muscolatura nella spasticità di origine centrale Benzodiazepine: Indicazioni terapeutiche Le BDZ non hanno attività antidepressiva e non sono efficaci nelle condizioni di ansia persistente (GAD, PD, OCD); in questi disturbi sono indicati gli antidepressivi della classe: SSRI-SNRI. L’uso continuativo di sole BDZ potrebbe anche aggravare nel tempo uno stato depressivo. Le BDZ sono efficaci come ipnoinducenti, soprattutto nelle insonnie (non complicate) che non sono dipendenti da gravi patologie psichiatriche. E’ raccomandabile l’uso occasionale e a breve termine per evitare il rischio di dipendenza. Durata del trattamento Per il controllo di stati d’ansia acuta e d’insonnia transitoria si consigliano trattamenti a breve termine: 2-8 settimane. settimane Nei casi in cui il trattamento viene protratto per diversi mesi è necessario informare il paziente del possibile rischio di dipendenza. Nei trattamenti a lungo termine valutare nel singolo caso i rischi/benefici della somministrazione prolungata. Sospensione del trattamento La sospensione del trattamento deve sempre essere effettuata in modo graduale per evitare fenomeni da brusca sospensione legati alla dipendenza dal farmaco. Ridurre la dose/die del 20% ogni settimana, monitorando le condizioni cliniche del paziente Una sospensione graduale evita o attenua, nella maggior parte dei casi, una “sindrome da sospensione” Profilo di tollerabilità (a) effetti dose-dipendenti Gli effetti indesiderati delle BDZ sono spesso un’estensione delle loro attività farmacologiche; possono essere minimizzati con una corretta individualizzazione della dose terapeutica Astenia Sedazione e Sonnolenza e Rilassamento muscolare Ridotta performance psicomotoria e cognitiva Profilo di tollerabilità (b) effetti indipendenti dal dosaggio Si tratta di effetti indesiderati poco frequenti e riscontrati prevalentemente nelle persone anziane o con problemi di deterioramento senile (demenze) Effetto hangover Disturbi della memoria > amnesia anterograda < Confusione mentale > anziani Tossicità da sovradosaggio (a) L’intossicazione acuta (es. tentativi di suicidio) da sola ingestione di dosi elevate (es. 100 mg di diazepam) di BDZ non è mai risultata letale! Sintomatologia prevalente: Profonda sonnolenza Forte astenia muscolare Atassia /disturbi dell’equilibrio Disartria Stato confusionale Effetti collaterali e tossici A dosi terapeutiche Eccessiva sedazione Astenia Ridotte perrfomances psicomotorie e cognitive Effetti residui (hangover) Amnesia anterograda Negli anziani Confusione mentale Turbe mnesiche Atassia Vertigini Ipotensione Effetti paradossi In gravidanza Teratogenesi ??? Alterazioni dell’embriogenesi Sindrome d’astinenza nel neonato Sintomatologia da sovradosaggio nel neonato A dosi tossiche Sedazione Sonno con astenia muscolare Ipotensione ortostatica Ipotermia Stato confusionale Turbe del linguaggio Può essere letale l’ l’associazione con farmaci deprimenti del SNC Tolleranza L’uso prolungato (cronico) di BDZ comporta la comparsa di tolleranza, che neccesita il frequente aumento del dosaggio Fenomeno particolarmente spiccato per gli effetti ipnotici e anticonvulsivanti. La tolleranza agli effetti sedativi può risultare terapeuticamente utile nel trattamento dei disturbi d’ansia Tolleranza farmacocinetica in situazioni come l’alcolismo cronico Dipendenza • Il 15-44 % dei pazienti va incontro a disturbi d’astinenza • La crisi d’astinenza spontanea ha un inizio lento e dura per alcuni giorni • I sintomi sono più comuni: iperattività del SNA ansia agitazione psicomotoria nausea cefalea palpitazioni tremori alle mani • Meno comuni: dolori muscolari vomiti più raramente convulsioni e sintomi psicotici • La sospensione di BDZ ad emivita breve e/o elevata attività intrinseca inducono crisi d’astinenza più severe rispetto alle BDZ ad emivita lunga e/o a bassa attività intrinseca • Tossicità da sovradosaggio (b) • L’intossicazione causata da dosi “tossiche” di BDZ può risultare letale nel caso di assunzione contemporanea di alcolici, sostanze stupefacenti o farmaci “depressori” del SNC (es. barbiturici, antipsicotici, analgesico-narcotici, ecc.). • L’esito letale è determinato da una profonda depressione dei centri cardio-respiratori. • Sono disponibili antidoti specifici per contrastare i sintomi di un sovradosaggio da BDZ (flumazenil). Interazioni farmacologiche Le BDZ sono farmaci a basso potenziale di interazione farmacologica, non essendo nè inibitori né induttori enzimatici (scarsa attività sul citocromo P-450). Le BDZ a lunga emivita, essendo idrossilate a livello epatico prima di essere eliminate (BDZ pronordiazepamsimili), possono essere inibite o indotte (come farmaci substrato) nel loro metabolismo da farmaci inibitori (es. SSRI, sodio valproato) o induttori (barbiturici, carbamazepina) del P-450. Non subiscono fenomeni di interazioni con altri farmaci le BDZ della classe degli oxazepam-simili (es. lorazepam) BDZ Dipendenza e tolleranza Dipendenza: definizione generale L’insorgenza, alla brusca interruzione di un trattamento farmacologico, di una sindrome clinica caratterizzata da serie di sintomi fisici e psichici sgradevoli, ed in rari casi gravi: Sindrome da sospensione Dipendenza da BDZ Nel caso delle BDZ la Sindrome da sospensione non riveste, nella maggior parte dei casi, gravità clinica e si risolve senza sequele organiche con un tempestivo intervento medico. Solo in una minoranza di pazienti (circa 5%) che interrompono bruscamente il trattamento e che hanno fatto uso di dosi elevate e per lungo tempo sono state descritte crisi convulsive e disturbi psicopatologici (stati depressivi, sintomi psicotici, ecc.). Sindrome da sospensione da BDZ: sintomatologia Sintomi più frequenti: frequenti Ansia, irritabilità, tremori, sudorazione, insonnia, cefalea, palpitazioni cardiache, nausea, malessere generale. • Sintomi meno frequenti: frequenti Vomito, mialgie, intolleranza alle luci intense ed ai suoni di elevata tonalità, instabilità e disturbi dell’equilibrio. Dipendenza da BDZ: fattori di rischio > Fattori Farmacologici: Durata del trattamento mesi/anni) Dosaggi elevati di BDZ (molti > Fattori Non-farmacologigi: Personalità del soggetto Psicopatologia di base Uso concomitante di alcool/droghe Tolleranza Si definisce “tolleranza farmacologica” la perdita dell’efficacia terapeutica di un farmaco dopo un certo periodo di trattamento. La tolleranza può essere determinata da: modificazioni farmacocinetiche/metaboliche, auto-induzione enzimatica con conseguente riduzione dei livelli plasmatici del farmaco somministrato ad una dose fissa, come nel caso della carbamazepina modificazioni farmacodinamiche, per perdita della “sensibilità” recettoriale a livello del SNC L’uso prolungato di BDZ non provoca alterazioni dei livelli plasmatici di farmaco né alterazioni della sensibilità recettoriale. Nella maggior parte dei pazienti trattati con BDZ non si sviluppano fenomeni di tolleranza. Solo nei pazienti con problemi di tossicofilia/tossicodipendenza esiste il rischio di un incremento delle dosi nel tempo. BENZODIAZEPINE Secondo la maggioranza degli studi pubblicati le benzodiazepine hanno la stessa efficacia degli antipsicotici tipici nel trattamento dell’agitazione acuta ma presentano una minore incidenza di sintomi extrapiramidali o altri effetti avversi nonché di aumento della sedazione. Le benzodiazepine non hanno effetti significativi in termini di sintomi extrapiramidali o cardiaci, ma possono indurre depressione respiratoria, atassia, ipersedazione o disinibizione paradossa. Benché la depressione respiratoria associata all’uso di benzodiazepine per il trattamento dell’agitazione sia rara, la maggioranza dei medici evitano di impiegarle su pazienti affetti da BPCO o altre condizioni caratterizzate da una scarsa riserva polmonare. BENZODIAZEPINE La sedazione e la depressione respiratoria dovute alle benzodiazepine possono aggiungersi a quelle indotte da altre sostanze con effetti depressivi sul SNC. Pertanto le benzodiazepine vanno impiegate con cautela in pazienti con intossicazioni da alcool, barbiturici e oppioidi. La disinibizione paradossa può svilupparsi più facilmente con alti dosaggi di benzodiazepine in pazienti con danni cerebrali strutturali, ritardo mentale o demenza. DELORAZEPAM (chlordesmethyldiazepam) The elimination half life of delorazepam is 80-204 hours The elderly metabolise delorazepam and its active metabolite slower than younger individuals. The elderly also have a poorer response to the therapeutic effects and a higher rate of adverse effects. Liver or Kidney disease have a profound effect on the elimination rate of delorazepam, resulting in the half-life of 395 hours. LORAZEPAM Il lorazepam è l’ unica benzodiazepina che viene completamente e rapidamente assorbita per via intramuscolare. Con la somministrazione per via intramuscolare o sottolinguale, il lorazepam raggiunge la massima concentrazione plasmatica entro 60-90 minuti. Ha un’emivita di 12–15 ore e il suo effetto persiste per 8–10 ore. Negli USA, il lorazepam viene normalmente somministrato in dosi di 1-2 mg per via orale (con compresse o in forma sottoliguale), intramuscolare o endovenosa. Il lorazepam si coniuga rapidamente in un glucuronide inattivo, senza coinvolgimento del sistema del citocromo p450, e presenta scarse interazioni con altri farmaci. LORAZEPAM • Diversamente dall’aloperidolo, il lorazepam non è associato ad effetti collaterali extrapiramidali o altri problemi neurologici come la sindrome neurolettica maligna. • Diversamente dal midazolam (emivita 1.5–2.5 h.), il lorazepam ha un’emivita relativamente lunga • Diversamente dal diazepam e dal clordiazepoxide, il lorazepam non presenta un assorbimento IM erratico Altre BDZ •Diazepam, clordiazepoxide, midazolam (ipnovel) e flunitrazepam sono stati tutti studiati come monoterapie per l’agitazione acuta, dimostrando un effetto tranquillizzante analogo a quello dell’aloperidolo. •Pur essendo efficaci, il diazepam e il clordiazepoxide hanno un assorbimento intramuscolare erratico e dei metaboliti attivi con emivite prolungate. •Il midazolam somministrato per via intramuscolare in dosaggi tra 2.5 e 15 mg presenta un rapido assorbimento, una rapida insorgenza d’azione (15 minuti); tuttavia, la maggioranza dei pazienti si addormentano e la durata d’azione è breve (1–2 ore). Studi sulle terapie combinate La maggioranza degli studi condotti sull’uso combinato di antipsicotici tipici (es. aloperidolo) e benzodiazepine hanno dimostrato la superiorità della terapia combinata rispetto all’uso di ciascuno dei farmaci in monoterapia, con scarsi svantaggi. Le terapie combinate sono associate a più rapida riduzione dell’agitazione, minori periodi in isolamento o contenzione, necessità di un numero minore di iniezioni, una minore quantità totale di antipsicotici somministrati e una minor incidenza di SEP. • Le benzodiazepine e gli antipsicotici sono i farmaci piu’ frequentemente impiegati (e sono tra gli interventi piu’ sicuri) per il trattamento dei pazienti agitati. • La sedazione e’ un evento avverso • Il piano terapeutico per il paziente agitato deve porsi finalità a breve e a lungo termine. • La scelta della terapia deve mirare a massimizzare l’efficacia minimizzando i possibili effetti collaterali (es. effetti extrapiramidali, sedazione, tossicita’ cardiovascolare, effetti metabolici) For a period of time the ‘9-1-1’ intramuscolare cocktail of Aloperidolo 9mg plus lorazepam 1mg plus benzatropine 1mg was popular in some regions of the US. Although this acronym has intrinsic allure in the emergency department, there is no published evidence to support such a combination of medications. The addition of benzatropine confers no therapeutic benefit as the incidence of EPS is extremely low when lorazepam is added to Aloperidolo, and benzatropine can worsen agitation when it is caused by delirium or intoxicants with anticholinergic effects. The combination of loxapine with lorazepam was reported to cause respiratory distress, hypotension and stupor in a few case studies. Aloperidolo e lorazepam sono i farmaci di più ampio impiego nell’agitazione. Recentemente vengono indicati due antipsicotici atipici, ziprasidone e olanzapina, per il trattamento dell’agitazione. Olanzapina ha mostrato un’azione rapida, una maggiore efficacia e minori effetti avversi rispetto ad aloperidolo e lorazepam. Non ci sono, però, studi controllati o randomizzati su pazienti con agitazione severa, indotta da droghe o significativa comorbidità medica. Battaglia J., Pharmacological management of acute agitation, Drugs. 2005;65(9):1207-22. olanzapina IM: uso concomitante di benzodiazepine • La somministrazione concomitante di benzodiazepine e olanzapina per via IM e’ controindicata 1 – L’olanzapina può indurre un’ipotensione, bradicardia e depressione respiratoria e una sua combinazione con le benzodiazepine potrebbe essere causa di morte improvvisa23 • L’eventuale somministrazione di benzodiazepine per via parenterale va effettuata dopo almeno un’ora dalla somministrazione intramuscolare di olanzapina valutando con cura l’eventuale eccesso di sedazione o l’insorgere di una depressione cardiorespiratoria 1 • Nei pazienti trattati con olanzapina per via IM va effettuato un attento monitoraggio alla ricerca di eventuali segni di ipotensione, bradiaritmia e/o ipoventilazione, soprattutto nelle prime 4 ore successive all’iniezione. 1Zyprexa (olanzapina) Summary of Product Characteristics 2006; 2Breier A, et al. Arch Gen Psychiatry 2002;59(5):441– 448; 3Falkai P, et al. World J Biol Psychiatry 2005; 6(3):132–191. FARMACOTERAPIA DEI DISTURBI DELL’UMORE E DEI DISTURBI D’ANSIA Quando usare i farmaci antidepressivi: INDICAZIONI Nei pazienti con Episodio Depressivo Maggiore di entità grave o moderata, il trattamento farmacologico rappresenta la scelta più efficace. Nei pazienti con Episodio Depressivo Maggiore di gravità lieve la psicoterapia è più indicata soprattutto se sono presenti eventi psicosociali stressanti, conflitti intrapsichici, difficoltà interpersonali, disturbi di personalità. Nelle depressioni psicotiche oltre all’AD è necessaria la combinazione con antipsicotici Gli antidepressivi rappresentano il trattamento di prima scelta anche per i Disturbi d’Ansia (Disturbo di Panico, Disturbo Ossessivo-Compulsivo, Fobia Sociale, Disturbo d’Ansia Generalizzata) ANTIDEPRESSIVI: MECCANISMO D’AZIONE I neuroni noradrenergici e serotoninergici costituiscono il principale bersaglio dei farmaci antidepressivi Noradrenalina (NA) Attenzione Serotonina Ansia Irritabilità (5-HT) Impulsività Ideazione suicidaria Umore, Emotività Funzioni Cognitive Sonno, Appetito Motivazione Funzioni sessuali Energia Aggressività La noradrenalina e la serotonina regolano sia i sintomi depressivi, sia le manifestazioni ansiose Antidepressivi Triciclici (TCA) Imipramina Tofranil Inibitori non selettivi NA/5HT Clomipramina Anafranil Buona efficacia Nortriptilina Noritren Amitriptilina Laroxyl Numerosi effetti collaterali Scarsa tolleranza Trimipramina Surmontil Inibitori selettivi della ricaptazione della 5HT (Antidepressivi SSRI) • • • Fluoxetina (Prozac, Fluoxeren) Fluvoxamina (Fevarin, Maveral, Dumirox) Paroxetina (Eutimil, Daparox, Seroxat, Sereupin) • Citalopram (Elopram, Seropram) • Es-Citalopram (Cipralex, Entact) • Sertralina (Zoloft, Tatig) minori effetti collaterali più tollerati più sicuri Antidepressivi Triciclici (TCA): effetti collaterali - Ipotensione Ortostatica -Tachicardia riflessa - Disturbi sessuali Bocca secca Visione offuscata Ritenzione urinaria Stipsi Disturbi mnesici Tachicardia α-1 -Sedazione -Aumento di peso M1 H1 TCA NRI SRI Controindicazioni: glaucoma, ipertrofia prostatica, pazienti con cardiopatia ischemica o con aritmie Effetto Antidepressivo (Stahl J. Clin. Psich. 2001) Caratteristiche degli SSRI Sono ampiamente prescritti sia dagli specialisti, sia dai medici di base Il loro effetto terapeutico si evidenzia dopo circa 3-4 settimane dall’inizio della somministrazione Presentano effetti collaterali transitori, che tendono a ridursi spontaneamente dopo le prime due settimane di trattamento Effetti collaterali serotoninergici Insonnia, irritabilità, ansia, disturbi sessuali, perdita dell’appetito (5HT2) Cefalea, nausea, vomito, diarrea, gastralgia (5-HT3) Altri: alterazioni dell’aggregazione piastrinica e rischio di emorragie Sono preferibili ai TCA nel trattamento della depressione nei pazienti bipolari (minore rischio di viraggi maniacali e di rapida ciclicità) INIBITORI DUPLICI DELLA RICAPTAZIONE DELLA SEROTONINA E DELLA NORADRENALINA (SNRI) VENLAFAXINA EFEXOR (range terapeutico 75-150 mg/die; min 37.5; max 225) non presenta gli effetti collaterali tipici degli antidepressivi triciclici L’effetto collaterale più grave osservato con la venlafaxina è l’ipertensione buona efficacia antidepressiva la formulazione a rilascio prolungato (venlafaxina RP) è stato il primo farmaco approvato per il trattamento a lungo termine del disturbo d’Ansia Generalizzata DULOXETINA XERISTAR, CYMBALTA (range terapeutico 60-120 mg/die): ben tollerato, l’efficacia antidepressiva è stata solo parzialmente verificata vista la sua recente introduzione in commercio ALTRI ANTIDEPRESSIVI: Mirtazapina Remeron (range terapeutico 15-30 mg/die) molto sedativo, monosomministrazione serale in pazienti depressi con insonnia. Determina aumento di peso Effetti collaterali correlati al profilo farmacologico Attivazione psicomotoria Psicosi Dis fun / e z n a n o o sia ioni s i s a z e z , ag e n p da itaz ssuali Se nole o di ion t n Inibizione e so men u reuptake DA A Agonismo Antagonismo 5HT2 H1 Visione offuscata Nausea Agonismo Bocca secca 5-HT3 Costipazione Antidepressivi Antagonismo Tachicardia Inibizione Ach Ritenzione reuptake 5HT Disturbi GI urinaria Ansia, agitazione Inibizione Disturbi della Antagonismo reuptake NA memoria α1 Antagonismo ione z n e α2 Ipo – Rit ione – t a e i pos nsi stom Agitaz i CV one o t r u e Pri r X ia – isturb r a p a le a n D ism uri ri Vertigini o o m Tre Tachicardia riflessa Dinamica temporale degli effetti degli antidepressivi 8 6 Settimane di trattamento con antidepressivi 4 2 0 Effetti sinaptici ore - giorni Effetti collaterali ore - giorni Effetti terapeutici 4 - 6 settimane La scelta di un antidepressivo, che deve essere ritagliata sul singolo Paziente, deve tener conto di alcuni parametri: 1)aspetti clinici : Questi orientano la scelta sui sintomi prevalenti del paziente. Ad esempio se prevale la componente ansiosa può essere utile usare antidepressivi con immediata azione antistaminica (citalopram, mirtazapina, etc); se prevale la componente algica è meglio utilizzare antidepressivi duali (duloxetina, venlafaxina); se prevale la componente di sintomi cenestesici (iporessia, nausea, astenia, etc) può essere utile l’amisulpride. 2) tollerabilità : bisogna poi considerare che il farmaco sia ben tollerato dal paziente, specialmente sulla base dei suoi effetti collaterali Ad esempio se è già presente nausea un SSRI o un SNRI ( che risultano agonisti dei 5HT3) sono sconsigliati; Se è presente ansia vanno evitati gli antidepressivi attivanti ( o va inizialmente associata una parallela copertura con BDZ) 3) Sicurezza : è necessario tener conto delle interazioni con altri farmaci utilizzati dal paziente. Ad esempio la venlafaxina non deve essere associata al tramadolo ( per rischio di sindrome serotoninergica); Gli SSRI (che hanno anche un’azione antiaggregante) devono essere usati con cautela quando un paziente, specialmente se anziano, utilizza dei FANS per rischio di emorragia Reboxetina Reboxetina Fluoxetina Fluoxetina NARI NARI Fluvoxamina Fluvoxamina Paroxetina Paroxetina Sertralina Sertralina SSRI SSRI Benzamidi Benzamidi sostituite sostituite Citalopram Citalopram Amisulpride Amisulpride Escitalopram Escitalopram Amitriptilin Amitriptilin aa Clomiprami Clomiprami na na Venlafaxina Venlafaxina Duloxetina Duloxetina TCA TCA AD AD melatoninerg melatoninerg ici ici agomelatina agomelatina NaSS NaSS A AMirtazapina SNRI SNRI Mirtazapina NDRI NDRI Bupropione Bupropione 118 Gli AD si dividono abitualmente in classi sulla base del loro meccanismo d’azione neurotrasmettitoriale. Gli AD di vecchia generazione sono i triciclici (TCA), il più diffuso dei quali è l’amitriptilina (Laroxyl), farmaco molto efficace ma carico di effetti collaterali Gli SSRI sono selettivi serotoninergici ed hanno un impiego molto diffuso per una buona efficacia e bassa collateralità: sono particolarmente utilizzati la paroxetina (Seroxat, Sereupin, Daparox, etc), la sertralina (Zoloft), il citalopram (Seropram, Elopram) e l’escitalopram (Cipralex, Entact). I noradrenergici selettivi sono rappresentati unicamente dalla reboxetina (Edronax). Esistono poi farmaci ad azione su più sistemi recettoriali: Gli SNRI venlafaxina (Efexor) e duloxetina (Cymbalta, Xeristar) agiscono su 5HT e NE, La mirtazapina (Remeron) su NE e su alcuni recettori della 5HT Il bupropione (Wellbutrin) su NE e DA L’agomelatina (Valdoxan, Thymanax) sui recettori per la melatonina e come bloccante dei 5HT2c Le benzamidi sostituite, ad esempio l’amisulpride (Deniban, Sulamid) a basso dosaggio (25-50 mg/die) determinano un aumentato rilascio di DA dalla presinapsi. NOTA INFORMATIVA IMPORTANTE CONCORDATA CON LE AUTORITÀ REGOLATORIE EUROPEE E L’AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO (AIFA) Citalopram è associato ad un prolungamento dose dipendente dell’intervallo QT • La dose massima di Citalopram è ora di 40 mg al giornoe non 60mg • Per i pazienti anziani e per i pazienti con ridotta funzionalità epatica la dose massima viene ridotta a 20 mg al giorno • Citalopram è controindicato per i pazienti affetti da un noto prolungamento dell’intervallo QT o da una sindrome congenita del QT lungo • L’utilizzo di Citalopram è controindicato in associazione ad altri farmaci noti per prolungare l’intervallo QT • Si raccomanda cautela con i pazienti a più alto rischio di sviluppare Torsione di Punta, per esempio quelli affetti da insufficienza cardiaca congestizia, recente infarto del miocardio, bradiaritmie o predisposti all’ipopotassemia o all’ipomagnesemia a causa di patologie o terapie concomitanti STABILIZZATORI DEL TONO DELL’UMORE ANTIPSICOTICI ATIPICI LITIO ANTICONVULSIVANTI Valproato di sodio (DEPAKIN) Carbamazepina (TEGRETOL) Oxcarbamazepina (TOLEP) Lamotrigina (LAMICTAL) Topiramato (TOPAMAX) Gabapentin (NEURONTIN) efficaci nel trattamento di mania, stati misti e depressione efficaci nel prevenire la ciclicità del disturbo bipolare efficaci nel prevenire la ricorrenza del disturbo depressivo maggiore CARBONATO di LITIO: EFFETTI COLLATERALI Carbolithium 150-300 mg cp (600-1200 mg/die) Meno maneggevole di altri farmaci poiché i livelli plasmatici del LI devono mantenersi all’interno del range terapeutico (0.7-1.2 mEQ/l). Attenzione da parte del medico, monitoraggi periodici della litemia Occorre impegno anche da parte del paziente perché si tratta sempre di un trattamento a lungo termine, se non per tutta la vita visto che una interruzione del LI comporta un alto tasso di ricadute Il problema dei drop-outs (32% dei pazienti interrompono il trattamento con LI dopo 24 mesi di terapia) I principali effetti collaterali del LI sono: ipotiroidismo (5%) alterazioni della funzionalità renale aritmie, alterazioni ECG (rare) Altri: nausea e diarrea, tremori, incremento ponderale. VALPROATO Depakin 200; 500 mg cpr Depakin CR 300; 500 mg cpr Effetti collaterali Astenia, sedazione, trombocitopenia (dose ( dipendente) Alopecia, Alopecia Ovaio Policistico (dose indipendente) Dose: 1000-1500 mg/die CARBAMAZEPINA E OXCARBAMAZEPINA (TOLEP) TEGRETOL: 200, 400 mg cp Dose: 400-1200 mg/die EFFETTI INTERAZIONI COLLATERALI Attivazione citocromo • sedazione • disturbi dell’andatura • sdoppiamento vista • Agranulocitosi e anemia • aumento enzimi epatici • rush cutanei (10%) P-450 TENDENZA AD INCREMENTARE IL METABOLISMO E L’ELIMINAZIONE DI DIVERSI FARMACI, ATTRAVERSO L’INDUZIONE DEGLI ENZIMI METABOLICI EPATICI. DIMINUZIONE DELL’EFFICACIA DI ALTRI FARMACI WFSBP Guidelines: Update 2009 MEDICATION TYPICALLY RECOMMENDED DAILY DOSE FOR ADULTS Aripiprazole 15- 30mg Asenapine 10-20mg Carbamazepine 600-1200mg (serum level 4-15mg) Haloperidol 5-20mg Lithium 600-1200mg (serum level 0.8-1.3mmd) Olanzapine 10-20mg Quetapine 400-800mg Risperidone 2-6mg Grunze et al. World Journal of Biological Psychiatry, 2009; 10(2): 85116 WFSBP Guidelines: Update 2009 MEDICATION TYPICALLY RECOMMENDED DAILY DOSE FOR ADULTS Valproate 1200-3000mg (loading dose 20-30mg/kg body weight; serum level 75-100mg) Ziprasidone 80-160mg Chlorpromazine 300-100mg Paliperidone 3-12mg/d only 12mg/d achieves “B” level Phenytoin 300-400mg Pimozide 2-16mg Grunze et al. World Journal of Biological Psychiatry, 2009; 10(2): 85116 Dall’agitazione all’aggressività La gestione delle turbe comportamentali siano esse episodi di agitazione psicomotoria, definiti come stati di iperattività motoria e verbale, o chiare manifestazioni di aggressività e violenza rappresentano una delle principali sfide con cui lo psichiatra clinico è chiamato a confrontarsi quotidianamente nei servizi di emergenza (Nordstrom and Allen, 2007). Sebbene l’aggressività non rappresenti l’elemento principale dei quadri di agitazione psicomotoria (Nordstrom and Allen, 2007), è evidente che determinati aspetti come la tensione interna, l’irrequietezza motoria, l’eccessiva responsività a stimoli interni ed esterni o l’irritabilità, che caratterizzano gli stati di agitazione, possano in alcuni casi poi sfociare in comportamenti violenti (Citrome L, 2008). Agitation is poorly understood at the level of cellular physiology. Generally, pathological increases in dopamine and noradrenaline (norepinephrine), and decreases in GABA are seen as underlying conditions for agitation. Both hyper- and hyposerotonergic states have been implicated in agitation. None of these neurotransmitter systems exist in isolation. For example, GABA has modulating effects on dopamine transmission in both mesolimbic and nigrostriatal regions Comportamenti violenti in psichiatria: diagnosi e farmacoterapia. I comportamenti violenti sono un tema di interesse centrale in psichiatria, per la loro costante rilevanza: 1. Clinica 2. Medico-legale 3. Sociale. Il primo aspetto rilevante riguarda l’analisi dei rapporti esistenti tra intensi vissuti emozionali (rabbia, ostilità, paura, etc.) e comportamenti violenti. I meccanismi di gestione e di controllo delle emozioni e le loro disfunzioni sono il principale focus di interesse di questo aspetto. Il secondo aspetto rilevante è quello dei confini tra “violenza normale” e “violenza patologica”. Lo psichiatra è spesso chiamato in sede giudiziale a rispondere al quesito se un atto violento può rientrare nella variabilità normale o è una conseguenza di un disturbo psichiatrico in atto che può aver compromesso la “capacità di intendere e volere”. INTRODUZIONE Il terzo aspetto rilevante è quello del possibile intervento terapeutico. Una terapia psichiatrica dei comportamenti violenti è giustificata, infatti, solo quando essi sono una manifestazione psicopatologica. Si pone in questi casi il problema delle modalità e delle condizioni per un intervento. Il quarto aspetto rilevante è rappresentato dal fatto che il comportamento violento, in presenza di necessità di cure e di rifiuto delle stesse, è una delle condizioni che possono comportare ricorso al Trattamento Sanitario Obbligatorio (TSO). Quando lo psichiatra chiamato a dare una risposta a questi problemi deve integrare a conciliare tre istanze fondamentali. L’istanza fenomenologica porta ad una spiegazione e ad una comprensione della sequenza di eventi intra ed extrapsichici che hanno spinto all’atto violento. L’istanza medica comporta la messa in atto di una terapia di fronte ad ogni disturbo inquadrato come psicopatologico. L’ istanza sociale, infine, richiede la protezione sia della comuntià sia dell’individuo che ha messo in atto comportamenti violenti. L’interagire di queste tre istanze nella valutazione dei comportamenti violenti da parte dello psichiatra rende particolarmente difficile ogni sua decisione operativa. Specifiche linee guida sono state elaborate per semplificare questo compito. Queste linee sono guida sono centrate sui problemi del trattamento farmacologico, inteso come uno degli strumenti disponibili per il controllo dei comportamenti violenti. Vengono presi in considerazione, in particolare, i problemi relativi al trattamento di pazienti “a rischio di comportamenti violenti”. Consensus conference. Comportamenti violenti in psichiatria. Diagnosi e farmacoterapia. Giornale italiano di psicopatologia. Suppl. Vol. 10 marzo 2004 I comportamenti violenti di interesse psichiatrico sono una conseguenza di molti determinanti: familiarità, eventi traumatici in fase critica dello sviluppo, ambiente familiare, contesto socio-culturale, abuso/dipendenza da sostanze, presenza di patologie organiche cerebrali, presenza di disturbi psichiatrici. Ne consegue che ogni approccio diagnostico-terapeutico deve essere multimodale ed integrato. Vari fattori condizionano l’intervento terapeutico. Il fattore essenziale è l’inquadramento del comportamento violento come uno stato di interesse psicopatologico. Ogni intervento medico è, infatti, giustificato solo in presenza di una accertata diagnosi. Nel caso dei comportamenti violenti solo un limitato numero di casi può essere considerato di interesse psichiatrico ed essere quindi oggetto di terapia. Non è sempre agevole stabilire un confine tra normalità e patologia in quest’area comportamentale di confine ma può essere seguita la regola che i comportamenti violenti dipendenti da un disturbo psichiatrico sono, in genere, inscritti in una storia clinica e, spesso, già oggetto di un trattamento specialistico. Possibili rapporti causa/effetto esistenti tra Psico-Patologia (PP) e Comportamento Violento (CV) PP fattore causale determinante CV PP fattore concausale condizionante CV PP fattore interferente su CV PP fattore ininfluente su CV Condizione preliminare per ogni trattamento dei comportamenti violenti è il consenso informato del soggetto. Valgono, anche il questo caso, le condizioni generali per la validità del consenso informato, con le eccezioni previste dalla Legge (inabilitazione, interdizione, minore età, TSO). In particolare, un trattamento per comportamenti violenti in regime di TSO è subordinato a: 1. presenza di una “malattia mentale”, quindi, di una diagnosi psichiatrica; 2. necessità di un trattamento per tale malattia; 3. impossibilità ad effettuare tale trattamento se non in regime di ricovero. Ne consegue che non è lecito effettuare un TSO per comportamenti violenti se non nel caso che tali comportanti siano espressione di una “malattia mentale” non altrimenti curabile. Diversi fattori possono condizionare il piano terapeutico anche in presenza di un consenso informato valido o di una richiesta esplicita del soggetto: il tipo e la gravità del disturbo mentale; 2. il livello di consapevolezza di malattia (insight); l’aderenza al trattamento e la sua continuità (compliance); 4. il tipo la gravità e la frequenza degli atti di violenza. 1. 3. Il piano terapeutico, in fase esecutiva, va basato su interventi integrati farmacologici e non farmacologici. Gli interventi non farmacologici possono essere centrati relazione sull’individuo (psicoterapia individuale), sulla (psicoterapia familiare/relazionale), e sul contesto socio-lavorativo (interventi psico-sociali). La violenza viene definita: · in via primaria come la manifestazione di atti finalizzati a indurre un danno fisico ad un’altra persona; · in via secondaria come comportamenti tesi a danneggiare o distruggere proprietà altrui. I comportamenti violenti sono un dato di osservazione costante in ogni contesto sociale ed in ogni periodo storico. Solo in alcuni casi possono essere inquadrati come espressione di una condizione di interesse psichiatrico. I comportamenti violenti di interesse psicopatologico possono essere distinti, in una prospettiva di ricerca, di intervento clinico e di valutazione medico-legale in due categorie principali: 1. comportamenti violenti programmati; 2. comportamenti violenti impulsivi. I comportamenti violenti programmati sono la conseguenza di una pianificazione precedente l’atto. I comportamenti violenti impulsivi non sono preceduti da una pianificazione dell’atto e più frequentemente si associano ad una patologia psichiatrica. Nelle nosografie attuali i comportamenti violenti non vengono considerati in genere quadri clinici sindromici indipendenti. La violenza impulsiva di conseguenza rappresenta un sintomo non un disturbo. Ciò ha importanti implicazioni sia sul piano diagnostico sia sul piano terapeutico. La principale implicazione riguarda la diagnosi differenziale tra comportamenti violenti che rientrano nella normalità e quelli che fanno parte del quadro sintomatologico di un disturbo psichiatrico che risponde a criteri diagnostici operativi. Teoricamente tutti i comportamenti violenti possono essere oggetto di studio e di valutazione psicopatologica. Nella prassi clinica e medico legale viene data rilevanza psicopatologica solo a quelli che rivestono il carattere di sintomo di un disturbo inquadrato nosograficamente. Ai fini operativi, può essere utile una distinzione tra comportamenti violenti definiti rispettivamente come dipendenti o non dipendenti da un disturbo psichiatrico riportato nei sistemi nosografici internazionali (DSM, ICD) oppure espressione di una condizione neuro-patologica cerebrale. I comportamenti violenti possono essere riscontrati, con maggiore o minore frequenza, in molti disturbi psichiatrici, sia nell’età dello sviluppo sia nell’età adulta. Un’ulteriore questione aperta riguarda l’inquadramento dei comportamenti violenti nell’ambito dei disturbi di personalità. I comportamenti violenti in corso di disturbi psichiatrici sono relativamente poco frequenti ed hanno, in genere, un carattere “impulsivo”. Essi sono condizionati, inoltre, da determinanti multiple, non solo in rapporto alla condizione psicopatologica di base, ma anche in relazione a fattori ambientali e contestuali all’agito. LA DIMENSIONE PSICOPATOLOGICA DEI COMPORTAMENTI VIOLENTI La sintomatologia di interesse psicopatologico può essere inquadrata e classificato con due diversi “principi organizzatori” generali. Il primo principio è alla base della nosografia categoriale espressa dai sistemi classificatori standardizzati (DSM, ICD). In questo contesto i comportamenti violenti sono visti come sintomi che possono fare la loro comparsa con varia frequenza nella gamma dei disturbi categoriali. Il secondo principio organizzatore è quello della classificazione-descrizione sulla base di alcune fondamentali “dimensioni psicopatologiche”. Le dimensioni psicopatologiche hanno un carattere “trans-nosografico” ed ogni singolo caso clinico può essere descritto sulla base del peso relativo delle varie dimensioni che lo caratterizzano.Ogni disturbo “categoriale” può essere descritto in termini dimensionali. LA DIMENSIONE PSICOPATOLOGICA DEI COMPORTAMENTI VIOLENTI L’inquadramento della dimensione Aggressività - Violenza (A-V) ha una particolare importanza sia in ambito diagnostico-terapeutico sia in ambito medico-legale. Evidenze derivanti da modelli sperimentali su animali, evidenze cliniche e farmacologiche suggeriscono l’esistenza di una dimensione psicopatologica, nelle sue diverse varianti e manifestazioni, riconducibile alla definizione di “Aggressività - Violenza”. Questa dimensione coesiste con altre dimensioni psicopatologiche con un peso relativo variabile in funzione del tipo di disturbo e della variabilità interindividuale. Indagini su varie popolazioni psichiatriche hanno dimostrato che questa dimensione è presente con varia rilevanza in quasi tutte le categorie diagnostiche. Gli studi di correlazione hanno mostrato che tanto più rilevante è la componente dimensionale Aggressività - Violenza (A-V), tanto più sono evidenti a livello comportamentale gli atti corrispondenti. I comportamenti violenti usuali o frequenti si correlano ad una condizione psicopatologica in cui la dimensione A-V è particolarmente rilevante ed evidente. BASI NEUROBIOLOGICHE DEI COMPORTAMENTI AGGRESSIVO - VIOLENTI Sono noti da tempo i circuiti cerebrali e le aree che, nei mammiferi, vengono attivati nel corso dei comportamenti violenti. Le aree corticali, con funzioni prevalenti di coordinamento e di controllo sono la corteccia prefrontale, la corteccia orbitofrontale, la corteccia del giro cingolato anteriore e la corteccia dell’insula. Il principale organizzatore della risposta violenta è, però, rappresentato dall’amigdala che integra gli input sensoriali e percettivi, in stretta connessione con le strutture sottocorticali ed in particolare con la sostanza grigia peri-acqueduttale e l’ipotalamo. BASI NEUROBIOLOGICHE DEI COMPORTAMENTI AGGRESSIVO - VIOLENTI La psicobiologia dei comportamenti violenti nell’uomo, pur avendo queste basi anatomo-funzionali è ovviamente più complessa. In particolare, è di estremo interesse la conoscenza dei meccanismi patofisiologici sottesi ai comportamenti violenti di tipo impulsivo, che hanno maggiore interesse dal punto di vista psicopatologico e terapeutico. Gli studi effettuati sui comportamenti “programmati” non hanno mostrato, infatti, differenze rispetto ai soggetti sani di controllo. BASI NEUROBIOLOGICHE DEI COMPORTAMENTI AGGRESSIVO - VIOLENTI Le popolazioni studiate, in questo ambito di ricerca clinica, sono stati pazienti, con sintomatologia a prevalente espressione violenta, con diagnosi DSM di Asse I (disturbi psicotici e disturbi maniacali) o con diagnosi di Asse II (disturbo antisociale e borderline di personalità). Un altro gruppo valutato è stato quello di soggetti condannati per omicidio a seguito di comportamenti di tipo impulsivo. Alcuni dati, infine, sono stati ricavati da soggetti con comportamenti suicidari violenti. BASI NEUROBIOLOGICHE DEI COMPORTAMENTI AGGRESSIVO - VIOLENTI I risultati di queste ricerche possono così essere sintetizzati. 1. Ridotta attività 5HT encefalica globale, dimostrata dal dosaggio liquorale 5HIAA e dalle prove di stimolo con fenfluramina. E’ da ritenersi che ciò sia da porsi in rapporto principalmente ad una ipoattività dei recettori 5HT2 della corteccia prefrontale. Questi dati possono avere importanti implicazioni terapeutiche. 2. Ipoattività della corteccia prefrontale (CPF). La corteccia prefrontale ha il massimo sviluppo nella specie umana. Di conseguenza, è l’area di maggiore interesse per il controllo/discontrollo dei comportamenti violenti. 3. Iperattività delle strutture sottocorticali. Alcuni studi hanno messo in evidenza (con fRMN) come l’ipoattività inibitoria della CPF si accompagni ad un’iperattività funzionale dell’amigdala. Anche questo dato è di ausilio per la terapia farmacologica di pazianti a rischio di comportamenti violenti. BASI NEUROBIOLOGICHE DEI COMPORTAMENTI AGGRESSIVO - VIOLENTI Gli studi morfologici, in alcuni casi, hanno mostrato una riduzione volumetrica della sostanza grigia della CPF. Gli studi funzionali (PET, fRMN) hanno concordemente dimostrato, nelle popolazioni a rischio, una ipoattività metabolica della CPF rispetto ai controlli, anche in assenza di alterazioni morfologiche. Anche questo dato può avere implicazioni terapeutiche. E’ da ritenersi, infatti, che l’attività metabolica della CPF possa essere un marker dell’efficacia di intervento di tipo psicosociale nei soggetti a rischio. I FARMACI PER IL TRATTAMENTO DEI COMPORTAMENTI VIOLENTI L’inquadramento diagnostico e le modalità del consenso sono presupposti per ogni trattamento. Ogni trattamento farmacologico dei comportamenti violenti va inquadrato in un piano terapeutico che prevede interventi integrati di tipo psico-sociale sia sull’individuo, sia sul contesto familiare ed ambientale. Se la decisione clinica prevede l’uso di farmaci il clinico deve affrontare alcuni problemi specifici. Il primo problema è quello del consenso. Un intervento farmacologico può essere accettato per la cura del disturbo psichiatrico di base ma può essere rifiutato per il controllo di comportamenti violenti nei confronti dei quali non vie è un sufficiente insight. Il secondo problema è quello dell’utilizzazione di farmaci specifici per il controllo dei comportamenti violenti. Non sempre la terapia per il disturbo psichiatrico di base permette un adeguato trattamento di questi comportamenti. Il terzo problema, unitamente a quello dei rischi/benefici, è dato da un’attenta valutazione dei rischi di una non trattamento. I FARMACI PER IL TRATTAMENTO DEI COMPORTAMENTI VIOLENTI Non esistono farmaci con indicazione specifica del trattamento della violenza. Ciò è dovuto al fatto che, almeno per quanto riguarda la psichiatria, le Agenzie Regolatorie ( FDA, EMEA ed altre) approvano per l’immissione in commercio solo farmaci sperimentati su pazienti con disturbi o malattie previste dalle nosografie ufficiali (DSM, ICD). La scelta del farmaco e le sue modalità di utilizzazione clinica devono tenere conto di ciò, alla luce delle conoscenze attuali della psicobiologia e della psicopatologia dei comportamenti violenti. Ogni decisione farmacoterapeutica dovrà inoltre basarsi sull’evidenza degli studi disponibili sull’efficacia specifica delle molecole a disposizioni sul mercato. I FARMACI PER IL TRATTAMENTO DEI COMPORTAMENTI VIOLENTI I comportamenti violenti sono oggi considerati sintomi e non entità nosografiche indipendenti. Di conseguenza non vi sono incentivi per le aziende per sintetizzare e/o sperimentare prodotti specifici per la violenza che non hanno possibilità di essere approvati al commercio con questa indicazione. Il trattamento farmacologico dei comportamenti violenti si basa di conseguenza sull’utilizzazione di molecole commercializzate con indicazioni per categorie nosografiche generali ma che hanno dimostrato in studi controllati post-marketing una specifica efficacia per la terapia dei comportamenti violenti. I FARMACI PER IL TRATTAMENTO DEI COMPORTAMENTI VIOLENTI Gli studi controllati sono stati condotti su gruppi di soggetti considerati a rischio di comportamenti violenti sulla base della storia clinica a prescindere dal loro inquadramento nosografico. Alcuni degli studi più datati sono stati anche effettuati su popolazioni “non cliniche”, quali detenuti per omicidio con caratteri di impulsività. Nonostante alcune critiche metodologiche relative alla selezione dei gruppi sperimentali emergono dagli studi disponibili indicazioni abbastanza precise sull’efficacia antiviolenza di alcuni farmaci attualmente in commercio. ANTIPSICOTICI ATIPICI ( ANTAGONISTI 5HT2>D2) Gli antagonisti 5HT2>D2 sono farmaci per i quali esiste la maggiore documentazione per la loro relativa specificità nel trattamento dei comportamenti violenti. La Clozapina in 27 studi in aperto sui comportamenti violenti (di cui 14 nella schizofrenia, 3 nel disturbo borderline, gli altri nei disturbi in età evolutiva) ha evidenziato una specifica efficacia sulla violenza distante dall’efficacia antipsicotica. Risperidone (4 studi controllati), Olanzapina (2 studi controllati) e Quetiapina (solo studi in aperto) hanno confermato l’efficacia specifica di questo gruppo di molecole nel controllo specifico dei comportamenti violenti. L’efficacia trans-nosografica è stata dimostrata in gruppi di pazienti con varie diagnosi DSM. L’azione antiaggressiva appare indipendente sia dall’azione antipsicotica sia dall’azione sedativa aspecifica ed è probabilmente da attribuirsi al blocco 5HT2 in sede cortico-frontale. I dosaggi minimi efficaci per il controllo dei comportamenti violenti sono inferiori a quelli relativi all’azione antipsicotica. AGONISTI 5HT (SSRI) Il dato sperimentale di una ridotta attività 5HT associata al rischio di comportamenti violenti è alla base del razionale per il trattamento con SSRI. L’evidenza derivata da 5 studi controllati su gruppi di pazienti con comportamenti violenti è indicativa per una efficacia specifica di Sertralina, Citalopram e Paroxetina. L’efficacia è indipendente dall’azione ansiolitica ed antidepressiva di queste molecole ed ha carattere transnosografico. CARBONATO DI LITIO Sei studi controllati hanno valutato l’efficacia specifica dei Sali di Litio sui comportamenti violenti al di fuori della sua azione antimaniacale. Gli studi condotti su adulti con ritardo mentale e comportamenti aggressivi, su bambini con disturbi della condotta di tipo esplosivo-aggressivo e detenuti con comportamenti violenti hanno dimostrato l’efficacia del Litio nel controllo dei comportamenti violenti. Il trattamento con Sali di Litio a medio-lungo termine può essere considerato come caratterizzato da una dimostrata attività specifica antiaggressiva. Il tempo di latenza terapeutica relativamente elevato non lo rende indicato per trattamenti in acuto ed a breve termine. STABILIZZATORI DELL’UMORE Nella pratica clinica gli stabilizzatori (Valproato, Carbamazepina, etc.) sono spesso usati per il controllo sintomatico dei comportamenti violenti di tipo impulsivo. La loro azione indipendente dalla loro efficacia come antiepilettici e come stabilizzatori dell’umore non ha ancora ricevuto sufficienti conferme in studi controllati contro placebo. In studi in aperto la Carbamazepina ha evidenziato una certa efficacia antiaggressiva in add-on a trattamenti antipsicotici di base. ANTAGONISTI SELETTIVI D2 (NEUROLETTICI) Vari studi sia in aperto sia controllati hanno dimostrato la loro efficacia “antiaggressiva”, correlata tuttavia alla loro azione sedativa ed al loro effetto di rallentamento e/o inibizione motoria. In acuto la loro azione antiaggressiva va di conseguenza considerata come altamente aspecifica. Quando i comportamenti aggressivi e violenti sono secondari a vissuti psicotici possono avere un’azione “patogenetica” correlata all’azione antipsicotica. In questo caso va considerata una latenza terapeutica di alcune settimane. Nel trattamento a medio-lungo termine possono indurre un aumento paradosso dell’aggressività secondaria all’acatisia indotta da dosaggi troppo elevati. I bloccanti selettivi D2 possono essere considerati farmaci di pronto intervento sedativo aspecifico ma non sono consigliabili per il trattamento a lungo termine dei comportamenti violenti non dipendenti da disturbi psicotici. AGONISTI GABA (BENZODIAZEPINE) Hanno un’azione antiaggressiva aspecifica dipendente dal loro effetto sedativo. Utili come pronto intervento per via parenterale nelle condizioni di comportamenti aggressivi correlati a condizioni di “agitazione psicomotoria”, a dosaggi relativamente elevati. I tempi di latenza sono brevi ma l’azione sedativaantiaggressiva aspecifica dipendente dal mantenimento di concentrazioni plasmatiche elevate e costanti. Nelle condizioni di rischio cronico di comportamenti violenti non hanno un’efficacia documentata. LA CONDOTTA TERAPEUTICA Nei soggetti a rischio di comportamenti violenti si raccomanda di seguire un algoritmo caratterizzato dai seguenti passi successivi: 1. inquadramento diagnostico del disturbo psico-patologico di base ( p. es. DSM Asse I, Asse II, Asse III); 2. valutazione anamnestica del rischio di comportamenti violenti; 3. valutazione di pregresso o attuale abuso di sostanze; 4. messa a punto di un progetto terapeutico integrato sulla base della diagnosi psichiatrica e del rischio di comportamenti violenti; 5. richiesta del consenso informato (con le eccezioni previste dalla Legge); 6. impostare la terapia farmacologica del disturbo psichiatrico di base, privilegiando i farmaci che, negli studi pubblicati, hanno dimostrato una maggiore specificità per il controllo dei comportamenti violenti; LA CONDOTTA TERAPEUTICA 7. valutare l’efficacia del trattamento dopo il periodo di latenza terapeutica previsto per i farmaci utilizzati e, in caso di inefficacia del trattamento sui comportamenti violenti, cambiare posologia del farmaco, tipo di farmaco utilizzato, oppure prevedere una terapia in “add on” utilizzando i farmaci specifici per il disturbo psichiatrico di base; 8. associare farmaci, a più specifico effetto antiaggressivo, alla terapia di base, qualora i farmaci specifici già prescritti ed assunti siano risultati inefficaci nel controllo dei comportamenti violenti; 9. prevedere un trattamento farmacologico per i comportamenti violenti a lungo termine, anche dopo remissione del disturbo psichiatrico di base; 10. integrare il trattamento farmacologico, per tipo di farmaco, durata e posologia agli altri interventi non farmacologici previsti.
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