CHIMICA FARMACEUTICA
E TOSSICOLOGICA II
(Prof. Carlo DE MICHELI)
FARMACI DEL CUORE
Rappresentazione schematica del circolo sanguigno
Effetti della stimolazione simpatica
sugli organi che regolano il sistema cardiovascolare
Organo
Recettore
Attività
Cuore
Nodo del seno atriale
1
Innalzamento della frequenza cardiaca
Atri e ventricoli
1
Innalzamento della forza di contrazione
Sistema conduttore dello stimolo
1
Aumento della velocità di trasporto
Vasi sanguigni
Vasi della muscolatura scheletrica
1
Vasi cerebrali
1
Costrizione
Vasi della pelle e delle mucose
1
Costrizione
Vasi coronarici
Vasi dei reni e dell'intestino
+
1
1
+
-Stimolazione: costrizione
2-Stimolazione: dilatazione
2
2
-Stimolazione: costrizione
2-Stimolazione (preponderante): dilataz.
Costrizione
IL CUORE
Il cuore è una POMPA pulsatile composta da due
ATRI e due VENTRICOLI.
Il cuore, contraendosi ritmicamente, pompa e
mantiene in circolo una quantità di sangue tale da
soddisfare le esigenze dell'organismo.
Nel cuore speciali meccanismi assicurano la
ritmicità cardiaca e la trasmissione del potenziale
d'azione all'intera muscolatura cardiaca per
permetterne la contrazione.
Nel cuore sono presenti tre tipi di muscolatura:
- atriale
- ventricolare
- specializzata (per l'eccitazione)
Il cuore è riccamente innervato da fibre nervose
SIMPATICHE e PARASIMPATICHE (vagali).
Potenziale d'azione di una cellula ventricolare non
automatizzata e i principali flussi ionici correlati
Fase 0: Depolarizzazione per apertura dei canali veloci del Na+.
Fase 1: Parziale ripolarizzazione per chiusura dei canali veloci
del Na+ e in un flusso di ioni Cl-.
Fase 2: Ripolarizzazione lenta per un ridotto efflusso di
K+ e un lento influsso di ioni Na+ e Ca++.
Fase 3: Fase finale di ripolarizzazione per chiusura dei canali lenti
di Na+ e Ca++ (influsso) e apertura dei canali veloci di K+
(efflusso).
Fase 4: Ripristino del Na+ all'esterno e del K+ all'interno per
intervento di pompe ioniche (ATPasi Na+/K+ dipendenti).
PATOLOGIE CARDIACHE
1- INSUFFICIENZA CARDIACA
2- CARDIOPATIA ISCHEMICA
3- DISTURBI DEL RITMO
1- INSUFFICIENZA CARDIACA
Incapacità del cuore, a causa di qualche disfunzione del cuore
stesso, di pompare sangue in quantità adeguata.
Condizioni che determinano o contribuiscono all'instaurarsi
di insufficienza cardiaca:
- sovraccarico di volume
- ipertensione
- cardiomiopatie ( contrattilità)
Sintomi e segni:
congestione venosa, edemi periferici*, ingrossamento del
cuore, pallore, stanchezza, intolleranza al freddo.
Trattamento:
- Stimolazione contrattilità del miocardio INOTROPI POSITIVI
- Riduzione resistenze vascolari VASODILATATORI
- Riduzione volume di sangue in circolo DIURETICI
* Insufficienza V.D. edemi periferici specialmente a livello delle gambe
Insufficienza V.S. asma cardiaco
Farmaci usati nella insufficienza cardiaca
FARMACI
INOTROPI POSITIVI
FARMACI INOTROPI POSITIVI
Sono farmaci che fanno aumentare la contrazione del muscolo
cardiaco.
GLICOSIDI CARDIOATTIVI
AGONISTI ADRENERGICI E DOPAMINERGICI
INIBITORI DELLA PDE (K c-AMP)
SENSIBILIZZATORI DELLE MIOFIBRILLE AL Ca++
GLICOSIDI CARDIOATTIVI
Sono sostanze di origine naturale contenute in varie famiglie
vegetali, le più importanti delle quali sono:
- SCROFULARIACEE (Digitalis purpurea, Digitalis lanata)
- LILIACEE (Urginea Scilla)
- RANUNCOLACEE (Adonis Vernalis)
- APOCINACEE (Strophantus Kombè, Strophantus gratus,
Thevetia peruviana)
Possiedono una struttura chimica complessa e mostrano
selettività per il miocardio rispetto ad altre cellule muscolari
(es. cellule muscolari lisce).
Effetti della somministrazione di un
glicoside cardioattivo a pazienti con
grave scompenso cardiaco
Aumento della forza di
contrazione del miocardio
Aumento della gittata cardiaca
Diminuzione della
pressione venosa
Diminuzione del
tono simpatico
Diminuzione del
riempimento diastolico
Aumento della
perfusione renale
Diminuzione delle
dimensioni del cuore
DIURESI
Rallentamento
dei battiti
EFFETTI COLLATERALI:
1- Nausea e vomito
2- Vertigini, stato confusionale
3- Effetti cardiaci quali aritmia ed extrasistoli ventricolari.
La somministrazione continua può portare a tachicardia
ventricolare e successivamente a fibrillazione ventricolare.
MECCANISMO D’AZIONE
Adenosina
trifosfatasi
Si ha interferenza
e quindi aumenta
O
O
23
21
19
1
2
3
A
4
11
10
20
H
8
CH3
17
H
H 14 D
B
H
CH3
C 13
CH3
O
22
18
12
Anello
butenolidico
=
16
H
H
H
H
15
H
HO
7
Cardenolide
6
O
O
22
CH3
CH3
Nei glicosidi le giunzioni degli
anelli A-B e C-D sono cis, quelle
degli anelli B-C sono trans.
21
20
H
H
H
Anello
cumarinico
24
23
10
O
CH3
H
Nei corticosteroidi le giunzioni
degli anelli A-B, B-C e C-D sono
trans.
CH3
H
CH3
H
H
Bufadienolide
H
H
H
O
O
3 molecole di Digitossosio
CH3
O O
HO
OH
GLICOSIDE
CARDIOATTIVO
CH3
O O
H
CH3
O O
H
OH
H
OH
OH
Digitossina
Idrolisi
Chimica o
Enzimatica
GENINA o AGLICONE
+
ZUCCHERO
ZUCCHERI
HO
CH3
CH3
CH2
HO
O OH
OH
O OH
O OH
O OH
HO
CH3
HO
CH3
HO
HO
HO
D-Glucosio
OCH3
OCH3
D-Cimarosio
L-Ramnosio
OH
OH OH
OH
O OH
L-Ramnosio
D-Digitossosio
GENINE
O
O
O
O
O
O
OH
H
HO
H
14
H
3
H
H
OH
HO
H
Digitossigenina
H
OH
H
H
OH
HO
H
Gitossigenina
H
OH
H
Digossigenina
3 e 14 -OH
O
O
O
O
O
O
HO
HO
OHC
H
H
HO
HO
H
H
OH
HO
OH
K-Strofantidina
O
OHC
H
H
HO
CH2
H
OH
H
Cannogenina
H
H
OH
OH
g-Strofantidina
O
H
H
H
OH
HO
Scillarenina
Modello recettoriale per i digitalici
L’interazione inizia con un attrazione a lunga distanza tra il lattone ed il sito A; quindi si
hanno due punti di attacco del lattone al recettore.
Lo steroide possiede con il sito B interazioni a breve distanza di van der Waals e/o di tipo
idrofobico che sono rinforzate da interazioni sopra la molecola dovute ad un riarrangiamento
della tasca recettoriale come mostrato nella parte I della figura.
L’interazione del residuo zuccherino con il sito C aumenta molto la stabilità del complesso,
dandogli la caratteristica di pseudo-irreversibilità. In figura è mostrato solamente uno
zucchero poiché è il residuo zuccherino più vicino alla genina che è principalmente coinvolto
nel legame. Studi di SAR indicano la presenza di gruppi nucleofili nei siti A e C.
Il riarrangiamento della tasca recettoriale come mostrato nella parte I determina un effetto
allosterico che media l’attività biologica. Il modello è compatibile con i dati per l’inibizione della
Na+, K+-ATPasi e con gli effetti sulla contrattilità del miocardio.
RELAZIONI STRUTTURA-ATTIVITA'
L'azione farmacologica è legata alla componente steroidea
in quanto le genine libere provocano i medesimi effetti.
Di particolare rilievo sono:
1- la giunzione cis degli anelli A-B e C-D
2- la giunzione trans degli anelli B-C
3- la presenza dei gruppi OH in 3 e in 14
Il gruppo lattonico in 17 e lo zucchero in 3 , anche se
importanti, non sono indispensabili per l'attività in quanto
possono essere sostituiti da gruppi con caratteristiche
stereoelettroniche simili.
La parte zuccherina ha grande influenza sulle proprietà
farmacocinetiche (assorbimento, legame alle proteine
plasmatiche, distribuzione, metabolismo).
L'anello lattonico può essere sostituito con una catena
lineare del tipo:
R
CH
CH
C
A
R
H
+
C
H
-
C
C
A
HO
R
OH
HO
R
O
Attività Biologica
(Potenza relativa)
H
Effetti
Inotropi Positivi
Inibizione della
Na+, K+-ATPasi
100
100
50
130
Inattivo
Inattivo
Inattivo
Inattivo
0.4
3
3
9
70
110
20
14
Inattivo
Inattivo
O
(digitossigenina)
OCH3
C CH C O
H
OCH3
CH2 CH2 C O
OH
C CH C O
H
OCH3
CH C C CH C O
H H
OCH2CH3
C CH C O
H
C CH C N
H
NH2
C N NH C NH
H
NH2
C N NH C O
H
Sostituzione del lattone della digitossigenina con catene aperte di diversa
somiglianza sterica ed elettronica al lattone.
GLICOSIDI CARDIACI E LORO COSTITUZIONE
Urginea
marittima
Thevetia
peruviana
Strophanthus
Digitalis
Provenienza
Glicoside (Specialità medicinale®)
Genina
Residuo zuccherino1
Digitossigenina
- Purpureaglucoside A
Digitossigenina
- Digitossina
(Digilong, Digimerck)
- Purpureaglicoside B
Gitossigenina
- Gitossina
Gitossigenina
- Lanatoside A
Digitossigenina
(Adigal)
- Acetildigitossina
Digitossigenina
(Acylanid)
- Lanatoside B
Gitossigenina
2
(Pandigal )
- Acetilgitossina
Gitossigenina
- Lanatoside C
Digossigenina
(Cedilanid, Desaci-Desacetillana-Toside C)
- -Acetildigossina
Digossigenina
(Dioxanin, Cedigossina)
Digossigenina
- Digossina
(Digomal, Lanicor)
-D-D-D-G
-D-D-D
- k-Strofantoside
3
(Kombetin )
- k-Strofantina
(Kombetin3)
- Cimarina (k-Strofantina )
(Alvonal MR)
- g-Strofantina (Ouabaina)
(Purostrophan)
k-Strofantidina
-C-G-G
k-Strofantidina
-C-G
k-Strofantidina
-C
g-Strofantidina
-R
- Tevetina A
- Peruvoside
(Largitol)
Cannogenina
Cannogenina
-T-G-G
- Glucoscillarene
- Scillarene
Scillarenina
Scillarenina
- Proscillaridina
(Caradrin, Stellarid, Talusin)
Scillarenina
-R-G-G
-R-G
-R
1
-D-D-D-G
-D-D-D
-D-D-A-G
-D-D-A
-D-D-A-G
-D-D-A
-D-D-A-G
-D-D-A
-D-D-D
-T
A = Acetil-digitossosio; C = D-Cimarosio; D = D-Digitossosio; G =
D-Glucosio; R = L-Ramnosio; T = L-Tevetosio
2
In miscela con Lanatoside e Lanatoside C
3
Miscela formata da k-Strofantoside, k-Strofantina e da Cimarina, che viene
indicata come k-strofantina
TOSSICITA' DEI DIGITALICI
Questi composti sono caratterizzati da un basso indice
terapeutico.
La tossicità è dovuta ad un aumento eccessivo della
concentrazione di Ca++ intracellulare ed interessa diversi
distretti dell'organismo.
- CUORE: palpitazioni, aritmie, fibrillazione ventricolare
- S.N.C.: mal di testa, fatica, confusione
- APPARATO G.I.: anoressia, vomito, diarrea
- SISTEMA VISIVO: vista annebbiata, visione colorata
(aloni verdi o gialli intorno alle luci)
La tossicità viene aggravata in caso di concomitante
somministrazione di diuretici tiazidici poichè la
diminuzione del K+ extracellulare determina un'ulteriore
inibizione della pompa Na+/K+ ATPasi.
TRATTAMENTO IN CASO DI INTOSSICAZIONE
- Immediata sospensione del digitalico e somministrazione di
sali di K+.
- Utilizzo di farmaci antiaritmici (Fenitoina, Lidocaina).
FARMACOCINETICA
DI DIGOSSINA E DIGITOSSINA
Digossina
Digitossina
70-85%
95-100%
1.5 dì
5-7 dì
25-30%
90-95%
5%
25%
Renale
(non mod.)
Met. epatico ed
escrezione renale
Terap.
1-2 mgr/mL
15-30 mgr/mL
Toss.
>2.5 mgr/mL
>50 mgr/mL
Effetto massimo
dopo
4-6 ore
(via orale)
6-12 ore
(via orale)
Durata d'azione
6 giorni
3 settimane
Assorbimento
gastro-intestinale
Emivita media
Legame alle
proteine
Ricircolo
entero-epatico
Escrezione
Conc. plasmatica
Proprietà farmacocinetiche di
alcuni glicosidi cardiaci
Principio
attivo
Grado di
Grado di
Grado di
assorbimento inattivazione attività totale
(%)
(%)
(mg)
Grado di
mantenimento
(mg/giorno)
Digitossina
90-100
7
1.2-1.5
0.10-0.15 p.o.
Digossina
65-70
20
1.5-2.0
0.25-0.50 p.o.
g-Strofantina
<10
40
0.65
0.25
i.v.
Lanatoside C
30-40
20
2.0
1.0
p.o.
- e -Acetildigossina
80
20
1.6-1.8
0.4
p.o.
-Metildigossina
90
20
1.3-1.4
0.2-0.3
p.o.
60-70
40
1.2-1.5
0.5-0.75
p.o.
Meproscillarina
- La Digitossina ha un buon assorbimento per via orale
ed è lentamente escreta per cui determina fenomeni di
accumulo e quindi di tossicità.
- La Digossina è considerata il glicoside di elezione. Ha
una persistenza nell'organismo inferiore a quella della
digitossina per la maggiore idrofilia.
O
O
R
R=H
R = OH
OH
D-D-D-O
Digitossina
Digossina
Composti naturali
O
O
O
O
R
HOH2C HO
HO
OH
OH
O
O
OH
-L-Ramnosio
H
-D-Digitossosio
Ouabaina
-D-Digitossosio
R = OH Digossina
R=H
-D-Digitossosio
Digitossina
Composti di sintesi
R2
R1
O
O
23 O
O
OH
OH
O
H
-D-Glucosio
Actodigina
R1 = H, R2 = H
Metilactodigina R1 = CH3, R2 = H (23 R)
R1 = H, R2 = CH3 (23 S)
Questi composti mostrano una più
rapida insorgenza dell'azione, una
maggiore reversibilità della tossicità
e un migliore indice terapeutico.
O
H
-D-Glucosio
Derivato della
Digitossigenina con
migliore indice terapeutico
L'unità zuccherina più vicina alla genina sembra essere
coinvolta nell'interazione con il recettore anche se le
modificazioni di questa porzione influenzano in modo
particolare le proprietà farmacocinetiche.
Variazioni strutturali di questa unità hanno portato alla
scoperta di nuovi digitalici.
O
O
CH3
H3C
CH3
O
O
H2N
OH
ASI-222
OH
H
OH
Il composto ASI-222, che possiede un ammino-zucchero,
presenta un indice terapeutico migliore.
O
CH3
O
H3C
OH
HOH2C
O
Actodigin
O
OH
H
HO
OH
L'Actodigin è caratterizzato da un indice terapeutico
ancora più elevato, bassa potenza, rapido instaurarsi
dell'azione e reversibilità degli effetti (per gli altri
digitalici lo è solo parzialmente).
Si ammette che l'interazione del lattone con il SITO A
impedisce, per ragioni steriche, l'interazione dello
zucchero con il SITO C. Pertanto il glicoside agisce
come una genina.
O
O
HO
H
CH3
O O
CH3
O O
CH3
O O
H
OH
H
OH
OH
HO
OH
Digossina
(CH3O)2SO2
Ba(OH)2, Al2O3
CH3COOH
Dicicloesilcarbodiimmide
O
O
HO
O
H
CH3
O O
H3C OC O
OH
CH3
O O
CH3
O O
OH
OH
-Acetildigossina
(Beta-Acigoxin)
CH3
O O
H3CO
OH
H
HO
OH
H
CH3
O O
H
CH3
O O
H
OH
H
OH
OH
-Metildigossina
(Lanitop)
O
Composti semisintetici
O
O
HO
H
CH3
O O
CH3
O O
CH3
O O
H
OH
H
OH
OH
R O
OH
R = CH3CO
R = CH3
-Acetildigossina (Beta-Acigoxin)
-Metildigossina (Lanitop)
O
O CO CH3
H
CH3
O O
H3C OC
CH3
O O
CH3
O O
H
OH
H
O CO CH3
O CO CH3
O
O CO CH3
Pentigossina (Cornacid Cor)
O
O
H
H3C
O
O
CH3
H
OH
O
HO OH
Meproscillarina (Clift)
O
O
O
OH
H
CH3
O O
CH3
O O
CH3
O O
H
OH
(CH3CO)2O
H
OH
HO
OH
Gitossina
O CO CH3
H
CH3
O O
H3C OC
O
O
OH
CH3
O O
CH3
O O
H
OH
H
O CO CH3
O CO CH3
O
O CO CH3
Pentigossina (Cornacid Cor)
O
O
HO
H
HO
O
CH3
HO OH
H
HC(OC2H5)3
OH
O
CH3
O
O O
O
H
O
OC2H5
O
L-RamnosioScillarenina
H
1. CH3I, NaH
2. HCl, CH3OH
H3C
O
O
CH3
H
OH
O
HO OH
Meproscillarina (Clift)
I problemi associati all'uso dei glicosidi cardiaci hanno
stimolato la ricerca di nuovi agenti cardiotonici. Composti
con effetto inotropo posito che si possono utilizzare in
alternativa ai glicosidi cardioattivi sono gli attivatori dei
recettori adrenergici e dopaminergici e gli inibitori delle
fosfodiesterasi (PDE).
AGONISTI ADRENERGICI
E DOPAMINERGICI
- I recettori 1 mediano l'effetto inotropo positivo in
quanto la loro attivazione provoca scompensi, aritmie e
tachicardia.
- I recettori 2 mediano l'effetto inotropo positivo a
livello cardiaco e a livello vascolare, infatti inducendo
vasodilatazione arteriosa periferica, riducono il
postcarico.
- I recettori D1 mediano l'effetto inotropo positivo
provocando vasodilatazione diretta.
- I recettori D2 mediano l'effetto inotropo positivo
provocando vasodilatazione indiretta per inibizione
del rilascio di NA.
NH CH CH2 CH2
OH
CH3
HO
OH
(+) e (-) Dobutamina
K forza e frequenza cardiaca
- Antagonista 1: annulla gli effetti agonisti
dell'enantiomero (-)
(+) - Agonista
1
e
2:
K forza di contrazione cardiaca,
K pressione per effetto vasocostrittivo
(-) -Agonista
1:
INIBITORI DELLA
FOSFODIESTERASI (PDE)
ATP
Adenilato
ciclasi
Mitocondri
cAMP
PDE
5'-AMP
Il cAMP stimola la liberazione di Ca++ quindi provoca
la contrazione del muscolo cardiaco ed un maggiore
rilassamento della muscolatura vascolare.
Per aumentare la concentrazione di cAMP possiamo:
- stimolare l'adenilato ciclasi
- inibire la PDE
Tra i composti inotropi non glicosidici, inibitori della
fosfodiesterasi, quelli utilizzati come farmaci sono
l'Amrinone e il Milrinone.
N
N
N
H
H3C
H
O
NH2
Amrinone (Inocor)
O
N
CN
Milrinone (Primacor)
Gli effetti inotropi di questi composti sono dovuti alla
inibizione della fosfodiesterasi FIII specifica per il
cAMP. In tale modo si ha un aumento di cAMP che
provoca un incremento della concentrazione di Ca++
intracellulare con conseguente aumento della
contrattilità.
Gli effetti collaterali provocati dall'Amrinone sono
disturbi gastro-intestinali e trombocitopenia.
SENSIBILIZZATORI DELLE
MIOFIBRILLE AL Ca++
O
H
N
N
N
OCH3
CH3
N
H
Pimobendano
N
SOCH3
N
N
H
H3CO
Sulmazolo
Questi composti non sono inibitori della Na+/K+ ATPasi,
non sono simpaticomimetici, non inibiscono la PDE, ma
svolgono la loro azione inotropa aumentando la
sensibilità delle strutture contrattili che, a parità di
concentrazione di Ca++, si contraggono maggiormente.
FARMACI
ANTIANGINOSI
FARMACI ANTIANGINOSI
L'obiettivo di questi farmaci è il trattamento dei disturbi
del circolo coronarico. La conseguenza di un flusso
ematico coronarico insufficiente di breve durata è l'angina
pectoris . Una carente irrorazione del miocardio di lunga
durata o la mancata irrorazione di una parte del muscolo
cardiaco porta all' infarto del miocardio con necros
cellulare nel distretto interessato.
Finalità primaria dei farmaci antianginosi è la rimozione
dello squilibrio fra il fabbisogno e la disponibilità
dell'ossigeno necessario per le attività metaboliche.
Esistono tre tipi di angina:
- Angina stabile (o da sforzo) dovuta ad uno sforzo o ad uno
stress emotivo.
- Angina variante dovuta a spasmi delle coronarie, insorge in
genere a riposo.
- Angina instabile dovuta alla presenza di placche
aterosclerotiche e alla formazione di trombi a livello
coronarico.
I farmaci impiegati nel trattamento dell'angina pectoris
agiscono nel seguente modo:
1- Riducono la forza di contrazione e la frequenza cardiaca
( -Bloccanti)
2- Riducono il riflusso venoso (Nitriti e Nitrati organici)
3- Favoriscono l'afflusso di sangue al muscolo cardiaco
(Coronarodilatatori)
4- Operano attraverso una serie di meccanismi congiunti:
a) riduzione diretta del lavoro del cuore
b) miglioramento dell'afflusso di sangue
c) miglioramento della resistenza periferica
(Ca++ Antagonisti + KCO)
-BLOCCANTI
Questi composti diminuiscono la frequenza cardiaca e la
forza di contrazione del cuore bloccando il sistema nervoso
simpatico. Vengono utilizzati nelle manifestazioni ischemiche
da sforzo fisico e nella profilassi dell'angina pectoris.
Riducono il flusso di Ca++, inibendo la fosforilazione delle
proteine del sarcolemma che utilizza cAMP.
CH3
O
CH2 CH CH2
OH
Propranololo
NH CH
CH3
NITRITI E NITRATI ORGANICI
Sono esteri dell'acido nitroso (nitrito di isoamile) e
dell'acido nitrico (nitroglicerina, isosorbide dinitrato, etc.).
Esplicano il loro effetto farmacologico attraverso la
generazione di NO il quale, attivando l'enzima guanilato
ciclasi, determina un incremento di cGMP.
In tal modo questi composti provocano il rilassamento
della muscolatura liscia dei vasi, in particolare
determinano una marcata dilatazione delle vene con
riduzione della pressione venosa.
Esercitano la loro azione mediante:
1- Riduzione del consumo di ossigeno.
Il rilasciamento della muscolatura liscia determina :
- PRECARICO e quindi diminuzione del ritorno
venoso al cuore per cui lo stress di parete è ridotto e la
contrazione del cuore diminuisce (< LAVORO)
- POSTCARICO e quindi diminuzione del lavoro del
cuore (< LAVORO)
Il minore lavoro del cuore significa una minore richiesta
di ossigeno.
2- Ridistribuzione del flusso coronarico attraverso le aree
ischemiche.
Questi composti sono in grado di facilitare il circolo
collaterale e quindi aumentano la disponibilità di ossigeno.
3- Rimozione dello spasmo coronarico nell'angina pectoris
variante.
In generale tali derivati hanno una modesta azione
coronarodilatatrice, però nelle forme di angina pectoris
causate da spasmo coronarico, agiscono direttamente
provocando un rilassamento della parete del vaso. Anche le
diidropiridine (Calcio antagonisti) sono efficaci in questa
situazione.
Meccanismo d'azione dei nitrati
L-Arg = L-arginina; GTP = guanosina 5'-trifosfato; cGMP = guanosina
ciclica 3',5'-monofosfato; PKG = proteina chinasi dipendente dal cGMP.
H2N
COOH
H
H2N
H
NH
NH
C
HN
COOH
C
NH2
L-Arginina
O
NH2
L-Citrullina
Confronto degli effetti dei nitrati organici e
di un vasodilatatore arteriolare (Dipiridamolo)
sulla circolazione coronarica.
A. Controllo.
B. I Nitrati dilatano i vasi collaterali, permettendo un maggior
passaggio di sangue attraverso la regione poco perfusa (soprattutto per
deviazione dall’area perfusa adeguatamente).
C. Il Dipiridamolo dilata le arteriole, aumentando il flusso attraverso
l’area normale a spese dell’area ischemica (in cui le arteriole sono
comunque pienamente dilatate).
COMPOSTI USATI IN TERAPIA
Nitrito di Isoamile
CH3
CH
CH2 CH2
O
N
O
CH3
Si somministra per inalazione. Ha azione istantanea
ma di breve durata (1-5 min).
CH3
CH
CH2 CH2
OH + NaNO2
H2SO4
CH3
Nitrito di
Isoamile
Nitroglicerina
CH2
O
NO2
CH
O
NO2
CH2
O
NO2
Si somministra in compresse sublinguali e in cerotti
transdermici. La durata d'azione è di circa 1h. Viene
rapidamente metabolizzato a nitrito inorganico dal
fegato ad opera dell'enzima glutatione-nitrato
riduttasi.
CH2
OH
CH
OH + HNO3/ H2SO4
CH2
OH
Nitroglicerina
Isosorbide dinitrato
O2NO
H
O
O
ONO2
H
Si somministra in compresse sublinguali (2.5-10 mgr)
ogni 4-6h. Il tempo di insorgenza dell'azione è più
lento della nitroglicerina (3min), ma la durata
d'azione è maggiore.
ALTRI COMPOSTI AD AZIONE PROLUNGATA:
CH2 O NO2
CH2
C
CH2
O
NO2
CH2
O
NO2
O2N
O
C
H
O2N
O
C
H
CH2
O
NO2
CH
O
NO2
CH2
O
NO2
CH
O
NO2
H
C
O NO2
CH2
O
NO2
H
C
O NO2
O
NO2
CH2 O NO2
Pentaeritrolo
tetranitrato
Eritrolo
tetranitrato
Mannitolo
tetranitrato
Gli effetti collaterali provocati da questi composti sono:
- mal di testa di origine vascolare e
- ipotensione posturale.
Molsidomina
(Corvasal)
O
N
N
N
N COOC2H5
O
O
O
N
N
N
N
N
N
N COOC2H5
O
N COOC2H5
O
Viene somministrata per via orale e raggiunge la
concentrazione plasmatica massima dopo 30-60 minuti.
O
Molsidomina
N
Enzima
(fegato)
N
OH
N
NH
O
Linsidomina
.
O
N
N CH2 CN
OX
O
N
N
radicale catione
N CH2 CN
N
O
O
N
O
.
N CH2 CN + NO
O
N
N CH CN + H+
inattivo
Attiva la guanilatociclasi che trasforma
il GTP in cGMP
Sintesi della Linsidomina e della Molsidomina
O
N
H
KO
C
N
N
O
HCl
C
NaOCl
NaOH
NH2
O
H
C O
O
O
N
N
H
NH2
NaCN
HCl
N
CH2
NO
C
N
O
NH
C
HCl
N
O
N
N
CH
N
C
O
NaHCO3
O
N
N
CH
N
C
O
N
Molsidomina
COOC2H5
HCl
N
NH.HCl
Linsidomina
Cl COOC2H5
NaNO2
CH2
CORONARODILATATORI
OH
Dipiridamolo
N
N
N
HO
N
N
OH
N
N
N
OH
Agisce diminuendo la ricaptazione di Adenosina. Viene utilizzato
nella prevenzione dell'angina pectoris, nelle insufficienze
coronariche e negli stati post-infartuali per terapie prolungate.
Si somministra per os.
Sintesi del Dipiridamolo
O
COOC2H5
NH2
O
+
NH2
O
H
OH-
CH3
OH
N
N
O
N
CH3
HO
N
CH3
H
O
HNO3
H2SO4
H
O
H
NO2
N
O
N
H2
Pd/C
COOH
N
O
O
H
O
OH
O
N
N
H
COOH
H
H
N
N
O
NH2
N
H
NH2
NH2
N
N
HO
H
Cl
OH
N
N
PCl5
OH
O
N
2HN
N
Cl
N
Cl
N
N
N
HN
4
N
N
8
N
Cl
2
6
Cl
N
Cl
CH2CH2OH
CH2CH2OH
Dipiridamolo
KHELLINA E DERIVATI
Benzofurano
OCH3
O
Cromone
O
O
CH3
OCH3
Khellina
La Khellina è un prodotto naturale che si ricava dai semi
e dai frutti della Amni Visnaga. E' un coronarodilatatore,
ma è anche un broncodilatante ed uno spasmolitico.
Viene somministrata per os, intramuscolo e per via
rettale.
Gli effetti collaterali che può generare sono nausea,
vomito e reazioni allergiche.
Molto più utilizzati in terapia sono i prodotti di
semplificazione strutturale.
Eflossato
EtOOC
O
O
O
L'Eflossato è molto usato nell'insufficienza coronarica e
negli stati anginosi. E' più attivo della Khellina e
presenta minori effetti collaterali. Viene somministrato
per os.
Metilcromone
(Cromonalgina)
O
CH3
O
E' uno spasmolitico utile negli stati anginosi e nelle
coliche biliari, intestinali e renali.
Sintesi del Metilcromone
OH
O
+
OH
CO CH2CH3
CH3CH2COCl
O
CH3
AlCl3
COCl
COOEt
O
COOEt
O
N
O
CH3
O
O
COOEt
1) Idrolisi
- H2O
2) - CO2
CH3
CH3
O
O
Carbocromene
CH3
C2H5
.HCl
N
C2H5
EtOOC
O
O
O
Ha gli stessi impieghi dei composti precedenti.
Si somministra per os e per endovena.
Sintesi del Carbocromene
CH3
C
O
+ Cl
CH2
CH2 CH2 N
-
C2H5
EtO Na
+
C2H5
COCH3
CH CH2 CH2 N
COOEt
COOEt
CH3
CH2CH2N
HO
OH
H2SO4
HO
O
O
K2CO3
BrH2C COOEt
Carbocromene
C2H5
C2H5
C2H5
C2H5
FARMACI
CALCIO ANTAGONISTI
CALCIO ANTAGONISTI
La concentrazione di Ca++ all'interno della cellula
determina la contrazione della muscolatura liscia e del
miocardio.
I calcio antagonisti sono composti che bloccano il flusso di
Ca++ dall'esterno all'interno della cellula e possono essere
utilizzati come:
1- ANTIANGINOSI: in quanto controbilanciano la
contrazione ischemica dolorosa delle arterie coronariche.
2- ANTIARITMICI: poichè regolano la frequenza
cardiaca.
3- IPOTENSIVI: perchè rilassano la muscolatura liscia
vasale.
I Calcio Antagonisti che interferiscono in modo specifico
con i canali del Calcio vengono suddivisi in tre classi:
A- DIIDROPIRIDINE (DHP)
NO2
H3COOC
COOCH3
H3C
N
CH3
H
Nifedipina
B- FENILALCHILAMMINE
H3C
CH3
CH
H3CO
CH3
C
(CH2)3 N
(CH2)2
OCH3
CN
H3CO
OCH3
Verapamil
C- BENZOTIAZEPINE
OCH3
S
OCOCH3
N
O
CH3
CH2 CH2 N
CH3
Diltiazem
Composti non appartenenti ai tre gruppi principali:
DIFENILALCHILAMMINE
CH3
CH CH2 CH2 NH
CH
(CH2)n
n = 0 Fendilina
n = 1 Prenilamina
R
H
CH N
N
CH2 C
C
H
R
R=H
R=F
Cinnarizina
Flunarizina
Questi composti sono più attivi sulle coronarie che sul
cuore. Probabilmente l'attività coronarodilatatrice è
causata da un'interazione con la Calmodulina.
Effetti di alcuni Calcio Antagonisti
Verapamile
Nifedipina
Diltiazem
Flusso coronarico
KK
KKK
KK
Vasodilatazione periferica
KK
KKK
K
Frequenza
LK
O,K
O,L
Forza di contrazione
L
O,K
O,L
Conduzione nodo AV
LL
O
L
K Aumento; L Diminuzione; KL Effetto variabile; O Nessun effetto
CANALI IONICI
I passaggi attraverso la membrana
giocano ruoli cardinali nel controllo di
una varietà di processi fisiologici.
Passaggi ionici cellulari
Interno
Esterno
[Ca++]i 0.1 M
[K+]i 150 mM
-
[Cl ]i 30 mM
++
L
Ca
T
Ca++
N
Ca++
[Ca++]e 1.2 mM
+
[K+]e 4.5 mM
-
[Cl ]e 140 mM
K
-
Cl
Ca++
3 Na+
+
[Na ]i 12 mM
2 K+
A.T.P.asi
+
3 Na
[Na+]i 140 mM
Effetti farmacologici dei calcio antagonisti
e loro utilizzi terapeutici
Bloccanti dei canali del calcio
Inibizione della corrente di ingresso del calcio
Tessuto del
miocardio
Tessuto
nodale
Muscolatura liscia
vascolare
Inotropismo
negativo
Cronotropismo negativo
Dromotropismo negativo
Vasodilatazione
periferica e
coronarica
Diminuzione
della richiesta di
O2
Aumento del
rifornimento di
O2
Consumo
bilanciato di O2 del
miocardio
Disturbi ischemici del cuore
Ipertensione
CONTRAZIONE DEL MUSCOLO CARDIACO
DEPOLARIZZAZIONE
TROPONINA
TROPOMIOSINA
Ca++
ACTINA + MIOSINA
ACTOMIOSINA
CONTRAZIONE
RILASSAMENTO DEL MUSCOLO CARDIACO
[Ca++] = 10-3 M
Effetti della Nifedipina, Bay K 8644 e Nitrendipina sulla pressione
ventricolare sinistra e sulla pressione di perfusione coronarica
(indice indiretto delle resistenze coronariche dal momento che,
nel nostro preparato, il flusso coronarico è mantenuto costante)
di cuori di coniglio isolati e perfusi alla Langerdorff.
Inibizione dell'attivazione enzimatica del
complesso calcio-calmodulina da parte di
farmaci antagonisti della calmodulina
La conformazione attiva della calmodulina ottenuta
per legame degli ioni calcio espone i siti di interazione
per l'enzima e per il farmaco. L'interferenza del
farmaco con la calmodulina può impedire l'interazione
del complesso calcio-calmodulina con l'enzima e
conseguentemente la risposta biologica.
REAZIONI COINVOLTE NELLA
CONTRAZIONE DEL MUSCOLO LISCIO E
DEI MUSCOLI CARDIACO E SCHELETRICO
ATTIVATI DALLO IONE CALCIO
CONTRAZIONE DEL MUSCOLO LISCIO
Rappresentazione schematica del processo di contrazione
del muscolo liscio vascolare.
RILASSAMENTO DEL MUSCOLO LISCIO
Rappresentazione schematica del processo di decontrazione
del muscolo liscio vascolare.
Sistema contrattile nella muscolatura liscia vasale
VOC = Canali voltaggio dipendenti
SR = Reticolo sarcoplasmatico
ROC = Canali recettore dipendenti
ATP = Adenosina trifosfato
DAG = Diacilglicerolo
ADP = Adenosina difosfato
MLCK = Catena leggera della miosina chinasi
AC = Adenilato ciclasi
cAMP = Adenosina monofosfato ciclica
CaM = Calmodulina
PLC = Fosfolipasi C
IP3 = Inositolo trifosfato
Il Ca
++
entra nel citoplasma attraverso i VOCs (Voltag
Operated Channels) quando si instaura il potenziale d'azione
causato da stimolazione elettrica.
Però il Ca++ può raggiungere il citoplasma anche attraverso i
ROCs (Receptor Operated Channels) presenti nelle cellule
muscolari e non muscolari.
Calcio necessario alla contrazione
nei diversi distretti:
MUSCOLO SCHELETRICO:
Il Calcio necessario alla contrazione deriva quasi
esclusivamente dal reticolo sarcoplasmatico e non
dal Calcio ext.
MIOCITI TRACHEO-BRONCHIALI:
Per la contrazione è più importante il Calcio
liberato dai depositi intracellulari (IP3 come 2°
messaggero) in seguito all'azione di istamina e
serotonina.
SECREZIONE GHIANDOLARE
E' un processo Calcio dipendente che però non
richiede grandi quantità di Calcio.
Selettività d'azione su CUORE e VASI
STRUTTURA SECONDARIA
DELLA CALMODULINA
Rappresentazione schematica della struttura della Calmodulina con i
quattro domini che legano il calcio. I domini I e II si trovano sui segmenti
S1 e S2 della parte N-terminale (Ac-N-), i domini III e IV si trovano sui
segmenti S3 e S4 della parte C-terminale (-COOH). Il trattamento della
Calmodulina con tripsina dopo saturazione con calcio porta ai frammenti
triptici 1-75 e 76-148, dovuti all'attacco della tripsina alla Lisina-75.
CANALI VOCs
(Voltage Operated Channels)
I canali VOCs sono stati raggruppati in tre categorie sulla
base delle proprietà elettrofisiologiche:
1- Tipo L (Long lasting) : mediano l'ingresso di Ca++ nel
citoplasma ad alti voltaggi (> -30mV). Vengono inattivati a
-60/-10mV.
2- Tipo T (Transiente) : sono canali rapidi attivati a bassi
voltaggi (> -65mV). Vengono inattivati a -100/-65mV.
3- Tipo N (Neuronale): sono localizzati prevalentemente nei
neuroni. Vengono attivati a potenziali medi (-40mV) e
inattivati a -120/-30mV.
I tipi L e T sono presenti nelle cellule della muscolatura
cardiaca, liscia e dello scheletro.
RAPPRESENTAZIONE DEL CANALE DI TIPO L
Ca++
Esterno
1
1
2
Sarcolemma
Citoplasma
P
P
Siti diidropiridinici
Sito fenilalchilammine
Il canale di tipo L è costituito da diverse subunità
, , che possiedono differenti pesi molecolari:
PM 1 = 195 KDa; PM 2 + = 170 KDa;
PM = 65 KDa; PM = 32 KDa;
1,
2,
Sito
Attivatore
Antagonisti
1,4 Diidropiridine
Poro
del Ca++
Sito
Benzotiazepine
Sito
Fenilalchilammine
NO2
H3COOC
COOCH3
H3C
N
H
CH3
Amlodipina
Felodipina
Isradipina
Nicardipina
Nimodipina
OCH3
Nifedipina
S
iPr
H3CO
CH3
C(CH2)3N(CH3)2
OCH3
CN
OCH3
H3CO
Verapamil
OCOCH3
N
O
CH2CH2N(CH3)2
Diltiazem
Struttura della subunità
1
Dati funzionali e strutturali suggeriscono che le regioni
accessibili dal lato extracellulare nei domini III e IV
(IIIS5-IIIS6) partecipano nella formazione del dominio di
legame delle diidropiridine.
Invece residui sul lato intracellulare del dominio IVS6
partecipano nella formazione del dominio di legame delle
fenilalchilammine accessibile dal citoplasma.
NO2
NO2
COOCH3
H3COOC
H3C
N
H
H3COOC
H3C
CH3
COOC2H5
N
H
CH3
Nitrendipina
Nifedipina
NO2
COOCH2CH(CH3)2
H3COOC
H3C
N
H
CH3
Nisoldipina
NO2
NO2
H3COOC
H3C
COOCH2CH2N
N
H
CH3
Nicardipina
CH3
CH2Ph
(CH3)2CHOOC
H3C
COOCH2CH2OCH3
N
H
CH3
Nimodipina
Cl
Cl
COOC2H5
H3COOC
H3C
N
H
CH3
Felodipina
Cl
COOC2H5
H3COOC
H3C
N
H
CH2OCH2CH2NH2
Amlodipina
CLASSIFICAZIONE
DEI CALCIO ANTAGONISTI
Vasodilatazione
Contrattilità
Conduzione A-V
Verapamil (1:1)
++
+++
+++
Diltiazem (5:1)
++
++
++
+++
+
0
++++
0
0
1,4-Diidropiridine
Nifedipina (20:1)
Nicardipina
Isradipina
Amlodipina
Felodipina
(Rapporto di attività vasi/cuore)
Relazioni struttura-attività
delle Diidropiridine
p
m
R1
Centro
chirale
o
H
R3-OOC
5
6
H3C
4
1
N
H
Importante funzione
amminica secondaria
non protonata a pH
fisiologici
COO-R2
3
2
CH3
Sostituzioni sul fenile:
- o > m >> p
- elettronattr. > elettrondon.
- massima attività con NO2
R2: piccoli gruppi
sono preferiti
R2: sono tollerati
gruppi alchilici
voluminosi
2: sono tollerati
gruppi alchilici
più voluminosi di
CH3
6: optimum sono
piccoli gruppi
alchilici
Le DHP sono riconosciute dai recettori specifici
attraverso il gruppo fenilico che viene accolto in una
sacca lipofila e orienta il resto della molecola verso gli
altri siti di interazione. Per questa ragione l'ingombro
sterico e la posizione dei sostituenti sul sistema
aromatico sono più importanti degli effetti elettronici.
Le sostituzioni in orto e meta portano ad una
conformazione più favorevole all'interazione con il
recettore. Sostituzioni in para sono svantaggiose.
X
ROOC
O
H3C
N
H
CH3
X = O, O-(CH2)1-2, O-(CH2)2-5-O
80
U6
60
U7
40
U11
U9
U10
U8
20
U12
0
1
10
2
10
10
3
KI (nM)
10
4
10
5
Diidropiridine bloccanti i canali del Ca++
NO2
NO2
H3COOC
H3C
COOCH3
N
H3CH2COOC
CH3
COOCH3
H3C
CH3
N
H
H
Nifedipina (Adalat)
Nitrendipina
Biodisponibilità 50-60%
Durata d'azione 4-8 h
Dose: 10mg 3 volte al giorno
Biodisponibilità 16%
Emivita 8-10 h
N
O
N
H3COOC
H3C
COOCH(CH3)2
N
CH3
H
Isradipina
Biodisponibilità 19%
Emivita 8 h
O
CH3
O
CH3
COOCH2CH3
Cl
H3COOC
H3C
COOCH2CH3
N
O
NH2
H
Amlodipina (Norvasc)
a
DHP di 2 generazione:
Migliore biodisponibilità 65%
Lunga emivita 34-58 h
Dose: 5-10mg/giorno
H3CH2COOC
H3C
CH3
N
CH3
H
Lacidipina
p
R1
m
O
O
H3C
H
N1
R1
O
O
C
o
4
H N1
H o
O
H3C
O
C O R2
H3C
m
4
H
H3C
p
R2
O
Orientamento del sostituente 4-fenilico nelle 1,4-diidropiridine con
conformazione antiperiplanare (---) e sinperiplanare ( )
X'
H3CO2C
X
CH3
NH
H
H3CO2C
CH3
Conformazioni allo stato solido e in soluzione in una serie di
2,6-dimetil-3,5-dicarbometossi-1,4-diidropiridine fenil sostituite
Sostituente
fenilico
Stato solido
sp/ap
Soluzione
sp/ap
3-CN
sp
41:59
3-NO2
sp
52:48
sp/ap
73:27
2-Cl, 3-NO2
sp
60:40
2-Cl, 4-NO2
sp
80:20
2-Cl, 5-NO2
sp
77:23
2-NO2
sp
90:10
2-Cl
METABOLISMO
L’ossidazione dei derivati piridinici è la principale
via di inattivazione metabolica. Gli enzimi coinvolti
sono gli enzimi epatici citocromo P-450.
La co-somministrazione di derivati 1,4-DHP con
succo di pompelmo determina un aumento della
concentrazione sistemica di DHP. Questo effetto è
probabilmente causato da una inibizione degli
enzimi intestinali CYP450 da parte dei flavonoidi e
delle furocumarine del succo di pompelmo.
O
H3CO
5
6
H3C
O
Ar
4
1
N
H
OCH3
3
2
CH3
La struttura diidropiridinica è essenziale in quanto la
trasformazione in piridina (ossidazione) o la riduzione a
tetraidropiridina o esaidropiridina (piperidina) provoca
la perdita di attività.
Piccoli sostituenti elettronattrattori (CH2F) in posizione
2 sono vantaggiosi.
Le diverse dimensioni dei gruppi R2 e R3 influenzano la
selettività.
La funzione amminica secondaria e i gruppi esterei (o
equivalenti) costituiscono gli altri punti di attacco
importanti . Il primo interagisce con amminoacid
accettori di protoni, i secondi con amminoacidi donatori
di legami ad idrogeno.
L'interazione delle DHP con le proteine dei canali del
Ca ++ è stereoselettiva . L'effetto antagonista è dato
dall'enantiomero R.
CF3
COOCH3
O2N
H3C
N
H
Bay K8644
CH3
Il racemo e
l'enantiomero S(-)
sono agonisti,
mentre
l'enantiomero R(+)
è antagonista.
N
O
N
N
H
O2N
H3C
N
O
H
COOCH(CH3)2
N
CH3
(CH3)2HCOOC
NO2
H3C
N
CH3
H
H
(+)S-202-791
Agonista
(-)R-202-791
Antagonista
CF3
F3 C
H
H
O2N
H3C
COOCH3
N
CH3
H3COOC
H3C
NO2
N
CH3
H
H
(-)S-Bay K8644
Agonista
(+)R-Bay K8644
Antagonista
Relazioni struttura-attività degli antagonisti e
degli agonisti 1,4-diidropiridinici
O
Agonisti
N
O
R1
Funzioni esteree migliori:
-CO2R > COCH3 > CN > H
O
C
H3C
Fondamentale
H
O
Centro chirale: stereoselettività
o
Angolo di torsione dell'arile
N
m
p
C
R
R = Piccoli alchili
R = Ammine
R = Amminoalchili
O
O
Sostituenti o > m >> p
Elettronattrattori >
Elettrondonatori
R2
Selettività per
ingombro?
1
Log 1/IC50 = 0.62 + 1.96 m - 0.44Lmeta - 3.26B1para - 1.51Lmeta + 14.23
n = 46, r = 0.90, s = 0.67, F = 33.93
Diidropiridine attivanti i canali del Ca++
N
O
N
O2N
H3C
N
CF3
COOCH3
O2N
CH3
H3C
COOCH3
N
H
CH3
H
PN 202791
(+)S Agonista
(-)R Antagonista
Bay K8644
(-)S Agonista
(+)R Antagonista
OCHF2
O
H3CH2COOC
O
H3C
N
H
CGP 28392
SINTESI DELLE DIIDROPIRIDINE
Sintesi di Hantzsch
delle piridine
NO2
CHO
H3COOC
H3C
CH2
C
H2C
+
O
O
C
COOCH3
CH3
NO2
H3COOC
CH
CH
C
C
H3C
COOCH3
CH3
OO
NH3
NO2
H3COOC
H3C
COOCH3
N
CH3
H
Nifedipina
E' utilizzata nel trattamento
dell'angina pectoris e
nell'ipertensione arteriosa.
Sintesi di Hantzsch
NO2
NO2
CHO
H3COOC
H3C
CH2
C
H2C
+
O
O
C
COOCH3
H3COOC
EtOH
CH3
COOCH3
H3C
N
H
NH3
H3COOC
H3C
CH2
C
CH3
H3COOC
+ NH3
O
H3C
CH2
C
H3COOC
NH
H3C
CH
C
NH2
-amminocrotonato
di metile
H3COOC
H3C
CH2
C
O
O
C
+
H
O2N
[NH3]
-H2O
Knoevenagel
H
H3COOC
C
C
H3C C
O
O2N
Benziliden
acetilacetato
O2 N
O2 N
H
H3COOC
H
C
C
CH
H3COOC
COOCH3
C
CH
C
Michael
H3C
C
O
C
C
NH2
CH3
O
COOCH3
C
H3C
CH3
N
H
H
H3COOC
O2N
O2N
H
H
C
CH
C
C
C
COOCH3
H3COOC
C
C
CH
C
C
OH
H3C
O
CH3
N
H3C
H
H
O2N
O2 N
H
H
C
C
CH3
N
H
H3COOC
COOCH3
CH
COOCH3
H3COOC
C
C
C
COOCH3
OH
C
H3C
C
N
H
C
CH3
H2O
H3C
C
N
H
Nifedipina
CH3
Sintesi dei singoli enantiomeri:
A- Risoluzione di racemati
B- Sintesi diastereoselettive
A- Risoluzione di racemati
Sintesi di Nicardipina e Manidipina
NO2
NO2
H3COOC
H3COOC
COOCH3
COOCH3
EtOCH2Cl
H3C
N
NaH
CH3
H3C
N
CH3
CH2OCH2CH3
H
NO2
H3COOC
COOH
base
1 eq.
H3C
N
CH3
CH2OCH2CH3
NO2
H3COOC
H3C
COOH
N
CH3
a
in
id
in
ci
nc
on
n
co
+
-
cin
a
CH2OCH2CH3
NO2
O2N
H
H3COOC
H3C
H
COO
N
-
CH3
COO-
H3COOC
H3C
N
CH2OCH2CH3
CH2OCH2CH3
R-(-)
S-(+)
H-cinconidina
H-cinconina
HCl 1N
HCl 1N
NO2
O2N
H
H3COOC
H3C
H
COOH
N
H
R-(-)
CH3
CH3
H3COOC
H3C
COOH
N
H
S-(+)
CH3
O2N
H
S-(+)
H3COOC
1) PCl5
C H CH2
2) 6 5
N CH2 CH2 OH
CH3
COO
CH2
CH2
H3C
N
CH3
H
N
CH3
H2C
R-Nicardipina
E' 3 volte più attiva del
suo enantiomero S
O2N
H
S-(+)
H3COOC
1) PCl5
2) HO
N
N
C6H5
C6H5
COO
CH2
CH2
H3C
N
CH3
N
H
N
C6H5
C6H5
R-Manidipina
E' 30-80 volte più potente
del suo enantiomero S-(-)
B- Sintesi diastereoselettive
Cl
Cl
EtOOC
SO2
O
H
O
+
H3C
CH3
NH2
H
O
CH3
O
C6H5
C C6H5
C6H5
CH3
CH3
Cl
Cl
Cl
H
EtOOC
SO2
H
COO
EtOOC
CH3COOH
H2O
60 °C
Cl
SO2
COO
+
OH
OH
H3C
N
CH3
H
H3C
MeOH-KOH
CH3I
Cl
Cl
Cl
Cl
H
H
EtOOC
H3C
CH3
H
Diastereoisomeri
separabili per
cromatografia
MeOH-KOH
CH3I
N
COOMe
N
CH3
EtOOC
H3C
COOMe
N
CH3
H
H
S-(+) Felodipina
R-(-) Felodipina
e.e. > 99%
e.e. > 99%
BENZOTIAZEPINE
OCH3
Cis
S
S
OCOCH3
S
N
O
H3C
pka=7.7
Atomo di azoto protonato
a pH fisiologico
N
CH3
Diltiazem
Relazioni struttura-attività
La sostituzione di S con CH2 non influenza l'attività.
E' necessario il gruppo OCH3 nella posizione para
dell'anello aromatico. Probabilmente agisce da
accettore di legame ad idrogeno.
E' indispensabile la presenza di un gruppo
basico con piccoli sostituenti (come visto per le
DHP).
Un aumento della lipofilia dovuto a sostituenti
quali CF3 o la ramificazione della catena laterale
ha un'influenza positiva sull'attività.
Diltiazem
OCH3
3-Acetossi-5-(2-dimetilamminoetil)2-(4-metossifenil)-2,3-diidro1,5-benzotiazepin-4-one
S
1
E' un coronaro dilatatore
usato nella terapia
dell'insufficienza coronarica e
angina da sforzo. Ha debole
azione antiipertensiva.
Cis
2
OCOCH3
3
5
N
4
O
H2C
CH3
CH2
N
CH3
Sintesi del Diltiazem
OCH3
O
CH CH COOCH3
S
SH
*
+
OH
*
NH2
N
OCH3
H
O
cis + trans
OCH3
1) Cl(CH2)2 N
CH3
CH3
2) (CH3CO)2O
Py
NaNH2
S
*
*
OCOCH3
N
O
CH3
H2C CH2 N CH
3
separazione
diastereoisomeri
Cis
(Trans)
risoluzione
cis-(+)-diltiazem
Risoluzione cinetica del fenilglicidato,
intermedio chiave nella sintesi del diltiazem
CH3O
CHO
- CO2
CH3O
CH3O
O
O
H
COOCH3
H
Fenilglicidato
trans - racemo
H
H R S COOH
idrolisi
Enzima:
Serratia
marcescens
+
CH3O
O
H
H S R COOCH3
transesterificazione
Enzima:
Chimotripsina
CH3O
OCH3
O
H
H S R COOR
H
S
(+ estere metilico enantiomero)
R = n-but
R = CH2CH2CH2COOH
N
H3C N
S
S
OCOCH3
H
O
CH3
cis-(+)-diltiazem
Fenilalchilammine bloccanti i canali del Calcio
CN
C
H3CO
H3CO
H3C
CH
CH3
(CH2)3 N (CH2)2
CH3
OCH3
OCH3
Verapamil
H3CO
CN
C
H3CO
H3CO
H3C
CH
CH3
(CH2)3 N (CH2)2
CH3
OCH3
OCH3
Gallopamil (D600)
H3CO
CN
C
CH3
(CH2)3 N (CH2)2
(CH2)11 CH3
OCH3
Anipamil
FENILALCHILAMMINE
H3C
CH3
CH
B
R
*
C
CH3
(CH2)3
N
(CH2)2
A
OCH3
CN
pka = 8.9
OCH3
Relazioni struttura-attività
Sono essenziali per l'attività: due gruppi aromatici,
il gruppo CN (o similare CHO, N3) e il gruppo
amminico terziario.
E' fondamentale la coplanarità fra anello aromatico
e gruppo CN.
La sostituzione N-CH3 è ottimale. Gruppi più
voluminosi riducono la potenza.
Variazioni della lunghezza o ramificazioni delle
catene polimetileniche determina una diminuzione
di attività.
Il gruppo isopropilico (C3) può essere variato (C14).
Piccoli sostituenti elettronattrattori sui fenili
aumentano la potenza.
Nell'anello A gruppi in para possono diminuire
l'attività per ingombro sterico.
Nell'anello B lo stesso avviene per la posizione orto.
Il centro chirale deve essere quaternario.
L'eutomero ha configurazione S.
ANALOGHI A FLESSIBILITA'
MOLECOLARE RIDOTTA
A - Anelli aromatici e CN non coplanari.
Azione coronarodilatatrice, ma non Ca++ antagonista.
R
CH3
N
R'
CN
B - Attività Ca++ antagonista 1/100 di quella del Verapamile.
CN
H3CO
N CH2CH2
OCH3
H3CO
OCH3
CN
CH3
N CH2CH2
H3CO
H3CO
OCH3
H
OCH3
CN
H3CO
H
H3CO
N
H3C
CH2CH2
OCH3
OCH3
C - L'isomero 3S,4R ha attività Ca++ antagonista tre volte
più potente del Verapamile.
H3C
H3CO
H3CO
CH3
*
C CH2CH2CH2
CN
H3C
*
N
OCH3
OCH3
Verapamile
CN
C
H3CO
H3CO
H3C
CH3
(CH2)3 N
(CH2)2
CH3
OCH3
OCH3
E' utilizzato nel trattamento delle tachicardie sopraventricolari
e negli attacchi di angina pectoris.
Sintesi
H3CO
H3CO
CH2CN
H2 - Pd/C
CH2CH2NH2
H3C
CH Br
H3C
EtO-Na+
CN
CH CH
CH3
CH3
OCH3
OCH3
OCH3
OCH3
Ph-CHO
MeI
HCl
1) Cl (CH2)3 OH
NaNH2
2) SOCl2
(CH2)3 Cl
CH3
NC C CH
CH3
CH2CH2NHCH3
OCH3
OCH3
OCH3
OCH3
Verapamile
Prenilamina
Fendilina
CH3
CH3
NH
NH
Sono coronarodilatatori che vengono somministrati per os,
I.M. e E.V.
Sintesi
Prenilamina
CH2 CO CH3
rid.
CH CH2 CH2 NH2
CO CH3
rid.
Fendilina
Lidoflazina
F
H3C
CONH
N
N
H3C
F
E' un coronarodilatatore utilizzato per il trattamento a lungo
termine dell'angina pectoris. Ha anche azione antiaritmica.
Sintesi
F
H
N
CH3
N
NH2
Cl +
COOEt
F
CH3
NaH
Br CH2COCl
F
N
N COOEt
CH3
NHCOCH2Br
F
H2O
OH-
CH3
F
N
F
N
H
Lidoflazina
Effetti collaterali
dei Ca++ antagonisti
Gli effetti collaterali dei Ca++
antagonisti sono dovuti all’eccessiva
riduzione dell’influsso di Calcio.
I principali sono:
• depressione della funzione contrattile
del
miocardio
specializzato
con
bradicardia eccessiva e blocco atrioventricolare
• vasodilatazione
• cefalea
• vertigini
• edemi alle caviglie
• costipazione
TERAPIE COMBINATE
Il trattamento dell’angina spesso si avvale
di più farmaci.
• Classica è l’associazione tra NITRATI e
-BLOCCANTI.
• L’associazione Ca++ANTAGONISTI e BLOCCANTI deve essere vista con
estrema cautela poiché si può avere una
eccessiva
riduzione
della
funzione
contrattile del cuore.
e
NITRATI
• Ca++ANTAGONISTI
esercitano azione sinergica diminuendo
rispettivamente post-carico e pre-carico (i
Nitrati dilatano i vasi di capacitanza
mentre i Ca++antagonisti dilatano i vasi di
resistenza).
ATTIVATORI DEI CANALI DEL K+
Sono composti che aprono selettivamente i
canali del K+ nei vasi e nel miocardio.
Sono agenti vasodilatanti diretti con uno
spettro più ampio dei Ca++ antagonisti.
EFFETTI DELL'APERTURA
DEI CANALI DEL K+
Apertura dei canali del K+
(K probabilità di apertura, K durata di apertura)
Il potenziale di membrana (Em) si sposta verso EK
IPERPOLARIZZAZIONE
L rilascio di Ca++ dal
reticolo sarcoplasmatico
L probabilità di apertura
L durata di apertura dei
canali VOC del Ca++
L [Ca++]i entrata
K [Ca++]i uscita
L[Ca++]i
RILASSAMENTO
Potenziale di membrana (mV)
POTENZIALE DI MEMBRANA
PER DIVERSI IONI
+60
ENa+
+40
ECa++
Agonisti dei
canali del K+
0
Intervallo di attività
-40
ECl-
-60
ER
-80
EK+
dei Ca++ antagonisti
EFFETTI FARMACOLOGICI
DEGLI ATTIVATORI DEI CANALI DEL K+
E LORO UTILITA' TERAPEUTICHE
Attivatori dei canali del K+
Aumento dell'entrata del K+
Iperpolarizzazione della membrana cellulare
Riduzione della penetrazione del calcio nelle cellule
Rilassamento della muscolatura liscia vascolare
Effetto vasodilatante e ipotensivo
IPERTENSIONE
Tachicardia riflessa
Stimolazione del sistema
renina-angiotensina
CANALI DEL POTASSIO
Esistono diversi tipi di canali del potassio:
- sensibili al voltaggio
- attivati dal calcio
- accoppiati a recettori
- sensibili all'ATP
Isole pancreatiche
Glucosio, ATP
Diazoxide
(Agonista)
+
Tolbutamide
(Antagonista)
K
CHIUSO
APERTO
DEPOLARIZZAZIONE
IPERPOLARIZZAZIONE
[Ca2+int] K
[Ca2+int] L
Insulina K
Insulina L
SO2NH-CONH-(CH2)3-CH3
O
Cl
O
S
NH
N
CH3
Tolbutamide
Diazoxide
(Ipoglicemizzante)
(Antiipertensivo)
CH3
Disturbi
vascolari
periferici
Ipertensione
Ischemia
cerebrale
Angina
POTENZIALI APPLICAZIONI
TERAPEUTICHE DEGLI ATTIVATORI
DEI CANALI DEL POTASSIO
Sindromi della vescica
e dell'intestino irritabili
Cardioprotezione
Disturbi di ostruzione
delle vie respiratorie
ATTIVATORI DEI CANALI DEL K+
come agenti antiipertensivi
Non sono i composti ideali poichè l'efficacia è
accompagnata da effetti indesiderati di natura
riflessa (tachicardia, edema, arrossamenti, mal di
testa) che possono essere ridotti mediante:
- terapia combinata (ACEI, diuretici, antagonisti
-adrenergici)
- formulazioni galeniche a rilascio controllato
I bassi dosaggi potrebbero essere utilizzati per
fornire cardioprotezione a lungo termine.
Inizialmente si pensava che i -bloccanti non avessero attività
ipotensiva. Successivamente questo effetto è stato riscontrato nel
PROPRANOLOLO (Arilossipropanolammina) e in tutti gli altri
-bloccanti.
Quindi è stato preparato ed ottimizzato l'analogo ciclico che non
aveva più attività -bloccante, ma solo attività antiipertensiva.
O
X
O
OH
X
OH
NH
NH
Farmaco aperto
Analogo ciclico
O
O2N
OH
NH
Composto 1
O
O
NC
OH
N
Composto 2
NC
OH
O
N
Cromakalim
1- Il composto 2 è 100 volte più potente del composto 1.
2- Il cromakalim è il metabolita attivo del composto 2
ed è tre volte più attivo.
3- La risoluzione ottica del cromakalim ha portato
all'enantiomero (-)-(3S,4R) (Levcromakalim Levanex) al quale è dovuta l'attività ipotensiva del
racemo.
ATTIVATORI DEI CANALI DEL K+
come trattamento per l'ischemia acuta del miocardio
Prevengono il vasospasmo prodotto da una varietà
di stimoli contrattili.
Migliorano il miocardio danneggiato.
Riducono l'area di infarto del miocardio.
Riducono il rischio di fibrillazione che segue
l'infarto.
Aumentano il flusso di sangue attraverso i vasi
collaterali maturi.
Sono attivi a dosaggi che non hanno influenza sulle
condizioni emodinamiche generali.
ATTIVATORI DEI CANALI DEL K+
BENZOPIRANI
O
N
NC
OH
CH3
O
CH3
Cromakalim
(3S,4R) Levcromakalim
(Levanex)
E.R. = 30 - 200
SOLFONAMIDI
O
Cl
O
S
CSNHCH3
NH
N
O
CH3
Diazoxide
CN
N
N
S
N
CIANOGUANIDINE
TIOAMIDI
CH3
N
N
H
H
CH3
CH3
CH3
Pinacidil
R-(+) Eutomero
E.R. = 20
(+) RP 49356
(1R,2R) Aprikalim
E.R. = 500
Questi sono i termini
più potenti.
NH2
CONH(CH2)2ONO2
N
N
N OSO3
N
Nicorandil
KCA
K cGMP
NH2
Minoxidil solfato
Derivati della serie dei Benzopirani
R
NC
OH
CH3
O
CH3
O
R=
N
O
Emakalim
N
F3C
O
N
O
N
CH3
EMD 57283
O
N
CH3
Celikalim
CN
O
O
N
CH3
Y 27152
N
O
CH3
CH3
O
N
O
O
CH3
NIP 121
Ro 31-6930
Vengono utilizzati per il trattamento di ipertensione,
asma bronchiale e incontinenza urinaria.
Derivati della serie delle Tioamidi
CSNHCH2CH2CN
CSNHCH3
N
PhCOO
RP 66471
O
NC
OH
N
CH3
N
FR 119748
N
OH
O
S
O2N
CH2F
O
CH2F
KC-399
Ha un attività 103 volte maggiore del
Cromakalim, ma come i precedenti
non ha selettività tissutale.
CH3
ATTIVATORI DEI CANALI DEL K+
come trattamento per i danni cardiaci congestizi
Possono migliorare la 'performance' cardiaca
mediante:
Diminuzione delle resistenze vascolari sistemiche e
polmonari.
Miglioramento dell'ossigenazione tissutale del
miocardio e perciò in parte ripristino della
contrattilità depressa.
Dovrebbero essere dati in associazione agli inibitori
dell'Acetilcolinesterasi (ACEI) e agli antagonisti
dei recettori dell'angiotensina.
ATTIVATORI DEI CANALI DEL K+
come trattamento dell'asma
Producono broncodilatazione.
Dovrebbero essere somministrati per via inalatoria
per evitare effetti cardiovascolari generali.
ATTIVATORI DEI CANALI DEL K+
CARDIOPROTETTIVI
(Antiischemici)
N CN
NH C
NH
OH
R
CH3
O
R = CN
CH3
(3S,4R) BMS-180448
Cl
Selettività
Vasi :
Cuore
8 : 1
Rispetto al Cromakalim
è 50 volte più attivo sui
vasi e 4 volte più potente
come antiischemico.
R = CF3
(+)
4 : 1
E' 2 volte più selettivo
rispetto al BMS-180448.
NH
O
HN
NC
OH
6 : 1
CH3
O
CH3
NH
O
N
NC
OH
CH3
O
CH3
1 : 3
RELAZIONI STRUTTURA-ATTIVITA'
L'arile è importante
per la cardioselettività
Il gruppo
cianoguanidinico può
essere rimpiazzato
NH
N
CN
HN
OH
NC
CH3
Il gruppo
elettronattrattore è
necessario
O
L'eteroatomo non
è necessario
CH3
In alcune serie
l'idrossile può
essere rimosso
I residui lipofili
sono necessari
ATTIVATORI DEI CANALI DEL K+:
SELETTIVI PER LE VIE RESPIRATORIE
(Broncodilatanti e spasmolitici della trachea)
Gruppo
cianoamidinico
NCN
N(CH3)2
O2N
N
O
C2F5
OH
CH3
O
CH3
CH3
O
KC-128
BRL 55834
E' selettivo in vivo,
ma non in vitro
SELETTIVI PER LA VESCICA
(Trattamento dell'incontinenza urinaria)
NO2
NHSO2CF3
F3CO
CH3
O
S
O
OH
CH3
O
CH3
E.R. = 1
Ricorda il Celikalim
N
H
Struttura
Diidropiridinica
SELETTIVI PER Il SNC
(Antiepilettici)
NO2
H
N
F3C
CH3
O
N
Cl
NS-004
Poco selettivo
OH
C2H5O
N
N
H
H
CH3
CH3
CH3
Bay x9227
L'enantiomero (-) è 103 volte selettivo
per il SNC, invece l'enantiomero (+)
non ha nessuna selettività.
ANTAGONISTI DEI CANALI DEL K+
OCH3
CONH(CH2)2
SO2NHCONH
Cl
Glibenclamide
(ipoglicemizzante)
N
N
Tedisamil
(sparteinosimile)
(antiaritmico)
Applicazioni terapeutiche
dei modulatori dei canali del K+
I. SULFONILUREE:
- Ischemia (cuore e cervello)
- Secrezione di insulina (diabete di tipo II)
- Aritmie indotte da ischemia
II. ATTIVATORI DEI CANALI:
- Angina
- Aritmie
- Asma
- SNC
- anticrisi
- antineurotossine
- Crescita dei capelli
- Ipertensione
- Sindrome della vescica irritabile
- Sindrome dell'intestino irritabile
- Ischemia
- Affaticamento muscolare
III. ANTIARITMICI DELLA IIIa CLASSE
- Aritmie cardiache
Sintesi del Cromakalim
NC
NC
K2CO3
+
OH
CH3
Cl
O
CH3
CH3
CH3
Br
NC
NC
CH3
O
OH
HBrO
CH3
CH3
O
CH3
O
NC
KOH
CH3
O
N
CH3
O
N
O
NaH
H
O
OH
NC
CH3
+
CH3
Cromakalim
risoluzione
(-)-(3S,4R)-Cromakalim
