Luglio-Settembre 2014 • Vol. 44 • N. 175 • Pp. 203-207
Focus
La Farmacovigilanza in età pediatrica
Carmen D’Amore, Francesca Menniti-Ippolito, Giuseppe Traversa
Reparto di Farmacoepidemiologia, Centro Nazionale di Epidemiologia, Istituto Superiore di Sanità
Riassunto
Negli anni è aumentata la consapevolezza della necessità di condurre studi clinici in ambito pediatrico per disporre di informazioni più accurate sul profilo beneficio-rischio dei farmaci da utilizzare nei bambini. Come nella popolazione adulta, tuttavia, le sperimentazioni cliniche preregistrative forniscono
informazioni aggiuntive soprattutto sull’efficacia dei farmaci. Il profilo di sicurezza, per quanto riguarda le reazioni avverse più rare o che si verificano in
sottogruppi di pazienti selezionati, deve continuare ad essere studiato anche dopo la commercializzazione dei farmaci. I sistemi di sorveglianza basati
sulle segnalazioni spontanee, insieme agli studi osservazionali, sono gli strumenti principali per acquisire nuove informazioni sui rischi associati all’uso dei
farmaci nei bambini. In Italia, fra il 2001 e il 2010 è più che triplicato il numero di segnalazioni di sospette reazioni avverse nella popolazione pediatrica,
nella maggior parte dei casi relative a vaccini, che sono pervenute alla rete nazionale di farmacovigilanza. Sono anche aumentati gli studi osservazionali
realizzati per dare risposta ai segnali messi in evidenza dai sistemi di segnalazione spontanea. Ciononostante, solo poco più di 400 pediatri di libera scelta
effettua almeno una segnalazione nel corso dell’anno. Rimane quindi la necessità di stimolare l’attenzione sul tema della farmacovigilanza per contribuire
a produrre le informazioni inevitabilmente mancanti nella fase di registrazione dei farmaci e contribuire a ridurre i rischi associati alla prescrizione nella
popolazione pediatrica.
Parole chiave: reazioni avverse ai farmaci, segnalazione spontanea, farmacoepidemiologia, studi osservazionali
Summary
The need to conduct clinical trials in the pediatric field in order to have more accurate information on the benefit-risk profile of pediatric medicines is increasing over the years. However, as in the adult population, preregistrative clinical trials mostly provide additional information on the efficacy of medicines.
The safety profile needs to be studied even after marketing of drugs especially with regard to rare adverse reactions (ADR) and reactions that occur in
subgroups of selected patients. Surveillance systems based on spontaneous reports, together with observational studies, are the main tools to gain new
information on the risks associated with the use of pediatric medicines. In Italy, the number of reports of suspected ADR (in most cases related to vaccines)
occurring in the pediatric population, increased three times between 2001 and 2010. The number of observational studies designed to give response to
the signals highlighted by spontaneous reporting systems also increased. Nevertheless, less than 400 pediatricians reported at least one ADR each year.
There is a need to stimulate the attention to the issue of pharmacovigilance in order to produce the information which is inevitably lacking in the marketing
approval of new drugs. These additional data will help to reduce the risks associated with prescriptions in the pediatric population.
Keywords: adverse drug reaction, spontanuoeus report, pharmacoepidemiology, observational studies.
Introduzione
Nello sviluppo di un farmaco, le conoscenze di base rappresentate
dalle informazioni farmacologiche e tossicologiche ottenute dagli
studi preclinici vengono successivamente integrate con dati di efficacia e sicurezza derivanti dalle sperimentazioni cliniche effettuate
su gruppi selezionati di pazienti. La disponibilità di informazioni sui
farmaci, soprattutto inerenti il profilo di sicurezza, cresce una volta
che il prodotto medicinale è commercializzato e utilizzato in grandi
popolazioni. È un fatto, inoltre, che gli studi clinici intrapresi a sostegno della registrazione di un farmaco, così come quelli post autorizzativi, siano condotti soprattutto nella popolazione adulta.
La riluttanza ad includere i bambini negli studi clinici è da ricondursi a un atteggiamento condiviso di tutela dei soggetti più fragili.
A ciò si aggiunge il limitato interesse commerciale delle aziende
farmaceutiche ad investire nella ricerca clinica pediatrica per problemi logistici, finanziari, etici e metodologici. Fra questi ultimi, basti
pensare alle difficoltà che insorgono se si considera la popolazione
pediatrica non come un unico gruppo, ma distinta in più fasce d’età
ben differenziate, e se si intende produrre risultati che si applichino
specificamente a ciascuna età.
I cambiamenti di ordine biologico e psicologico che accompagnano il
passaggio dalla nascita all’adolescenza impongono un adattamento
nel disegno degli studi relativamente sia alla cosiddetta validità interna che alla trasferibilità dei risultati. Come conseguenza di queste
difficoltà, una quota rilevante di farmaci viene utilizzata nel bambino
nonostante sia stata studiata e abbia una indicazione approvata solo
negli adulti, esponendo i bambini a trattamenti potenzialmente poco
efficaci o imprevedibilmente pericolosi (Smyth e Weindling, 1999).
Differenze di farmacocinetica e farmacodinamica possono essere
responsabili di una diversa risposta all’assunzione di un farmaco; in
più, problemi di palatabilità e mancanza di formulazioni o di device
adeguati all’età del bambino influenzano negativamente la somministrazione e la compliance al trattamento.
La necessità di un graduale allargamento delle sperimentazioni
alla popolazione pediatrica è stata riconosciuta sia dall’Agenzia
regolatoria americana (Food and Drug Administration, FDA) che da
quella europea (European Medicines Agency, EMA) e ha portato
all’adozione di provvedimenti finalizzati a promuovere lo sviluppo
della ricerca pediatrica (FDA 2002; EMA 2006). In Europa, questi
consistono essenzialmente nell’obbligo di presentare un piano di
studi pediatrici (PIP) al momento della richiesta di autorizzazione
all’immissione in commercio (fornendo una motivazione nel caso
in cui non sia ritenuto possibile condurre le studio) e su sistemi
incentivanti che prevedono un allungamento della copertura brevettuale.
203
C. D’Amore et al.
Nel 2012, a 6 anni dall’entrata in vigore del Regolamento Europeo
sui farmaci pediatrici, è aumentata, sebbene solo in maniera limitata
la proporzione di studi clinici che includono anche la popolazione pediatrica: nel 2012 il 10% circa degli studi includeva anche i bambini
(EMA/250577/2013). Una spiegazione va ricercata nel fatto che le
sperimentazioni cliniche pediatriche previste dalla regolamentazione dell’EMA vengono generalmente differite ed effettuate dopo la
conclusione degli studi e la dimostrazione di risultati favorevoli negli
adulti. Nonostante ciò, alla fine del 2012, circa 600 PIP erano stati
concordati fra Comitato pediatrico dell’EMA e aziende farmaceutiche. Sarà necessario attendere ancora alcuni anni per conoscere i
risultati di questi studi e valutare in particolare le ricadute in termini
di maggiori informazioni di sicurezza nell’uso dei farmaci in ambito
pediatrico.
Rimane il fatto che i maggiori dati provenienti dalle sperimentazioni
cliniche saranno in grado di chiarire meglio, in primo luogo, il profilo
di beneficio dei farmaci. Come nella popolazione adulta, bisogna tenere conto che le informazioni sul profilo di rischio non possono che
completarsi nel corso della vita del farmaco. Gli strumenti utilizzati
per acquisire queste informazioni si basano innanzitutto sui sistemi
di segnalazione spontanea di reazioni avverse e sugli studi di farmacoepidemiologia di tipo osservazionale (ENCePP 2014). Nella parte
che segue verranno presentati questi strumenti e discussi i possibili
contributi alla conoscenza del profilo di rischio dei farmaci in età
pediatrica.
La segnalazione spontanea
La segnalazione spontanea di reazioni avverse ai farmaci (ADR) ha
un ruolo di primo piano nei sistemi di sorveglianza post-marketing
(Tab. II). Rispetto agli studi epidemiologici le segnalazioni spontanee
sono in grado di fornire informazioni più immediate e costituiscono
Tabella I.
Nuova definizione di reazione avversa introdotta con la direttiva
2010/84/EU*.
Per reazione avversa ai farmaci (ADR) si intende un effetto sfavorevole
o pericoloso che si verifica in risposta ad un trattamento. La nuova definizione allarga il concetto di reazione avversa a differenti situazioni che
includono:
-
overdose: si intende la somministrazione di una quantità di medicinale, assunta singolarmente o cumulativamente, superiore alla
massima dose raccomandata secondo le informazioni autorizzate del
prodotto;
-
uso off-label: si riferisce ad ADR dovute ad impieghi del medicinale
usato intenzionalmente per finalità mediche non in accordo con le
condizioni di autorizzazione non solo nelle indicazioni terapeutiche,
ma anche nella via di somministrazione e nella posologia;
-
misuso: si riferisce a situazioni in cui il medicinale è usato intenzionalmente e in modo inappropriato non in accordo con le condizioni
di autorizzazione;
-
abuso: si riferisce a un intenzionale uso eccessivo del medicinale,
sporadico o persistente, accompagnato da effetti dannosi fisici o psicologici;
-
esposizione occupazionale: si riferisce all’esposizione a un medicinale come risultato di un impiego professionale o non professionale.
* La scheda per la segnalazione delle reazioni avverse, come pure il testo della nuova regolamentazione di Farmacovigilanza, sono disponibili on-line al sito:
http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/content/modalit%C3%A0-di-segnalazionedelle-sospette-reazioni-avverse-ai-medicinali
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uno strumento importante per monitorare in modo continuo e sistematico il profilo di sicurezza dei farmaci e dei vaccini dopo la loro registrazione. I dati delle segnalazioni spontanee, presi singolarmente
o in forma aggregata, non permettono di quantificare il rischio associato all’uso di un farmaco. Tuttavia, forniscono una indicazione
sull’esistenza o meno di un segnale, e cioè di un potenziale aumento
rispetto all’atteso di eventi insorti a seguito dell’assunzione di un
farmaco. La segnalazione spontanea è particolarmente utile in campo pediatrico, dove i case report pubblicati in letteratura rappresentano spesso l’unica fonte di informazione di sicurezza per i medici.
Gli operatori sanitari sono chiamati a segnalare tutte le ADR, indipendentemente dalla gravità e/o dalla notorietà, allo scopo sia di
individuare le reazioni gravi e rare non note in precedenza, che di
monitorare la frequenza delle ADR note e non gravi (Tab. III). In Italia
l’attività di segnalazione spontanea da parte dei pediatri di libera
scelta (PLS) è complessivamente molto limitata: i dati aggiornati al
2012 evidenziavano che i report pediatrici costituivano l’1,4% del
totale (circa 400 schede inserite dai PLS su un totale di 29036 schede nella rete nazionale di farmacovigilanza) (AIFA, 2013).
La sottosegnalazione delle ADR è uno dei principali limiti del sistema
di segnalazione spontanea. Va tenuto presente che il fenomeno della
sottosegnalazione non si limita alle ADR note e non gravi (che non
costituiscono un rischio immediato per la salute del paziente), ma
si estende anche alle ADR gravi e non note. Diversi studi spiegano
il fenomeno della sottosegnalazione con la mancanza di tempo, la
Tabella II.
Modalità di segnalazione delle sospette reazioni avverse ai medicinali
Le segnalazioni spontanee di sospette reazioni avverse costituiscono
un’importante fonte di informazioni per le attività di farmacovigilanza, in
quanto consentono di rilevare potenziali segnali di allarme relativi all’uso di
tutti i farmaci disponibili sul territorio nazionale. La Farmacovigilanza coinvolge a diversi livelli tutta la comunità: pazienti, prescrittori, operatori sanitari, aziende farmaceutiche, istituzioni ed accademia e la segnalazione può
essere effettuata non solo dall’operatore sanitario ma anche dai cittadini.
In attesa del Recepimento della direttiva 2010/84/CE e dei conseguenti
atti normativi relativi, sarà possibile effettuare una segnalazione spontanea di sospetta reazione avversa secondo due diverse modalità. Nello
specifico gli operatori sanitari e/o i cittadini potranno
A) o compilare la “scheda cartacea” di segnalazione di sospetta reazione avversa (istituita con il DM 12/12/2003), che può essere scaricata e
stampata cliccando su questo link a seconda di chi fa la segnalazione:
Operatore sanitario o Cittadino. Questa scheda una volta compilata va
inviata al Responsabile di farmacovigilanza della propria struttura di appartenenza;
B) o compilare on-line la “scheda elettronica” di segnalazione di sospetta reazione avversa” che può essere trovata cliccando su questo link a
seconda di chi fa la segnalazione: Operatore sanitario o Cittadino. Dopo
la compilazione on line, la scheda può essere salvata sul proprio PC ed
inviata per e-mail al Responsabile di Farmacovigilanza della propria struttura di appartenenza. In alternativa il modulo on line può essere stampato, compilato e trasmesso al Responsabile di Farmacovigilanza della propria struttura di appartenenza (secondo la modalità descritta al punto A).
I riferimenti e i contatti e-mail di tutti i Responsabili di Farmacovigilanza
sono disponibili sul sito
http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/content/modalit%C3%A0-di-segnalazione-delle-sospette-reazioni-avverse-ai-medicinali
Sarà cura del Responsabile di Farmacovigilanza provvedere all’inserimento delle segnalazioni di sospette reazioni avverse nella Rete Nazionale di Farmacovigilanza. In questo modo sarà realizzato un costante e
continuo monitoraggio delle reazioni avverse e della sicurezza d’uso dei
medicinali.
La Farmacovigilanza in età pediatrica
Tabella III.
Classificazione delle ADR in base alla gravità e alla frequenza.
Una reazione avversa è considerata “grave” se:
- provoca la morte di un individuo;
- ne mette in pericolo la vita;
- causa o prolunga l’ospedalizzazione;
- provoca disabilità/incapacità persistente o significativa;
- comporta una anomalia congenita o un difetto alla nascita.
In merito alla frequenza si distinguono ADR:
- molto frequenti: >1/10;
- frequenti: >1/100 e <1/10;
- infrequenti: >1/1000 e <1/100;
- rare: >1/10000 e <1/1000.
scelta di diverse priorità nell’assistenza, difficoltà di accesso/compilazione dei moduli per le segnalazioni, la mancanza di conoscenza
dello scopo e dell’utilità clinica della farmacovigilanza e soprattutto
l’incertezza sul nesso di causalità tra farmaco e ADR (Pellegrino et
al., 2013).
A questo proposito, va tenuto presente che il ruolo delle segnalazioni
spontanee è quello di far sorgere il sospetto di una possibile associazione causale tra farmaco e ADR. Ai fini della segnalazione non
è necessario essere “certi” della correlazione farmaco-ADR, ma è
sufficiente il sospetto che i due eventi siano associati. Successivamente, il segnale emerso può essere indagato e verificato in modo
formale attraverso studi epidemiologici.
Una spiegazione ulteriore del fenomeno della sottosegnalazione in
pediatria riguarda la difficoltà aggiuntiva di riconoscimento delle
ADR. I più piccoli, infatti, hanno mezzi più limitati per comunicare
il proprio disagio e dipendono totalmente da coloro che se ne prendono cura e dalla capacità degli specialisti di mettere in relazione
l’uso di un farmaco con i cambiamenti di natura fisica o psicologica
(Star e Edwards, 2014). Per rispondere al problema della sottostima
(under-reporting) e migliorare la qualità dei dati raccolti, sono utili gli
studi basati sulla sorveglianza attiva delle reazioni avverse ai farmaci. Uno studio condotto con un gruppo di 29 pediatri del Veneto ha
permesso di analizzare in un anno 244 segnalazioni, relative a 388
eventi, e di stimare l’incidenza di reazioni avverse nei bambini (15,1
per 1.000 bambini) (Menniti-Ippolito et al., 2000). La partecipazione dei pediatri allo studio è stata soddisfacente, a dimostrazione
che la sollecitazione derivante da incontri frequenti con gli operatori
sanitari stimola gli stessi a porre attenzione alla possibilità di insorgenza di ADR, a riconoscerle e segnalarle precocemente. Il risultato
finale, nello studio citato, è stato quello di raggiungere un livello di
segnalazione decine di volte superiore a quello che si riscontra nelle
segnalazioni spontanee.
Va tenuto presente che la sottosegnalazione non è l’unico bias presente nelle segnalazioni spontanee. Una distorsione potenzialmente
più grave è rappresentata dal reporting selettivo. Quello che può
avvenire, cioè, è che sotto l’influenza di fattori esterni (ad es., provvedimenti adottati dalle Agenzie Regolatorie) vi sia un’attenzione
selettiva. Sono ben noti i fenomeni di incremento nella frequenza di
segnalazioni spontanee dopo che sia stata diffusa una “dear doctor
letter” e data pubblicità a un segnale di rischio di un farmaco.
Nella popolazione pediatrica la maggior parte delle segnalazioni
spontanee riportano reazioni avverse da vaccino sia perché vige
l’obbligo di segnalare qualsiasi reazione, anche se attesa e non
grave, sia per una maggiore attenzione e sensibilità da parte degli
operatori sanitari coinvolti. L’analisi presentata in Figura 1 si riferisce
alle segnalazioni presenti nella Rete Nazionale di Farmacovigilanza
insorte nel periodo 2001-2010 e che riguardano la popolazione fino
a 17 anni (poco meno di 3.000 segnalazioni nel 2009 e 2010). Nel
2010 il numero di segnalazioni di reazioni avverse da vaccino nella
popolazione pediatrica era di 1755, pari a circa il 60% del totale
(Fig. 1), percentuale lievemente in calo rispetto al 2009 quando, in
occasione della pandemia influenzale, si è osservata una crescita di
segnalazioni da vaccino.
Gli studi epidemiologici
A partire da una valutazione qualitativa legata alla presenza di segnalazioni spontanee che evidenziano un possibile rischio da farmaci, gli approfondimenti successivi sono di due tipi: verificare se
ci sia un incremento della frequenza rispetto all’atteso (al fine di
escludere il ruolo del caso), e valutare se l’incremento osservato
non possa essere spiegato da cause alternative (e cioè attribuibile a
fattori confondenti).
Il primo tipo di verifica si basa sul confronto fra la frequenza di eventi avversi osservati fra gli assuntori di un farmaco e il numero di
eventi attesi in assenza dell’esposizione al farmaco (o in presenza
di un’esposizione a un farmaco alternativo). In mancanza dell’informazione del numero di soggetti utilizzatori, o della frequenza attesa,
è possibile comunque stimare l’eventuale incremento del rischio
tramite misure cosiddette di disproporzionalità, quali il proportional
reporting ratio o il reporting odds ratio. In queste misure si confrontano la proporzione (o l’odds) di eventi di interesse sul totale delle
segnalazioni del farmaco in studio, con il corrispondente valore per
uno o più altri farmaci (o anche il complesso dei farmaci).
Ad esempio, per un vaccino antirotavirus e per un vaccino esavalente si è osservato, dopo la commercializzazione, un incremento di circa 20 volte della frequenza osservata rispetto all’atteso (CDC, 1998;
von Kries et al., 2005). In entrambi i casi le differenze erano statisticamente significative, cioè non attribuibili al ruolo del caso. Per la
natura delle segnalazioni, tuttavia, non è possibile stabilire se non
ci siano cause alternative che possano spiegare il dato osservato.
Figura 1.
Segnalazioni pediatriche a farmaci e vaccini nel periodo 2001-2010
(tratto da Santuccio et al., Medico e Bambino, 2013, per gentile concessione).
205
C. D’Amore et al.
La forza degli studi epidemiologici rispetto alle segnalazioni spontanee risiede nella possibilità di poter concludere che un farmaco è
causa di un evento (voluto o indesiderato) se l’incidenza di eventi
fra gli utilizzatori è maggiore di quella fra i non utilizzatori, a parità
di tutte le altre condizioni. In assenza di bias, la “parità delle condizioni” si raggiunge attraverso il controllo dei determinanti estranei
(cioè dei cosiddetti fattori di confondimento). Gli studi che non riescono a controllare adeguatamente tali fattori confondenti possono
sottovalutare o sopravvalutare i rischi di eventi avversi attribuibili
all’uso del farmaco.
Nel caso del segnale relativo all’associazione fra intussuscezione e vaccino antirotavirus, il vaccino è stato sospeso ed è stato condotto uno
studio caso-controllo. I casi erano rappresentati dai bambini con intussuscezione e i controlli da bambini nati nello stesso ospedale dei casi e
appaiati per età. Lo studio ha evidenziato un Odds ratio aggiustato (cioè
indipendente dai fattori di confondimento) di 21,7 (intervallo di confidenza 95%: 9,6-48,9), confermando così quanto emerso dalle segnalazioni
spontanee (Murphy et al., 2001). Se si tiene conto che i bambini vaccinati tendono ad avere in media uno stato di salute migliore di coloro che
non si vaccinano – il cosiddetto “healthy vaccinee effect” (Fine e Chen,
1992) – si comprende come l’incremento di rischio osservato con quel
particolare vaccino antirotavirus fosse reale.
Il caso del segnale connesso al vaccino esavalente è più complesso.
Durante i primi mesi di vita, i bambini ricevono numerose vaccinazioni; di conseguenza è probabile che eventi che pure avvengono
negli stessi mesi, come le SIDS, possano verificarsi successivamente alla somministrazione del vaccino, determinando quindi un aumento delle segnalazioni, per il solo effetto del caso. L’associazione
temporale può indurre a pensare che esista un nesso di causalità
tra la somministrazione del vaccino e la reazione avversa segnalata,
richiedendo quindi ulteriori approfondimenti. Inoltre, quando quasi
tutta la popolazione di riferimento è vaccinata, può essere difficile
individuare un adeguato gruppo di controllo e quindi di poter controllare l’effetto dei potenziali confondenti.
Un modello di studio particolarmente adatto a verificare la plausibilità
di segnali di rischio legati all’uso dei vaccini è rappresentato dal caseseries. Questo disegno è in grado di controllare il confondimento individuale in quanto nello studio sono inclusi solo i “casi”, cioè i soggetti
che hanno sviluppato l’evento di interesse. Negli studi case-series il
periodo di osservazione dopo la vaccinazione è suddiviso in periodi di rischio (i giorni immediatamente successivi a ciascuna dose) e
periodo di controllo (i giorni rimanenti prima dell’esito). Il confronto
avviene fra la frequenza di eventi a ridosso della vaccinazione (periodi di rischio) rispetto alla corrispondente frequenza nei periodi più
distanti (periodi di controllo). Se i soggetti in studio presentano fattori
prognostici che non si modificano nel tempo, queste caratteristiche
sono automaticamente controllate. In uno studio case-series condotto
su tutti i bambini che hanno sviluppato una Sids in Italia nel periodo
1999-2004 non è stato confermato un incremento di rischio associato
alla vaccinazione esavalente (Traversa et al., 2011).
Va infine tenuta presente la differenza fra rischi relativi e numero
di eventi aggiuntivi attesi in una popolazione. Un aumento di 2-3
volte nel rischio di un evento raro tra gli utilizzatori di un farmaco
può essere rilevante da un punto di vista conoscitivo ma non così
importante nella pratica clinica. Ad esempio, il rischio di insorgenza
della Sindrome di Stevens-Johnson aumenta di circa 3 volte fra gli
assuntori di Fans o di paracetamolo (Raucci et al., 2013). Tuttavia,
l’incidenza di questa sindrome nella popolazione infantile è di circa
1 caso per milione di bambini per anno e di conseguenza la probabilità individuale di insorgenza rimane sostanzialmente irrisoria nel
breve periodo nel quale si utilizzano i farmaci.
206
Conclusioni
Sono numerose le indicazioni a sostegno di un’accresciuta attenzione al tema della sicurezza d’uso dei farmaci in pediatria. Un primo
contributo di rilievo è da attribuire alle norme approvate a livello internazionale per la conduzione degli studi pediatrici a sostegno della
registrazione dei farmaci. C’è anche una maggiore attenzione a livello
nazionale, come testimoniato dall’incremento del numero di segnalazioni spontanee pervenute alla rete di farmacovigilanza, relativamente
sia ai farmaci che ai vaccini. Sempre più spesso, poi, sono presenti in
letteratura articoli relativi a studi epidemiologici di coorte, caso-controllo, o basati solo sui casi (case-series e case-crossover), condotti
per valutare la consistenza dei segnali di possibili rischi.
Questi strumenti – sperimentazioni cliniche, segnalazioni spontanee
e studi osservazionali – vanno utilizzati congiuntamente per contribuire al chiarimento del profilo di rischio dei farmaci. I limiti di ciascuno di questi strumenti sono spesso compensati dai punti di forza
dell’altro. Ad esempio, le sperimentazioni cliniche presentano una
maggiore validità interna, cioè la capacità di accertare l’efficacia nei
pazienti inclusi negli studi. Tuttavia, i limiti di numerosità sono tali
da rendere difficoltoso mettere in evidenza reazioni avverse relativamente rare o che si verificano in sottogruppi poco rappresentati
negli RCT. Si tratta di limiti in qualche misura inevitabili. Al momento
dell’immissione in commercio di un farmaco dobbiamo accettare un
compromesso fra livello complessivo delle conoscenze disponibili,
tempi necessari per produrne di aggiuntive e attese dei pazienti che
necessitano di un trattamento.
I limiti di numerosità sono superati dai sistemi di segnalazione spontanea, dato che la popolazione di riferimento è rappresentata dal
complesso dei soggetti esposti a un farmaco. Il punto di forza di
questi strumenti consiste nella capacità di evidenziare rapidamente
il sospetto di una nuova reazione avversa: possono infatti essere
sufficienti pochissimi eventi per fare scattare un segnale di attenzione. Certo, le segnalazioni spontanee possono essere poco specifiche: spesso mancano informazioni sul “denominatore” (il totale
degli esposti) oltre ai fattori di rischio concomitanti che potrebbero
spiegare, in parte o completamente, gli eventi osservati. Proprio per
come sono costruite, è sufficiente un sospetto di potenziale relazione di causalità a fare scattare la segnalazione. Starà agli studi epidemiologici di tipo osservazionale verificare la consistenza o meno
del segnale e stimare, quando il segnale viene confermato, l’entità
dell’incremento di rischio fra gli utilizzatori.
I diversi strumenti devono quindi essere integrati fra di loro. In questa specie di puzzle, ciascuna nuova prova contribuisce a corroborare o a ridurre il livello di evidenza disponibile in precedenza.
Non bisogna neppure vedere ciascun nuovo pezzo di informazione
come definitivo quanto piuttosto come contributo in un accrescimento continuo delle conoscenze disponibili. In un quadro nel quale
il profilo beneficio-rischio rimane sostanzialmente positivo, l’acquisizione di nuove conoscenze su una reazione avversa può portare
semplicemente alla modifica della scheda tecnica del farmaco. Ci
sono invece situazioni nelle quali i dati aggiuntivi modificano il profilo beneficio-rischio e sono utilizzati a sostegno di provvedimenti che
vanno dalle limitazioni nell’uso fino al ritiro del farmaco dal mercato.
Condividere l’obiettivo di miglioramento delle conoscenze sulla sicurezza dei farmaci è indispensabile per ottenere il coinvolgimento
di tutti i professionisti, a iniziare dai pediatri, nelle attività di farmacovigilanza. Le ricadute di questa attività, ad esempio a seguito di
interventi EMA o FDA, sono presenti a livello internazionale, ma si
deve sapere che alla base c’è il lavoro e la capacità di riconoscimento delle reazioni avverse ai farmaci di singoli professionisti motivati.
La Farmacovigilanza in età pediatrica
Box di orientamento
Che cosa si sapeva prima
Negli anni è cresciuta la consapevolezza della necessità di condurre studi clinici in ambito pediatrico. Questa necessità è stata accolta dall’European
Medicines Agency (EMA) che ha adottato provvedimenti, quali il Regolamento Europeo sui farmaci pediatrici e la Nuova Normativa sulla Farmacovigilanza, rivolti a promuovere lo sviluppo della ricerca pediatrica e a migliorare il monitoraggio del profilo beneficio-rischio dei farmaci da utilizzare nei
bambini.
Che cosa sappiamo adesso
Sono numerose le indicazioni che mostrano una maggiore attenzione al tema della sicurezza d’uso dei farmaci in pediatria. In primo luogo, è in aumento
la proporzione di studi clinici che includono la popolazione pediatrica. Risultano inoltre aumentati il numero di segnalazioni di sospette reazioni avverse
nella popolazione pediatrica e gli studi osservazionali realizzati in campo pediatrico per dare risposta ai segnali emersi dai sistemi di segnalazione
spontanea.
Quali ricadute sulla pratica clinica
L’insieme delle informazioni provenienti dalle sperimentazioni cliniche, dalle segnalazioni spontanee e dagli studi osservazionali, utilizzate congiuntamente, migliorano le conoscenze sull’efficacia e sulla sicurezza dei farmaci, riducendo i rischi associati alla prescrizione nella popolazione pediatrica.
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** Articolo che affronta le tematiche inerenti le carenze nella ricerca clinica
pediatrica, le normative emanate dalle Agenzie Regolatorie in questo contesto, i
risultati da esse indotti e le prospettive future.
Santuccio C, Tartaglia L, Trotta F, et al. Analisi delle sospette reazioni avverse
alle vaccinazioni nella popolazione pediatrica. Medico e Bambini 2013;Anno XVI
Numero 1:57-9.
Smyth RL, Weindling AM. Research in children: ethical and scientific aspects.
Lancet 1999;354(Suppl. 2):SII 21-4.
Star K, Edwards IR. Pharmacovigilance for children’s sake. Drug Saf 2014;37:91-8.
** Una interessante review che fornisce un quadro approfondito della farmacovigilanza in pediatria.
Traversa G, Spila-Alegiani S, Bianchi C, et al. Sudden Unexpected Deaths and
Vaccinations during theFirst Two Years of Life in Italy: A Case Series Study. PLoS
One 2011;6:e16363.
von Kries R, Toschke AM, Strassburger K, et al. Sudden and unexpected deaths
after the administration of hexavalent vaccines (diphtheria, tetanus, pertussis,
poliomyelitis, hepatitis B, Haemophilius influenza type b): is there a signal? Eur
J Pediatr 2005;164:61-9.
Corrispondenza
Giuseppe Traversa, Reparto di Farmacoepidemiologia, Centro Nazionale di Epidemiologia, Istituto Superiore di Sanità, viale Regina Elena 299, 00161
Roma. E-mail: [email protected]
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Luglio-Settembre 2014 • Vol. 44 • N. 175 • Pp. 208
Focus
Tavola Rotonda di “Prospettive in Pediatria”
Centro Congressi Università Federico II
Via Partenope, 36 – Napoli
23 gennaio 2015
11.00-14.00
Programmi di screening neonatale per malattie metaboliche ereditarie
Moderatori: Generoso Andria (Napoli), Fabio Sereni (Milano)
I programmi in atto in Europa e in Italia
DomenicaTaruscio (Roma)
Le evidenze scientifiche per le scelte politiche
Carlo Dionisi Vici (Roma)
I provvedimenti legislativi italiani
Serena Battilomo (Roma)
Il punto di vista della sanità pubblica e delle regioni
Paola Facchin (Padova)
Il follow-up e la presa in carico dei pazienti
Maria Alice Donati (Firenze)
Il punto di vista delle Associazioni e dell’opinione pubblica
Manuela Vaccarotto (Padova)
Aspetti etici
Sara Casati (Roma)
La Tavola Rotonda di Prospettive in Pediatria apre il Corso di formazione per pediatri:
L’assistenza pediatrica per le malattie rare: il modello delle sindromi genetiche e delle malattie metaboliche ereditarie
organizzato dal Centro di Coordinamento Malattie Rare - Regione Campania.
Per informazioni sul Corso di formazione (Napoli, 23-24 gennaio 2015) rivolgersi a:
Center Comunicazione e Congressi srl
Via Gaetano Quagliariello, 27
80131 Napoli
Tel: 08119578490 - Fax: 0819578071
[email protected] - www.centercongressi.it
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