MORBO DI ALZHEIMER

MORBO DI ALZHEIMER
MORBO DI ALZHEIMER
La diminuzione del numero di neurotrasmettitori per l'acetilcolina è la
causa principale dei sintomi di questa malattia, che comporta perdita di
memoria, progressiva incapacità di imparare nuovi concetti, diminuzione
delle capacità percettive, incertezze nei ragionamenti che richiedono
giudizio logico.
La patologia peggiora nel tempo con l'aumento delle difficoltà nel
riconoscere luoghi e persone anche care, perdita di memoria (amnesia)
che crea situazioni di pericolo (perdersi per strada, lasciare il gas acceso,
ecc.), disturbi del linguaggio (afasia) e disturbi comportamentali
(agitazione, aggressività, apatia).
In una fase più avanzata compaiono difficoltà nel camminare, rigidità
degli arti, incontinenza, spesso mutismo.
CAUSE DI DEMENZA
8%
Alzheimer
5%
5%
AD e vascolare: 10%
7%
“Lewy body”(depositi)
7%
:
65%
10%
(AD) 65%
AD e Lewy body: 5%
Vascolare 5%
Altro: 8%
MORBO DI ALZHEIMER
Morbo di Alzheimer è una malattia progressiva
e degenerativa del sistema nervoso centrale.
Rappresenta la più comune forma di demenza
umana.
Il morbo è caratterizzato dalla perdita di
memoria e dalla diminuzione delle abilità
cognitive.
SINTOMI
Perdita della memoria
Aggressività
Ansia
Depressione
Insonnia
Agitazione
Disorientamento
Confusione
Allucinazioni
Paranoia
CAUSE
La causa esatta del morbo da Alzheimer è sconosciuta.
Diversi fattori possono contribuire al morbo:
•Fattori genetici
•Una lesione caratteristica, chiamata placca di AMY
•Proteina beta amiloide e placche senili
•Proteina Tau e aggrovigliamenti neurofibrillari
•Stress ossidativo
•Deficienze neurotrasmettitrici
•Processi infiammatori nel cervello
Casistica
35
Population Affected
Prevalence of AD (%)
30
25
20
15
10
5
0
Age (Years)
Previsioni
CRITERI DIAGNOSTICI PER VALUTARE LA
DEMENZIA TIPO ALZHEIMER
A. SVILUPPO DI DEFICIENZE COGNITIVE MULTIPLE
1. PERDITA DI MEMORIA
2. PERDITA DI ALTRI EFFETTI COGNITIVI
B. QUETE PERDITE CAUSANO DISFUNZIONI IN ATTIVITA’
OCCUPAZIONALI E SOCIALI
C. IL DECORSO DELLA MALATTIA E’ GRADUALE
D. I DEFICITS NON SONO DOVUTI AD ALTRE DISFUNZIONI
DEL SNC O CONDIZIONI INDOTTE DA LATRE SOSTANZE
G. LE CAUSE NON SONO DOVUTE AD ALTRI DISORDINI
DEL SNC
INCIDENZA
• Stimati 4 milioni di casi in US (2000)
• (2000 - su 46 milioni di individui over 60)
• Stimati 500.000 nuovi casi per anno
• Incremento con l’età (prevalenza)
–
–
–
–
–
1% di
2% di
4% di
8% di
16% di
60 - 65
65 - 70
70 - 75
75 - 80
80 - 85
(10.7m)
( 9.4m)
( 8.7m)
( 7.4m)
( 5.0m)
=
=
=
=
=
107.000
188.000
350.000
595.000
800.000
FORMAZIONE DI PLACCHE DI -AMILOIDE
ASPETTI BIOCHIMICI DEL MORBO DI ALZHEIMER
40 aminoacidi
Proteina Precursore
RUOLO DEL COLESTEROLO NELL’ALZHEIMER
L’ipercolesterolemia aumenta
il deposito di Amiloide
TRATTAMENTI
Attualmente sono disponibili solo farmaci per il
trattamento sintomatico della patologia.
Questi farmaci agiscono principalmente
incrementando il livello di acetilcolina nel
cervello.
L’acetilcolina è infatti, risultato essere deficiente
nei pazienti affetti dal Morbo di Alzheimer.
A tal scopo sono anche usati agenti antipsicotici,
ansiolitici ed antidepressivi per il trattamento dei
diversi sintomi comportamentali.
TRATTAMENTO DEL MORBO DI ALZHEIMER
Miglioramento dei Sintomi
Rallentamento perdita di Memoria
• Inibitori delle Colinesterasi
– Aricept, Exelon, Reminyl
• Memantine (in fase di approvazione
FDA)
• Farmaci Psicotropici
• Supporto Strutture Sanitarie
• Supporto Familiare
• Inibitori delle Colinesterasi
– Aricept, Exelon, Reminyl
• Antiossidanti (Vitamina E)
• Antiinfiammatori (Vioxx)
Rallentamento della Progressione
•
•
•
•
•
Agenti Antiossidanti (vitamina E)
Antiinfiammatori (Vioxx)
Ormoni (estrogeni)
Agenti Neuroprotettivi (NGF)
Riduzione rischio vascolare
– statine, riduzione di omocisteina
Prevenzione
• Antiossidanti (Ginkgo biloba)
• Antiinfiammatori (ADAPT)
•
- antagonisti dell‘amiloide
– Inibitori delle secretasi
– Composti anti-aggrecanti
– Vaccini
• Farmaci anti-Neurofibrillanti
• Screening Genetico
QUALI ARMI DISPONIAMO ?
Attualmente il trattamento del morbo di Alzheimer è solo sintomatico;
si utilizzano farmaci che inibiscono l'acetilcolinesterasi (AChE), enzima
che degrada l'acetilcolina nello spazio sinaptico, con l'effetto di
aumentare i livelli cerebrali del neurotrasmettitore acetilcolina, e farmaci
capaci di inibire l’aggregazione della ß-amiloide.
Gli inibitori dell'acetilcolinesterasi (AChE-I) (Tacrina, Donepezil,
Rivastigmina, Galantamina) aumentano i livelli centrali di acetilcolina
(ACh) che compensa i deficit cognitivi e determina un temporaneo
miglioramento della qualità della vita del malato.
Non sono tuttavia in grado di arrestare il progredire della malattia e la
loro efficacia si riduce con il progredire della stessa.
Inibitori dell’Acetilcolinesterasi
I farmaci attualmente approvati dalla FDA per il
trattamento dei sintomi cognitivi sono:
• Tacrina
• Donepezil
• Rivastigmina
• Galantamina
Tacrina
La Tacrina non è più utilizzata perché epatotossica, mentre il Donepezil,
inibitore non competitivo dell'acetilcolinesterasi, sembrerebbe più efficace
perché, con una emivita di circa 70 ore, permette una sola somministrazione
al giorno (mentre la Galantamina ha una emivita di 7 ore).
Ovviamente però il Donepezil sarà più soggetto a manifestare effetti
collaterali dovuti ad un aumento del tono colinergico (quali insonnia, aritmie,
bradicardia, nausea, diarrea).
Di contro, la Galantamina e la Rivastigmina possono causare gli stessi
effetti, ma in misura molto minore.
Efficacia di Farmaci Colinergici
Indice di miglioramento
–6
0
6
Beneficio con trattamento
di Ach inibitori
12
Declino in pazienti non trattati
18
0
6
12 14
26
38
50
62
Settimane di Trattamento
74
86
98
Il donepezil agisce nella fase iniziale della malattia, nel
momento in cui è ancora considerata leggera o
moderata. A questo stadio i sintomi cognitivi sono
ancora lievi e la quotidianità del paziente non è ancora
compromessa.
La somministrazione del farmaco e del placebo è
durata 24 settimane, dopo le prime sei il dosaggio è
stato raddoppiato. Le condizioni dei 96 pazienti trattati
con il farmaco e dei 57 trattati con placebo sono state
valutate con gli indici normalmente impiegati per
questo tipo di disturbo neurologico. In primo luogo è
stato misurato l'ADA-cog, ovvero l'Alzheimer Disease
Assessment Scale-cognitive, mentre come esiti
secondari del trattamento sono stati presi in
considerazione altre scale di valutazione.
Sono disponibili numerosi trattamenti
farmacologici per i sintomi
comportamentali:
Antipsicotici
Ansiolitici
• Aloperidolo
• Alprazolam
• Olanzapina
• Buspirone
• Quetiapina
• Diazepam
• Risperidone
• Lorazepam
ANTIDEPRESSIVI
•Amitriptilina
•Desipramina
•Fluvoxamina
•Nefazodone
•Paroxetina
•Trazodone
Adrenergico
Colinergico
N
O
N
N
CH3
N
CH3
5-HT3 antagonista
N
N
Ondansetron
Besipirdine
CH3
O
CH3
O
CH3
H
OH
OH
CH3
H
N
H 3C
H
O
Selegilina
H
Prednisone
O
O
N
O
NH2
N
H
H3C
N
N
Cl
O
CH3
N
N
H
PROPENTOFILLINA
LAZABEMIDE
Inibitore reversibile MAOMAO-B
Inibitore PD ed inibisce uptake
Adenosina
F
O
N
O
N
NH
OH
N
SALEBUZOLO
Antagonista Glutammato
OH
S
CICLOSERINA
H3C
O
VALIDITA’ DELLE
TERAPIE ATTUALI
Questi trattamenti sono permessi solo per
moderare le cause della malattia.
Sfortunatamente, i trattamenti non possono
essere utili per gli stadi avanzati. Alcuni
medicamenti possono causare sintomi addizionali
della demenza.
I vantaggi, i rischi, gli effetti collaterali e i costi
variano per ogni paziente e farmaco.
INIBITORI DELLE -SECRETASI
INIBITORI DELLE -SECRETASI
INIBITORI DELL’AGGRECAZIONE DELLA -AMILOIDE
FARMACI ATTUALMENTE IN USO E ALTRI IN
FASE DI SPERIMENTAZIONE
Sul processo neurodegenerativo può intervenire anche l' eccitotossicità, ossia
un'eccessiva liberazione di acidi Glutammico ed Aspartico, entrambi
neurotrasmettitori eccitatori, che inducono un aumento del calcio libero
intracellulare, il quale è citotossico. Si è quindi ipotizzato di usare farmaci
antagonisti del glutammato e dell'aspartato, ma anche questi ultimi presentano
notevoli effetti collaterali. Al momento sono presenti in commercio farmaci
definiti Nootropi ("stimolanti del pensiero"), come il Piracetam e l'Aniracetam:
questi farmaci aumentano il rilascio di Acido Glutammico; anche se questo
parrebbe in netta contrapposizione a quanto detto sopra, si deve tenere
presente che comunque tale neurotrasmettitore è direttamente implicato nei
processi di memorizzazione e di apprendimento.
Aumentandone la quantità, si migliora quindi la qualità della vita dei pazienti.
ANTAGONISTI DEL RECETTORE DEL N-METILMETIL-D-ASPARTATO
ASPARTATO..
Il glutammato è uno dei principali neurotrasmettitori di tipo eccitatorio e pertanto l’attivazione dei suoi
recettori provoca un miglioramento dei processi cognitivi associati alla memoria.
E’ stato dimostrato che gli effetti benefici della Memantina nel morbo di Alzheimer sono positivi anche in
pazienti con elevato stato della malattia. Un effetto sinergizzante è stato osservato se si somministra
questo farmaco in presenza del Donezepil.
La Memantina invece è un antagonista non competitivo del recettore per il N-Metil-D-Aspartato (NMDA),
un canale per il calcio con un sito recettoriale per il neurotrasmettitore eccitatorio glutammato che si
trova espresso nelle regioni della corteccia cerebrale deputate all'apprendimento e alla memoria.
Normalmente il canale è chiuso dal magnesio, ma in situazioni di stress ossidativo o in caso di morte di
neuroni corticali (che sembra correlata ad una aumento della sensibilità di questi recettori oppure
all'aumento di glutammato) si determina l'apertura del canale, seguita da un influsso di calcio nelle
cellule nervose che comporta il primo passo per l'eccitotossicità.
Memantina
• Meccanismo d’azione
d’azione:: inibisce il glutammato
glutammato,,
neuromediatore eccitatorio (Antagonista dei
recettori NMDA )
• Approvato in Europa per moderate e severe
patologie di Alzheimer
• Efficace in combinazione con Aricept
(Donepezil).
Donepezil).
• Approvazione in corso dalla FDA
• Attualmente in fase di valutazione anche per
casi lieve di Alzheimer
ANTAGONISTI DEL RECETTORE 5-HT
HT6
6
E’ stato provato che il recettore 5HT6 potrebbe modulare alcuni effetti cognitivi
ma anche i livelli di alcuni neuromediatori coma appunto l’Acetilcolina.
Antagonisti del recettore 5HT6 sarebbero in grado di aumentare i livelli di
acetilcolina e di altri mediatori coinvolti nella patologia del morbo di Alzheimer.
Così l’antagonista SB
SB--271046 (vedi figura) ha dimostrato di aumentare i livelli
dei mediatori eccitatori, quale il glutammato,
di due–tre volte a livello della
corteccia frontale e della dorsale dell’ippocampo. Recentemente in letteratura è
stato riportato anche un altro composto RO
RO--04
04--6790 con elevata e selettiva
attività antagonista verso i recettori 5HT6.
Attualmente sono in corso ulteriori studi per valicare in modo definitivo gli effetti
terapeutici-sintomatici di questi farmaci.
Agonisti del recettore Nicotinico
Un promettente approccio è rappresentato dagli agonisti del recettore
nicotinico dell’Acetilcolina. Sebbene la Galantamina sia anche un
modulatore allosterico dei recettori nicotinici esso non è comunque un
agonista selettivo. Recentemente sono stati riportati agonisti selettivi del
recettore nicotinico. ABT
ABT--418 e GTS
GTS--21 i quali hanno dimostrato di
migliorare le funzioni cognitive dei pazienti affetti dal morbo di
Alzheimer.
Attualmente sono in fase di studio altri agonisti che potrebbero essere
molto utili nella terapia sintomatica.
TRATTAMENTO FARMACOLOGICO E
PROSPETTIVE FUTURE
Vitamin E, C, B6, B12,
Folate, B-Carotene
Vitamins E, Aricept
Aspirin, Vitamin E
Estrogen
B-Carotene, Vit. E, C
Celecoxib, Naproxen
Ginkgo Biloba
Vitamin E, Selenium
Simvastatin
1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008
Sviluppo di “Vaccini”
“Vaccinazione” con A Peptidi
come trattamento nell’Alzheimer
Con l’incremento dell’età
aumenta il decorso
della malattia
Topi di 13 mesi
con elevato
sviluppo di
depositi di
amiloide
Topi Transgenici “Alzheimer”
over-esprimenti APP per
mutazione genica
Sviluppo di anticorpi
contro A 1-42
Topi immunizati a sei settimane
contro A 1-42
Topi della
stessa
eta senza
depositi di
amiloide
Schenk et al. Nature 400: 173-177, 1999
L’UPERZINA A :
Una promessa futura dalla medicina
popolare cinese
Per secoli in Europa ed in Asia, i guaritori
tradizionali hanno usato un raro muschio
chiamato Huperzia serrata.
serrata. Esso si trova nelle
fredde regioni della Cina ed è usato come rimedio
alla febbre e alle infiammazioni. L’ Uperzina A,
A,
scoperta recentemente dagli scienziati, sembra
possedere il potere di rendere più acuta la mente
e potenzialmente cura il Morbo di Alzheimer.
CARATTERISTICHE FARMACOLOGICHE
DELL’UPERZINA
DELL’
UPERZINA A
L’ uperzina A è un prodotto attualmente testato per il
trattamento alternativo del Morbo di Alzheimer.
E’ un alcaloide strettamente legato
all’aceticolinesterasi
all’
aceticolinesterasi,, ed inibisce l’attività enzimatica
della AcCol.
AcCol. Perciò, l’azione dell’
dell’aceticolina
aceticolina è
intensificata. Negli esperimenti sulla corteccia
cerebrale dei ratti, le concentrazioni di aceticolina
aceticolina,, di
dopamine e norepineprina aumentano dopo la
somministrazione dell’uperzina
dell’uperzina A.
Questi neurotrasmettitori sono essenziali per le
comunicazioni cellulari e accrescono le funzioni
celebrali.
Piante Correlate
La Vinpocetina è derivata dalla Vincamina, che
è contenuta nelle foglie di quella che è
comunemente chiamata Vinca minor L.
Essa è anche contenuta nei semi di numerose
piante africane. La vinpocetina può accrescere
la memoria e le funzioni mentali, come
l’ Uperazina A
ESTRAZIONE
SINTESI
Sebbene l’ uperzina A è
estratta originariamente
dalle piante, essa viene
altamente purificata in
laboratorio.
Solo pochi gruppi di
ricerca hanno indagato
sulle sue sintesi. Solo due
gruppi hanno completato
una sintesi totale.
E’ una molecola singola
e non è usata in miscela
ad altri prodotti
L’approccio originale
usato nel 1989 da
Kozikowski è stato nei
nostri giorni corretto.
L’ UPERZINE A : STRUTTURA CHIMICA
CH3
NH
H3C
H2N
O
•Contiene l’anello piridinico
•Tipico prodotto naturale
•E’ un alkaloide
PREVISIONI DI VENDITA DI FARMACI ANTIALZHEIMER
Sebbene attualmente non siano disponibili farmaci curativi ma
solo sintomatici l’avvento della Genomica e della Proteomica
permetterà di capire meglio la natura e l’evoluzione di questa
malattia con la speranza di individuare potenziali farmaci atti a
curare il Morbo di Alzheimer.