acetilcolina - CTF 2015/2016

FARMACI
NICOTINICI
ACh = Acetilcolina
AChE = Acetilcolinesterasi
CHT = Trasportatore della colina
Lo stadio limitante nella sintesi dell’acetilcolina
è costituito dal trasportatore della colina
O
+
NMe3
H3C
O
ACETILCOLINA
Sir H.Dale, 1914
H
HO
3
4
5
1
O
2
MUSCARINA
Amanita muscaria
2S,4R,5S
S
+
NMe3
N
CH3
N
NICOTINA
Nicotiana tabacum
(S)-(-)
PROPRIETA' CONFORMAZIONALI
La molecola dell'acetilcolina è molto flessibile. Le varie
conformazioni possono essere descritte dai valori dei quattro
angoli di torsione: 0 1 2 3
O
CH3
H
N
C
H
+
CH3
O
0
2
1
3
H
CH3
La conformazione biologicamente attiva è probabilmente:
trans-trans ( 1 = 2 = 180°)
Deduzione ottenuta dalla diversa attività di analoghi rigidi:
- selettivo
muscarinico
- lieve attività
nicotinica
OCOCH3
H
+
NMe3
OCOCH3
S
2
1
H
3
2
NMe3
+
TRANS: attiva
1S,2S - (+) >100 + di 1R,2R - (-)
1
H
H
3
CIS: inattiva
I recettori nicotinici sono selettivamente stimolati (agonisti) oltre che
dalla S(-)-nicotina anche da:
Me
+
N
Me
Me
+N
N
Me
Me
DMPP
1,1-Dimetil-4-fenil-piperazinio
(Agonista dei gangli)
PTMA
Feniltrimetilammonio
(Agonista della Placca motrice)
e bloccati (antagonisti) da:
+
+
Me3N (CH2)6 NMe 3
+
+
Me3N (CH2)10 NMe 3
ESAMETONIO
(Antagonista gangliare)
DECAMETONIO
(Antagonista muscolatura scheletrica)
- I recettori muscarinici sono attivati (agonista) selettivamente dalla
muscarina e bloccati (antagonista) selettivamente da:
N
CH3
CH2OH
OCO
CH
C6H5
ATROPINA
Atropa Belladonna
I recettori nicotinici e muscarinici differiscono oltre che per
l’affinità verso differenti agonisti e antagonisti anche per molti altri
aspetti:
 localizzazione
 funzione
 architettura molecolare
 meccanismi biochimici connessi con la loro attivazione
RECETTORI NICOTINICI
I recettori nicotinici sono recettori a canale ionico (quattro domini
transmembranali e cinque subunità) e la loro attivazione provoca il
flusso degli ioni Na+, K+, Ca++ attraverso la membrana cellulare
secondo il gradiente di concentrazione.
NEURONALI N1 o NN
1 - Gangli del sistema simpatico e parasimpatico
2 - CNS
MUSCOLARI N2 o NM
Giunzione neuromuscolare
Azione diretta
(Agonisti)
Nicotino-mimetici
Azione indiretta
(Anticolinesterasici)
Farmaci Nicotinici
Antinicotinici
CARATTERISTICHE E CLASSIFICAZIONE
DEI RECETTORI NICOTINICI
Nomenclatura
muscolare
gangliare
neuronale CNS
neuronale 7
Agonisti
PTMA
DMPP
-
-
Antagonisti
-bungaro- neosurugaTossina
tossina
neosurugatossina
-bungarotossina
Inibitori del
canalea
decametonio esametonio
gallamina
mecamilammina
esametonio
mecamilammina
Effettore
canale
canale
+
+
2+
Na /K /Ca Na+/K+/Ca2+
canale
Na+/K+/Ca2+
canale
Na+/K+/Ca2+
Struttura
primariab
subunità
subunità
multiple;
multiple;
pentamero: 3 e 4
(1)21
(1)21
subunità
multiple;
pentamero:
(4)2(2)3
subunità
multiple;
7
-
a
Ad oggi sono state clonate 17 subunità che sono
state divise in tipo muscolare [α1, β1, δ, γe ε
(nel feto)] e in tipo neuronale (α2-α10 e β2-β4)
Considerando le strutture dei geni e le
somiglianze della sequenza proteica, le subunità
sono state raggruppate in 4 famiglie I-IV
Epipedobates Tricolor
Maggiociondolo
nome scientifico:
Cytisus Laburnum.
NM
6.5 nm
14 nm
7 nm
Ligand Gated Channels
Family 1 – GABAA 5HT3, nAChR
Drug site
H
3'
4
1'
N
N
N
5'
H
2
N
= o > attività della Nicotina
per recettori centrali
H
H3C
H
O
N
Ferruginina
affinità per recettori
nicotinici centrali
R
N
O
Anatossina-a
Anabaena flos-agnae
più potente di Ach e Nicotina
sia per recettori centrali che periferici
H3C
H3C
H3C
N
N
O
O
R
Isoarecolone
Arecolone
attività comparabile alla Nicotina
per recettori centrali
H
H
2'
N
N
5'
N
2
Cl
N
14
MODIFICHE STRUTTURALI EFFETTUATE
SULL'ANELLO PIRROLIDINICO DELLA NICOTINA
(CH2)n
+
N
N
N
CH3
n = 1-4
n = 1 10>
n = 3,4 10-30<
R
(R = H, C2H5, n-C3H7)
diminuzione
3'
CH3
H3C
= perif.
4'
CH3
5'
2'
N
R
CH3
R = H , CH3
5'
N
N
CH3
CH3
N
trans > cis
attività nicotinica
R = C3H7
ottimo
3'
R
CH3
N
N
N
H
CH3
CH3
R
R = H , CH3
attività nicotinica
(CH2)n
O
O
CH3
N
N
H
N
(CH2)n
H
n=1,2
-2
n = 1 5x10 nM
-2
n = 2 15x10 nM
L'anello piridinico, che si ripete inalterato in tutti i derivati, non è indicato.
nAchR modulators
neuronal nAChR ligands,
Abbott
Preclinical dev.
RJR-2429R,
J Reynolds Tobacco Co
(S)-nicotine, Endovasc
Stanford University
ABT-089,
Abbott Laboratories
Phase 2 Clinical
SIB-1553A,
SIBIA Neurosciences Inc
DERIVATI SOTTOPOSTI A SPERIMENTAZIONE
CLINICA
O
NH
N
O
N
CH3
N
Cl
ABT-418
TEBANICLINA
Sviluppato come analgesico per
il dolore neuropatico. Lo sviluppo clinico
è stato arrestato da effetti collaterali a livello
della muscolatura gastrointestinale
E' stato sottoposto a saggi clinici
per migliorare la sintomatologia di
AD. Recentemente la
sperimentazione clinica è stata
sospesa.
O
N
R
N
N
Me2N
O
N
R = H, Me
alta selettività per il sottotipo 
affinità nel range nM
N
HN
H
N
Ar
N
N
VARENICLINA (CHANTIX)
O
selettivi per 
Approvato dal FDA nel 2006 per disassuefazione da
nicotina
Agonista parziale e agonista pieno 
FARMACOFORO NICOTINICO
c
N
+
a
O
CH3
Distanza a-b: 7.3-8.0 Å
Distanza a-c: 6.5-7.4 Å
bâc: 30.4-35.8°
N
b
• Interazione tra un sito anionico del recettore (a) ed un atomo
di azoto protonato del ligando.
• Un legame a idrogeno fra un donatore di legame a idrogeno
localizzato sul recettore (b) e un accettore di legame a idrogeno
sul ligando.
• Un’interazione fra un sistema p (anello eteroaromatico o
gruppo carbonilico) del ligando (c) e un sistema di elettroni p o
un residuo carico positivamente localizzati nel ‘binding site’ del
recettore.
• Un’interazione p-catione fra un residuo aromatico (Trp-149)
del ‘binding site’ del recettore e l’atomo di azoto protonato del
ligando.
• Interazioni steriche positive e negative localizzate sulla parte
alifatica ed eteroaromatica del ligando.
MODIFICHE STRUTTURALI APPORTATE
ALLA STRUTTURA DELL'ACh
modifica del
ponte etilenico
modifica della
funzione acetossilica
modifica della
testa cationica
O
CH3
+
N
H3C
O
CH3
CH3
5.9 A°
O
CH3
H
+
N
C
CH3
O
CH3
H
H
CH3
CH3
N+ CH3
P+ CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
+
S
As+ CH3
CH3
CH3
Attività nicotinica decrescente
CH3
N
CH3
CH3
N
H
CH3
CH3
NH2
NH3
CH3
C2H5
CH3
CH3
N
CH3
CH3
CH3
N
CH3
C2H5
N
C 2H 5
C2H5
N
C2H5
C2H5
O
R1
CH3

N
H
C
O

CH3
CH3
H
R2
H

R1

EPMR
(retto di rana)
H
H
1
H
CH3
CH3
H
R2
Ach
+
180
2
O
CH3
H
N
C
+
CH3
O
CH3
H
H
Eliminando o sostituendo il ponte
etereo non si hanno importanti
variazioni di attività
Aumentando la lunghezza della catena
si ha diminuzione di attività
CH3
N
R
+
CH3
O
CH3
I composti con R = C2H5 , nC3H7 , nC4H9 , CH2=CH hanno la
stessa attività dell'acetilcolina
(CH2)n
+
NMe3
Acetilcolina
n=1
n=2
n=3
n=4
EPMR
(retto di rana)
1
9.3
1.1
0.38
Antagonista
ANTAGONISTI DEI
RECETTORI NICOTINICI
neuronali
GANGLIOPLEGICI
placca motrice
CURAROSIMILI
PACHICURARI
LEPTOCURARI
ANTAGONISTI DEI RECETTORI NICOTINICI NEURONALI
GANGLIOPLEGICI
Bloccano la trasmissione dell'impulso nervoso sia della via simpatica
che della via parasimpatica. Gli effetti sul sistema simpatico sono più
marcati.
Per tale ragione i gangloplegici venivano usati come antiipertensivi.
Effetti collaterali:
- riduzione generalizzata del tono simpatico e parasimpatico
- secchezza delle fauci
- inibizione motilità intestinale
- ritenzione urinaria
Composti con attività ganglioplegica
- I sali bis-ammonici quaternari danno inibizione competitiva
C2H5
C2H5
+
N
CH3 H3C
C2H5
(CH2)5
C2H5
TEA
Tetraetilammonio
+
Me3N
N+
+N
Pentolinio
+
NMe3
(CH2)6
Esametonio
- Le ammine terziarie danno inibizione non competitiva
NHCH3
H3C
H3C
CH3
N
CH3
CH3
CH3
Pempidina
CH3
CH3
Mecamilammina
RECETTORE DEI GANGLI
5.3 A°
+
Me3N
-
CH3
O
sito anionico
secondario
O
-
sito anionico
Me3N
+
NMe3
+
PENTAMETONIO
RECETTORE PLACCA MOTRICE
10.6 A°
+
Me3N
sito anionico
-
O
CH3
sito anionico
secondario
O
NMe3
+
Me3N
+
DECAMETONIO
O
O
Me3N
+
O
O
SUCCINILCOLINA = SUXAMETONIO
NMe3
+
PACHICURARI
(non depolarizzanti)
competitivi
BLOCCANTI NEUROMUSCOLARI
CURAROSIMILI
LEPTOCURARI
(depolarizzanti)
non competitivi
PACHICURARI
H3CO
+N
HO
CH3
CH3
Cl-
O
OH
O
Cl-
H
N+
OCH3
H3C
d-tubocurarina cloruro
20-40 volte più potente dell'enantiomero l
Chondodendron tormentosum
CH3
+N
R
OCOCH3
+
OCH2CH2NEt3
N+
CH3
H3C
3I-
+
OCH2CH2NEt
3
+
OCH2CH2NEt3
H3COCO
R = CH3 Pancuronio
R=H
Vecuronio
Gallamina
O
CH3
O
CH3
N
CH3
O
N+
H
H
Br-
H
CH2
H
O
CH3
Rapacuronium Br
1999
- Bloccante neuromuscolare non depolarizzante
- Utilizzato come coadiuvante di anestetici generali
CONOTOXINS
G-E---L-Q--N-Q--L-I-R--K-S-N*
Conantokins: NMDA Antagonists
G-CC-S-N-P-V-C-H-L-E-H-S-N-L-C*
-Conopeptides: nAChRs Antagonists
C-K-G-K-G-A-K-C-S-R-L-M-Y-D-CC-T-G-S-C-R-S-G-K-C*
-Conopeptides: Calcium Channel Blockers
Marketed drug: ZICONOTIDE (Prialt)
R-D-CC-T-O-O-K-K-C-K-D-R-Q-C-K-O-Q-R-CC-A*
Conus snails
-Conopeptides: Sodium Channel Blockers
-Conotoxin subfamilies
MII
-GI
G-CC-S-N-P-V-C-H-L-E-H-S-N-L-C*
E-CC-N-P-A-C-G-R-H-Y-S-C*
4/7-conotoxins block
neuronal nAChRs
3/5-conotoxins block
muscular nAChRs
The primary structures of more than 100 conotoxins have been
determined and classified into gene superfamilies.
The -conotoxins are competitive antagonists of nAChRs.
Proprietà farmacologiche, insorgenza, durata d’azione e
metabolismo degli antagonisti nicotinici muscolari riportati
nell’Informatore Farmaceutico Italiano (1996)
Farmaco
(Specialità
medicinale)
Meccanismo
d’azione
Insorgenza
dell’azione
(minuti)
Durata
d’azione
(minuti)
Metabolismo
Sussametonio
cloruro
(Midarine,
Myotenlis)
depolarizzante
1-1,5
6-8
idrolisi da
colinesterasi
plasmatiche
Atracurio
besilato
(Tracrium)
competitivo
2-4
30-40
degradazione
di Hofmann;
idrolisi da
colinesterasi
plasmatiche
Mivacurio
cloruro
(Mivacron)
competitivo
2-4
12-18
idrolisi da
colinesterasi
plasmatiche
Pancuronio
bromuro
(Pavulon)
competitivo
4-6
120-180
metabolismo
nel fegato e
clearance;
eliminazione
renale
Vecuronio
bromuro
(Norcuron)
competitivo
2-4
30-40
metabolismo
nel fegato e
clearance;
eliminazione
renale
Pipecuronio
bromuro
(Arduan)
competitivo
2-4
80-100
metabolismo
nel fegato
e clearance;
eliminazione
renale
SINTESI PANCURONIO
O
OCOCH3
CH3
CH3COO C CH2
O
+
HgSO4
H3C
CH3
CO3H
Cl
OCOCH3
O
O
N
N
O
HN
HO
NaBH4
COCH3
OH
O
N
N
N
N
Ac2O/Py
HO
CH3OCO
COCH3
O
N
+
2 CH3Br
CH3OCO
N
CH3
+
CH3
2 Br
-