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1. A patient with MEN1-associated hyperparathyroidism, responsive to cinacalcet
L’articolo tratta di una donna di 30 anni con sospetta neoplasia endocrina multipla di tipo 1
(MEN1), arrivata al Centro nel 2001, affetta da iperparatiroidismo primario causato da un adenoma
paratiroideo multighiandolare ed iperprolattinemia causata da un macroadenoma dell'ipofisi
anteriore.
La paziente è stata sottoposta a paratiroidectomia con autotrapianto di frammenti paratiroidei nell’
avambraccio non dominante, con conseguente risoluzione del iperparatiroidismo primario.
La diagnosi di MEN1 è stata confermata dall'analisi del gene MEN1, che ha rivelato una mutazione
frameshift 1555insG.
Nel 2006 i livelli di calcio ematico e di ormone paratiroideo (PTH) sono risultati essere nuovamente
elevati, pertanto è stata trattata con cinacalcet riportando ottimi risultati.
2. Clinical Use of Cinacalcet in MEN1 Hyperparathyroidism
La gestione di iperparatiroidismo primario associato a MEN1 presenta alti tassi di recidiva e di
elevata morbilità chirurgica a causa delle molteplici esplorazioni a livello del collo.
Cinacalcet, un calciomimetico con licenza per il trattamento dell’ iperparatiroidismo secondario e
per il carcinoma paratiroideo, può fornire un’ alternativa medica per la gestione di questi pazienti
complessi. Cinacalcet si è dimostrato un trattamento efficace e ben tollerato dai pazienti.
3. Fisiopatologia e trattamento nelle forme familiari nell’Iperparatiroidismo Primitivo
L’Iperparatiroidismo primario (IPT1) è una condizione rara nei bambini e nei giovani adulti e,
quando presente, è quasi sempre nel contesto di una sindrome iperparatiroidea familiare.
Il fenotipo IPT1, nel contesto di queste sindromi familiari, viene trasmesso come carattere
autosomico dominante (CAD) tranne che nell’NSHPT, in cui è prevalentemente ereditato con
modalità recessiva (CAR).
La conoscenza dei geni responsabili di queste sindromi e la possibilità di eseguire il test del DNA ci
offre la grande opportunità di una precoce identificazione di un portatore asintomatico che potrà
così ricevere le necessarie accurate procedure cliniche di screening.
4. Germline mutations in MEN1 and BRCA1 genes in a woman with familial multiple
endocrine neoplasia type 1 and inherited breasteovarian cancer syndromes: a case report
La contemporanea presenza di mutazioni in due differenti geni onco-soppressori nello stesso
individuo, è un evento molto raro. In questo articolo segnaliamo il caso di una donna in cui sono
state identificate le mutazioni della linea germinale sia in MEN1 che in BRCA1.
La gravità dei risultati clinici e biochimici MEN1-correlati non differivano significativamente da
quella degli altri membri della famiglia affetti non portatori della mutazione BRCA1, fatta
eccezione per lo sviluppo di un lipoma viscerale estremamente grande; ad oggi il probando non ha
sviluppato alcun tumore BRCA1-correlato.
5. Hypercalcitoninemia is not pathognomonic of medullary thyroid carcinoma
L’ipercalcitoninemia è stata spesso segnalata come marker per il carcinoma midollare della
tiroide. Attualmente, le misurazioni della calcitonina sono per lo più utili nella valutazione delle
dimensioni del tumore, nella sua progressione, e come indice di miglioramento biochimico del
carcinoma midollare della tiroide. Anche se la misurazione della calcitonina è un metodo altamente
sensibile per la rilevazione del carcinoma midollare della tiroide, presenta una bassa specificità per
questo tumore. Condizioni patologiche e fisiologiche diverse dal carcinoma midollare della tiroide
sono state associate con aumento dei livelli di calcitonina. Diversi casi di noduli tiroidei associati a
un aumento dei valori di calcitonina non sono carcinomi midollari della tiroide, ma sono legati ad
altre condizioni o all’utilizzo di farmaci.
Nella neoplasia endocrina multipla di tipo 2 (MEN2), l’analisi di mutazione nel gene RET è il goldstandard per la raccomandazione della tiroidectomia totale preventiva per i parenti a rischio di
sviluppare la malattia.
Risultati falsi-positivi di calcitonina all'interno delle famiglie MEN2 hanno portato a indicazioni
errate di preventiva tiroidectomia totale in parenti con mutazione RET negativa.
6. Multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1): Not only inherited endocrine tumors
La MEN 1 è una rara sindrome tumorale ereditaria che si manifesta con una grande varietà di
neoplasie e lesioni endocrine e non-endocrine. La crescente conoscenza di questa condizione, nei
suoi fondamenti di genetica molecolare e sue implicazioni cliniche, hanno interessato l'intero
spettro della gestione clinica dei pazienti MEN.
Il gene MEN1 è un gene onco-soppressore, le sue mutazioni portano allo sviluppo clinico della
sindrome MEN1 attraverso l'alterazione delle diverse funzioni cellulari, come la proliferazioni delle
cellule, il controllo della crescita cellulare, apoptosi, la replicazione e riparazione del DNA,
espressione genica, il controllo della trascrizione, e la secrezione ormonale.
Attualmente, il test del DNA rende possibile l'identificazione precoce delle mutazioni germinali nei
portatori asintomatici della mutazione. La combinazione di strumenti genetici e clinici consentirà la
diagnosi precoce delle neoplasie associate alla MEN1, migliorando gli esiti clinici e la qualità della
vita sia per i pazienti affetti che per i loro familiari.
7. Surgical Approach in Hereditary Hyperparathyroidism
L’iperparatiroidismo primario è determinato da un adenoma benigno solitario in quasi l’80% dei
casi. L'altro 20% di PHPT è dovuto ad un coinvolgimento paratiroideo multighiandulare, con
carcinoma delle ghiandole paratiroidee che rappresentano non più del 0,5% dei casi. Le sindromi
familiari ereditate con un carattere autosomico dominante, comprendono: Neoplasia endocrina
Multipla di tipo 1 (MEN 1), di tipo 2A (MEN 2A) e 4 (MEN 4), iperparatiroidismo ereditario
associato a tumori della mandibola (HPT-JT), iperparatiroidismo familiare isolato ( FIHP),
ipercalcemia ipocalciurica familiare (FH) grave iperparatiroidismo neonatale (NSHPT) e
iperparatiroidismo moderato autosomica dominante (ADMH.
La diagnosi genetica di queste forme è il gold standard per la diagnosi, la sorveglianza del probando
e dei suoi parenti, la scelta appropriata di trattamento e la tempistica e il tipo di intervento
chirurgico.
8. Update multiple endocrine neoplasia type 2
Neoplasia endocrina multipla di tipo 2 (MEN2) è una sindrome tumorale ereditata con carattere
autosomica dominate causata da mutazioni germinale attivanti il proto-oncogene RET sul
cromosoma 10. E 'clinicamente caratterizzata dalla presenza di carcinoma midollare della tiroide
(MTC), feocromocitoma bilaterale e iperparatiroidismo primario (MEN2A) all'interno di un singolo
paziente.
Tre distinte forme cliniche sono state descritte a seconda del fenotipo: il classico MEN 2A, MEN
2B e MTC familiare con una bassa incidenza di altre endocrinopatie.
Ogni variante MEN2 risulta da una differente mutazione del gene RET, con correlazione genotipo
fenotipo. Il test genetico individua quasi il 100% dei portatori della mutazione, ed è considerato il
gold standard in tutti i parenti di primo grado di pazienti con nuova diagnosi di MTC. Le
raccomandazioni sui tempi di tiroidectomia profilattica e l'estensione della chirurgia si basa su una
classificazione in quattro livelli di rischio utilizzando le correlazioni genotipo-fenotipo.
MEN 2 fornisce un modello unico per la prevenzione precoce e la cura del cancro, basato sulla
diagnosi del tipo di mutazione presente nei portatori.
9. Multiple Endocrine Neoplasia Type I Variants and Phenocopies: More than a Nosological
Issue?
Neoplasia endocrina multipla tipo I (MEN1) è una rara sindrome tumorale ereditaria, trasmessa
come carattere autosomico dominante, causata da mutazioni nel gene MEN1 codificante Menin,
proteina oncosoppressore da 610 aminoacidi , ampiamente espressa in entrambi i tessuti endocrini e
nonendocrine (1 ). In generale, le mutazioni germinali MEN1 sono identificati con una prevalenza
media del 70% nelle forme familiari, mentre i casi sporadici, associati a mutazioni de novo del gene
MEN1, rappresentano circa il 10% dei casi.
Una questione cruciale è ancora rappresentata da alcuni fenotipi clinici presentati da uno status
MEN1-correlato, in cui l'analisi del gene MEN1 non ha identificato mutazioni germinali: MEN1
varianti e MEN1 fenocopie.
Le varianti MEN1 possono essere definite come diverse espressioni cliniche di uno stesso gene,
come iperparatiroidismo familiare isolato (FIHP), in cui mutazioni germinali nel gene MEN1 sono
stati segnalati con una prevalenza diversa nei familiari con FIHP.
Una fenocopia MEN1 è costituita da un tratto che ricorda molto un fenotipo MEN1 in un paziente o
di una famiglia senza l’identificazione della mutazione MEN1 e non collegata al gene stesso.
10. Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Tumors in Multiple Endocrine Neoplasia Type 1
I tumori neuroendocrini gastro-entero-pancreatici nella Sindrome Neoplasia Endocrina Multipla di
tipo 1 sindrome (MEN1) sono caratterizzati da molteplicità delle lesioni, espressione variabile degli
stessi tumori, e della propensione per la degenerazione maligna.
Sia il tipo istologico che la dimensione dei tumori neuroendocrini in MEN1 correlano con la
malignità.
Il monitoraggio degli ormoni secreti dal pancreas e l'uso di esami di imaging consentono una
diagnosi precoce e un trattamento chirurgico immediato, con conseguente prevenzione della
malattia metastatica e il miglioramento della sopravvivenza a lungo termine.
La chirurgia è spesso il trattamento di scelta per i tumori neuroendocrini in MEN1.
Il razionale per l’approccio chirurgico è di limitare la progressione della malattia maligna, e per
curare la sindrome clinica legata alla produzione ormonale, se presente.
11. Primary hyperparathyroidism in multiple endocrine neoplasia type 1: when to perform
surgery?
L'iperparatiroidismo primario è un disordine endocrinologico comune, raramente è associato con
sindromi familiari, come la neoplasia endocrina multipla di tipo 1.
Questa sindrome è causata da una mutazione germinale nel gene MEN1 che codifica per la proteina
menin.
Di solito, l’iperparatiroidismo primario è la prima manifestazione clinica nei portatori di mutazioni
del gene MEN1 e compare in giovane età (20-25 anni), clinicamente si manifesta con ipercalcemia,
anche se può rimanere asintomatico per lungo tempo e di conseguenza non sempre essere
riconosciuto precocemente.
La chirurgia è il trattamento di scelta.
L'obiettivo di questo lavoro è quello di discutere la tempistica del intervento chirurgico nei pazienti
con iperparatiroidismo primario associato a neoplasia endocrina multipla di tipo 1.
12. Hereditary Hyperparathyroidism Syndromes
L'iperparatiroidismo primario è sostenuto da ipercalcemia persistente associata ad un’ inadeguata
secrezione di ormone paratiroideo. In circa il 95% dei casi, si verifica sporadicamente, raramente, fa
parte di sindromi familiari. Queste sindromi ereditarie tipicamente si presentano in giovane età.
La diagnosi differenziale è spesso difficile, ma è di fondamentale importanza per la gestione dei
pazienti e dei loro familiari. La disponibilità di specifici test genetici ha migliorato l'accuratezza
diagnostica che permette la diagnosi precoce nei familiari asintomatici.
Prima dell'avvento dei test genetici, una diagnosi definitiva poteva essere fatta soltanto nei casi
sintomatici sulla base dei dati clinici e/o sulla storia familiare.
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