Goldestain D. et al

L’antidepressivo duloxetina riduce la gravità
della sintomatologia ansiosa
Goldstein D.1 , Detke M.1 , Lu Y., Mallinckrodt C.1 e Demitrack M.1 , Barraco A.2, Mancini M.2, Rossi A.2
Ely Lilly and Company. Lilly Corporate Center. Indianapolis, IN 46285; 2Ely Lilly Italia
ABSTRACT
OBIETTIVO: esaminare l’effetto della duloxetina, un inibitore potente e bilanciato della ricaptazione della serotonina (5-HT) e della
noradrenalina (NA) (Bymaster et al., 2001) sulla sintomatologia
ansiosa nei pazienti depressi. L’ansia è presente nel 60% circa
dei pazienti affetti dal disturbo depressivo maggiore (Stein et al.,
1995).
METODI: gli effetti della duloxetina sull’ansia sono stati valutati in
tre studi multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati
con placebo, sul pazientiaffetti da@ depressione maggiore (DM).
Lo studio 1 ha valutato gli effetti della duloxetina alla dose di 120
mg/die in due somministrazioni giornaliere e della fluoxetina alla
dose di 20 mg/die. Lo studio 2 ha valutato gli effetti della duloxetina
alle dosi di 40 e 80 mg/die in due somministrazione giornaliere e
della paroxetina alla dose di 20 mg/die. Lo studio 3 ha valutato gli
effetti della duloxetina alla dose di 60 mg/die. In tutti gli studi è stata impiegata la scala di valutazione della depressione di Hamilton
(HAMD) nella versione a 17 item. Negli studi 1 e 2 è stata impiegata
la scala di Hamilton per l’ansia (HAMA). Sono stati valutati il fattore
ansia/somatizzazione e l’item ansia psichica (item 10) dell’HAMD e
l’HAMA.
RISULTATI: relativamente all’item 10 e al fattore ansia/
somatizzazione dell’HAMD la duloxetina è risultata significativamente più efficace del placebo negli studi 1, 2 e 3, e della fluoxetina
nello studio 1.
Nello studio 2, la duloxetina (80 mg/die) è stata significativamente più efficace della paroxetina relativamente al fattore ansia/
somatizzazione e ha ridotto significativamente il punteggio totale
dell’HAMA rispetto al placebo.
CONCLUSIONE: gli studi hanno dimostrato l’efficacia della duloxetina nell’alleviare l’ansia nei pazienti depressi e l’effetto ansiolitico
della duloxetina è risultato superiore a quello degli SSRI.
Criteri di valutazione dell‘efficacia e della sicurezza:
Valutazione primaria d’efficacia:
• variazione media del punteggio totale della scala HAMD 17 tra
l’ingresso e l’endpoint.
Figura 2 . Nello studio 2 la duloxetina alla dose di 80 mg/die è
risultata statisticamente superore al placebo e alla
paroxetina alla dose di 20 mg/die nel ridurre la
sintomatologia ansiosa
Fattore
ansia/somat.
dell’HAMD
Efficacia secondaria:
• sono state calcolate le probabilità stimate di risposta (riduzione del 50% dei punteggi della HAMD 17 all’ingresso) e di remissione (punteggio della HAMD 17 < 7)
• il fattore ansia/somatizzazione della HAMD (item 10, 11, 12, 13,
15 e 17)
• l’item 10 “ansia psichica” della HAMD
• la scala di Hamilton per l’ansia (HAMA) (solo negli studi 1 e 2).
Criteri di valutazione della sicurezza:
• segni vitali e dati clinici di laboratorio
• eventi avversi segnalati spontaneamente e su sollecitazione.
Metodi statistici:
Dimensione del campione:
• Stimata in modo da dimostrare l’effetto antidepressivo della
duloxetina. Non è stato possibile determinare a priori il potere
degli studi di valutare l’effetto sull’ansia, dal momento che non
si poteva prevedere la percentuale dei pazienti con ansia e la
gravità della sintomatologia ansiosa.
Analisi:
• L’analisi per valutare l’efficacia nel tempo è stata effettuata
analizzando misurazioni ripetute in un modello a effetti misti
(MMRM, mixed-effects model repeated measures).
Sono stati inclusi nell’analisi come effetti fissi: trattamento,
sperimentatore, visita e interazione trattamento/visita, nonché
le covariate fisse, continue, del punteggio all’ingresso e dell’interazione punteggio all’ingresso/visita.
0
Variazione media (Least Square Mean)
1
item 10
dell’HAMD
-1
HAMA
**
#
-2
-3
*
#
-4
-5
-6
*
-7
* p≤0,05 vs placebo, ** p≤0,01 vs placebo, # p≤ 0,05 vs farmaco di confronto
Placebo
DLX 40 mg/die
DLX 80 mg/die
PRX20 mg/die
Figura 3 . Nello studio 3 la duloxetina dimostra di ridurre la sintomatologia ansiosa in misura maggiore rispetto al placebo
Fattore
ansia/somat.
dell’HAMD
item 10
dell’HAMD
INTRODUZIONE
• il 60% circa dei pazienti con disturbo depressivo maggiore (DDM)
riferisce anche sintomatologia ansiosa (Fawsett et al., 1983)
• i pazienti depressi con comorbilità ansiosa presentano un rischio
più elevato di cronicità e di suicidio (Fawcett et al., 1991) rispetto
ai pazienti affetti dalla sola depressione
• La Tabella 1 riassume le caratteristiche demografiche dei pazienti all’ingresso. Le caratteristiche dei pazienti sono risultate
simili nei diversi gruppi di trattamento e nei diversi studi.
Tabella 1. Caratteristiche e dati demografici dei pazienti suddivisi
per studio
• spesso al trattamento antidepressivo si associa un miglioramento tanto della sintomatologia ansiosa quanto di quella depressiva
(Boyert et al., 2000)
• l’inibizione associata della ricaptazione della serotonina (5-HT) e
della noradrenalina (NA) è stata proposta come un meccanismo
particolarmente efficace per ridurre la sintomatologia ansiosa
(Rudolph et al., 1998)
• un singolo farmaco ad elevata efficacia nell’alleviare tanto la sintomatologia ansiosa quanto quella depressiva potrebbe essere di
grande utilità
• studi in vitro e in vivo hanno dimostrato che la duloxetina cloridrato è dotata di una potente attività di inibizione bilanciata della
ricaptazione della 5-HT e della NA (Bymaster et al., 2001)
• l’efficacia della duloxetina nel trattamento della depressione è
già stata dimostrata attraverso studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo (Goldstein et al., 2002)
• in questi tre studi sulla depressione abbiamo effettuato un’ulteriore valutazione degli effetti della duloxetina sulla sintomatologia ansiosa per stimare gli effetti del duplice meccanismo d’azione della duloxetina su questa sintomatologia.
Studio 1
Variabile
PBO DLX FLX
mg/die
120
20
Studio 2
PBO
Studio 3
DLX
PRX
40 80
20
PBO DLX
60
70
70
33
89
86 86
87
114
121
Donne
48
44
19
57
48 56
56
83
80
n (%)
(69) (63) (58)
(64) (56) (62) (64)
Anni
41
42
40
40
40
42
42
(DS)
(13)
(11)
(10)
(13) (12) (12) (12)
(13)
(14)
Caucasici
57
62
24
103
107
%
(81) (89) (73)
74
41 40
77 64
64
(83) (85) (74) (74)
(84) (87)
Studio 1:
• placebo
• duloxetina 120 mg/die (60 mg 2/die)
• fluoxetina 20 mg/die.
Studio 2:
• placebo
• duloxetina 40 mg/die (20 mg 2/die)
• duloxetina 80 mg/die (40 mg 2/die)
• paroxetina 20 mg/die.
Figura 1 . Nello studio 1 duloxetina si dimostra più efficace del
placebo e della fluoxetna## nel ridurre la sintomatologia
ansiosa
Fattore
ansia/somat.
dell’HAMD
item 10
dell’HAMD
-2
-2,5
-3
**
-3,5
Placebo
DLX 120 mg/die
• In tutti e tre gli studi la duloxetina ha ridotto significativamente la
sintomatologia ansiosa nonostante l’esclusione dei pazienti con
disturbi d’ansia come diagnosi principale durante l’anno precedente gli studi
• In base alla misurazione del fattore ansia/somatizzazione e dell’item 10 dell’HAMD, la duloxetina è risultata superiore alla paroxetina e alla fluoxetina nel ridurre l’ansia
• Gli studi qui riportati indicano l’utilità della duloxetina nel trattamento dei pazienti depressi con sintomatologia ansiosa.
Il farmaco ridurrebbe la necessità di somministrare due medicinali e renderebbe meno decisivo l’accertamento della natura del
disturbo primitivo del paziente (ansia o depressione)
• Duloxetina alla dose di 60 mg/die è efficace nel trattamento del
disturbo depressivo maggiore e riduce la gravità della sintomatologia ansiosa.
HAMA
BIBLOGRAFIA
-1
-3
Bymaster FP, Dreshfield- Ahmad LJ, Threlkeld PG, Shaw JL, Thompson L, Nelson DL,
Hemrick- Luecke SK, Wong DT. (2001) Comparative affinity of duloxetine and venlafaxine for
serotonin and norepinephrine transporters in vitro and in vivo, human serotonin receptor
subtypes and other neuronal receptors. Neuropsychopharmacology 2001; 25: 871- 880.
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#
-2
*
#
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Boyer P, Tassin JP, Falissart B, Troy S. Sequential improvement of anxiety, depression and
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Treatment of Major Depressive Disorder: A Double- Blind Clinical Trial J Clin Psych 2002;
63: 225- 231
-8
* p≤0,05 vs placebo
# p≤ 0,05 vs farmaco di confronto
Studio 3:
• placebo
• duloxetina 60 mg/die.
-1,5
0
Variazione media (Least Square Mean)
Farmaci in studio:
**
CONCLUSIONI
Età media
Disegno dello studio:
• pazienti ambulatoriali di sesso maschile e femminile (>18 anni)
• rispetto dei criteri del DSM-IV per la DM
• HAMD 17 all’ingresso > 15
• CGI-S all’ingresso > 4
• nessuna diagnosi principale secondo il DSM-IV in atto, al di là
della DM
• nessuna diagnosi principale di disturbo d’ansia nell’anno precedente l’arruolamento.
-1
(68) (65)
PBO = Placebo, DLX = duloxetina, FLX = fluoxetina, PRX = paroxetina
Popolazione dello studio:
-0,5
** p≤0,01 vs placebo
n
METODI
multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con
placebo
Variazione media (Least Square Mean)
0
RISULTATI
Placebo
** p≤0,01 vs placebo
## p=0,077
DLX 120 mg/die
FLX 20 mg/die
Rudolph RL, Entsuah R, Chitra R. A meta- analysis of the effects of venlafaxine on anxiety
associated with depression. J Clin Psychopharm 1998; 18: 136- 144.
Stein MB, Kirk P, Prabhu V, Grott M, Terepa M: Mixed anxiety- depression in a primary- care
clinic. J Affect Disord 1995; 34: 79- 84.