MECCANISMI CENTRALI DEL DOLORE E FISIOPATOLOGIA DEL DOLORE NEUROPATICO CENTRALE Stefano Tamburin Università di Verona, Dipartimento di Scienze Neurologiche e della Visione, Sezione di Neurologia Riabilitativa U.O. Neurologia, Clinica Pederzoli, Peschiera del Garda (VR) Physiology of Pain Perception Transduction Transmission Modulation Perception Interpretation Behavior Injury Brain Descending Pathway Dorsal Root Ganglion Peripheral Nerve Ascending Pathways C-Fiber A-beta Fiber A-delta Fiber Dorsal Horn Spinal Cord Adapted with permission from WebMD Scientific American® Medicine. • Tratto spino-talamico: laminae I, V, VI, VII • Tratto spino-reticolo-talamico: laminae VII, VIII (in parte non crociato) • Tratto spino-mesencefalico: laminae I, V (proietta a PAG e nuclei parabrachiali) • Tratto cervico-talamico: nucleo cervicale laterale (afferenze da laminae III, IV); in parte si sovrappone al lemnisco mediale • Tratto spino-ipotalamico: laminae I, V, VIII Sistema Spino-talamico • Sinapsi in VPL e VPM del talamo • Media il riconoscimento del dolore dell’emicorpo controlaterale (faccia inclusa) • Gli assoni originano in Lamina I e V con campi recettivi ben definiti (somatotopico) • Media il dolore acuto ( 1° dolore) e localizzabile Sistema Spino-reticolo-talamico • • • • • Filogeneticamente piu’ antico Sinapsi in nuclei intralaminari e mediali del talamo Il sistema reticolare attiva in modo diffuso la corteccia Non somatotopico (a proiezione diffusa) Dolore persistente non localizzabile (fibre C, 2° dolore, spinoreticolare) Perceptual categories • Pricking, sharp (First pain) – – – – Quality: Sharp Temporal: Initial pain sensation; Brief PNS axons: Aδ fibers CNS pathway: Somatosensory to thalamus & cortex • Burning, dull, vague (Second pain) – – – – Qualities: Dull; Aching; Unpleasant Temporal: Later, more long-lasting pain sensation PNS axons: C fibers CNS: Reticular formation; Periaqueductal gray; Hypothalamus; Central thalamus TALAMO Talamo - nucleo VPL • L’input del tratto spino-talamico sul VPL si sovrappone con quello del lemnisco mediale, che porta la sensibilità epicritica. • La stimolazione non produce dolore e la distruzione provoca la perdita della sensibilità discriminativa ma solo analgesia transitoria. • Coinvolto negli aspetti discriminativi del dolore (localizzazione, natura, intensità). • Proietta alla corteccia primaria somato-sensitiva. Talamo - nuclei posteriori, intralaminari e mediali • Ricevono la maggior parte delle fibre dal tratto spinotalamico e spino-reticolo-talamico ed una minor quantità dal lemnisco mediale. • Hanno campi recettivi bilaterali con scarsa organizzazione somatotopica. • Hanno una proiezione diffusa sottocorticale e una proiezione diffusa al lobo frontale e al sistema limbico. • Sono coinvolti nelle risposte di ‘arousal’ al dolore affettivomotivazionali e vegetative • Molti di questi neuroni hanno proprietà di risposta ad ampio range dinamico PROIEZIONI TALAMO CORTICALI Periacqueductal gray matter: oppioidi Nucleus raphe magnus: serotonina Locus Coeruleus: noradrenalina Reticular Activating System and Parabrachial Nucleus • The reticular activating system (RAS) in the pons and medulla influences the brain’s awareness of the incoming pain stimuli. • • The information also travels through the parabrachial nucleus, which has connections to the ventral medial nucleus of the hippocampus and the central nucleus of the amygdala. Scherder et al., 2003 Iadarola et al., 1998 Common cerebral network of pain (pain matrix) • Sensation–perception: thalamus, primary and secondary somatosensory cortex, insula • Attention-evalutation: anterior cingulate cortex, orbitofrontal cortex, • Affective: amygdala, ventral striatum • Descending pain control: periaqueductal grey • Sensory–motor integration: supplementary motor cortex, bilateral putamen, insula, cerebellum (anterior lobe and vermis), superior colliculus. Le componenti del dolore • Discriminativa-sensoriale: identifica, localizza e valuta le caratteristiche dello stimolo doloroso • Affettiva-motivazionale: attribuisce al dolore la tonalità affettiva sgradevole e la spinta motivazionale a reagire attivando il sistema motorio (atteggiamenti antalgici, reazioni di allontanamento e fuga) • Autonomica-neuroendocrina • Cognitiva-valutativa: processi di attenzione, valutazione (causa del dolore), interpretazione e giudizio del dolore (riferimenti culturali), apprendimento e memorizzazione • Mnesica (memoria del dolore) Dolore: un universo complesso DOLORE Esperienza soggettiva Comportamenti osservabili Cognitiva (Diff. Concen.) Motori (astenia) Emozionale (irritabilità) Sonno Affettiva (depressione) Psicologici Fattori ambientali, familiari, sociali e culturali Influenze culturali possono modulare i comportamenti di evitamento del dolore Dolore neuropatico centrale Dolori Centrali Mielopatie (traumatiche) Patologie del troncoencefalo (Wallenberg) Dolori post-ischemici cerebrali (sindrome talamica) Sclerosi Multipla Misti-nocicettivi Osteoarticolari nei post-ischemici e midollari Muscolari nella sclerosi multipla Asymbolia for pain after lesion to insula Patologie neurodegenerative e coinvolgimento della processazione centrale del dolore Il dolore può essere sotto-stimato e sottotrattato nell’anziano demente Come valutare il dolore nel bambino NCH FUNZIONALE NEL DOLORE CENTRALE MECCANISMI DELLA MCS • Attivazione della corteccia cingolata perigenuale, che modula la componente emotiva del dolore • Attivazione della PAG, che determina inibizione discendente • Possibile secrezione di oppioidi endogeni Prominent decreases of fMRI signals in the nucleus accumbens, amygdala, hippocampus, parahippocampus, hypothalamus, ventral tegmental area, anterior cingulate gyrus (BA 24), caudate, putamen, temporal pole, and insula MECCANISMI DELL’IPNOSI NEL DOLORE Rainville et al. 1997 Pain-related brain activity during thermal pain (fMRI data). No VR During VR • • • 66% of subjects reported anomalous sensory symptom numbness, pins and needles, moderate aching and/or a definite pain. Most frequent symptoms when incongruent movement was performed while viewing the reflected limb in the mirror Some individuals were more susceptible to symptom generation than others. EFFETTO PLACEBO • Risposta positiva ad un farmaco o trattamento, che ha effetti neutri dal punto di vista farmacodinamico o fisiopatologico • Sempre presente nella pratica clinica • Dipendente dall’aspettativa del paziente • Correlato a precedenti esperienze (rinforzo positivo) • Dipendente da precisi fenomeni neurofisiologici e neurobiologici Physiological Basis for the “Placebo Effect” in Pain Placebo Regions AC DLPFC Nucleus Acc Insula Thalamus Antagonizzato dal naloxone Zubieta et al. J Neurosci 2005 EFFETTO PLACEBO • Contesto psico-sociale • Aspettativa-condizionamento EFFETTO PLACEBO NELLA MALATTIA DI PARKINSON Registrazione dal nucleo subtalamico durante intervento di DBS PHANTOM LIMB PAIN Dolore che compare dopo l’amputazione di un arto Riferito nella sede dell’arto amputato I meccanismi sono solo parzialmente conosciuti Verosimile conseguenza di ‘plasticità mal-adattativa’ a livello di S1 Flor et al. Nature Reviews Neuroscience 7, 873–881 (November 2006) PLASTICITA’ ‘MALADATTATIVA’ NEL DOLORE DA ARTO FANTASMA Flor et al. Nature Reviews Neuroscience 7, 873–881 (November 2006) | doi:10.1038/nrn1991 Come controbilanciare la ‘plasticita’ maladattativa nel dolore da arto fantasma? CHANGES IN CRPS PATIENTS • SI responses were 25–55% stronger to stimulation of the painful side. • The distance between SI representations of D1 and D5 was significantly shorter • Reactivity of the 20-Hz motor cortex rhythm to tactile stimuli was altered Tissue damage Hyperalgesia PERIPHERAL ACTIVITY Nerve damage Spontaneous pain Allodynia SPINAL SENSITIZATION Decreased threshold to peripheral stimuli Expansion of receptive field Increased spontaneous activity MECCANISMI SOVRASPINALI DI IPERALGESIA ED ALLODINIA