P290 MUTAZIONI NEL GENE DEL FATTORE

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MUTAZIONI NEL GENE DEL FATTORE STEROIDOGENICO SF1 (NR5A1) IN PAZIENTI CON 46,XY DSD.
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F. Baldinotti , E. Dati , C. Ungaro , A. Michelucci , B. Toschi , C. Congregati , R. Maltomini , A. Fogli , M.C. Salerno , S.
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Bertelloni , P. Simi
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U.O. Laboratorio Genetica Medica, Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana, Pisa
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U.O. Pediatria I, Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana, Pisa
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Dipartimento di Pediatria, AOU Federico II Napoli
Il fattore steroidogenico 1 (SF1, gene NR5A1) è un recettore nucleare che regola la trascrizione di più geni coinvolti nello
sviluppo surrenale e gonadico, nella steroidogenesi e nell’asse riproduttivo. La delezione completa del gene NR5A1 nei
topi XY determina agenesia surrenale e gonadica, comparsa di genitali esterni femminili e presenza di strutture mülleriane.
Inizialmente mutazioni sono state rilevate in pazienti con disgenesia gonadica grave e insufficienza surrenalica primaria.
Più recentemente mutazioni in eterozigosi sono state identificate in pazienti 46,XY con Disordini del Differenziamento
Sessuale (46,XY DSD) senza insufficienza surrenale, in criptorchidi, in soggetti con micropene e/o infertilità maschile.
In questo studio abbiamo analizzato il gene NR5A1 in un gruppo di 10 pazienti italiani con diagnosi clinica di 46,XY DSD in
cui era stata esclusa la presenza di mutazioni nei geni del recettore per gli androgeni, della 5alfareduttasi II e in SRY. In tre
pazienti è stata rilevata una mutazione in eterozigosi nel gene NR5A1: una paziente presentava la missenso p.R84C localizzata nella DNA-binding region di SF1, le altre due avevano mutazioni nella Ligand-binding region (p.R313C e c.1074dupG
con formazione di uno stop p.L359AfsX28). Le tre pazienti presentavano alla nascita un fenotipo simile con ipertrofia clitoridea, orifizio unico e seno urogenitale ed erano state assegnate al sesso femminile con diagnosi clinica di insensibilità agli
androgeni; nessuna di loro aveva mostrato segni di insufficienza surrenale. La paziente con la mutazione p.L359AfsX28
presentava anche il polimorfismo p.G146A trasmesso in linea paterna. La paziente con la mutazione p.R84C era stata
operata ad un anno per gonadectomia e ricostruzione della vagina con separazione dell’uretra e al momento della diagnosi
molecolare era in età prepubere. L’analisi genetica sui genitori delle probande ha dimostrato che le mutazioni sono de
novo. I nostri risultati indicano che le mutazioni nel gene NR5A1 sono una causa frequente di 46,XY DSD, mostrando
come l’SF-1 sia un fattore chiave per lo sviluppo testicolare negli esseri umani e come lo sviluppo surrenale umano sembra
essere più resistente agli effetti della aploinsufficienza rispetto quello gonadico.