APPROCCIO RIBONOMICO ALLO STUDIO DI UNA MALATTIA

APPROCCIO RIBONOMICO ALLO STUDIO DI UNA MALATTIA
GENETICA RARA E COMPLESSA CHE PREDISPONE AL CANCRO: LA SINDROME MEN1 COME MODELLO
E Luzi, A Falchetti, F Marini, I Tognarini, G Galli, ML Brandi
Dip. di Medicina Interna, Università degli Studi di Firenze
ABSTRACT
TR
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Premesse: La Neoplasia Endocrina Multipla di tipo 1 (MEN1; MIM#131100) è
caratterizzata dalla presenza di tumori delle paratiroidi, del pancreas endocrino e dell’ipofisi anteriore, ed include oltre 20 diverse combinazioni di tumori
endocrini e non endocrini. Il gene MEN1, un gene oncosoppressore, codifica
la proteina menin. La perdita di eterozigosità (LOH) al locus 11q13 è stata
riscontrata in tumori MEN1, ma anche nel 30-70% di tumori sporadici delle
paratiroidi e del pancreas endocrino. Mutazioni del gene MEN1 sono presenti
in circa l’80% dei pazienti con la forma familiare della MEN1.
Scopo: Gli effetti di MEN1 nelle cellule neuroendocrine umane ed il suo ruolo
nella regolazione genica rimangono ancora da chiarire. In particolare, non e’
stato ancora chiarito il meccanismo molecolare che garantisce la specificita’
della patologia. Noi ci siamo proposti di analizzare tali meccanismi.
Materiali e metodi: Analisi per Northern blot, RNAse Mapping, RT-PCR, “gel
retardation”analisi e western blot, “RNA chiP” analisi assieme a trasfezione di
siRNAs e ribozimi in cellule di tumore pancreatico BON1 e colture primarie di
fibroblasti MEN1 sono stati usati.
Risultati: In vitro menin si lega al proprio mRNA all’interno di un complesso
ribonucleoproteico governando la compensazione di menin stesso.In tessuti
paratiroidei MEN1 menin e’ sotto il controllo post-trascrizionale del microRNA
24a.
Conclusioni: La tumorigenesi MEN1 potrebbe essere indotta tramite un controllo post-trascrizionale che vede la interazione tra menin, il propio mRNA
e il miR-24a in un “autoregolatory feedback loop” , cioe’ la formazione di
uno specifico complesso dove “RNA binding proteins”(RBPs), “noncoding regulatory RNAs (ncRNAs) e mRNAs interagiscono in maniera dinamica (RNA
REGULON).
L’interazione del miR-24 con altri geni coinvolti nella tumorigenesi MEN1 potrebbe essere alla base di un meccanismo EPISTATICO che governa la complessita’ della patologia.
Questi risultati hanno un importante significato funzionale per la comprensione della sindrome MEN1 e lo sviluppo di una “RNA-based” therapy per il
controllo della tumorigenesi nei pazienti MEN1.
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TUMORI EREDITARI: dalla biologia molecolare al trattamento - Atti del congresso