APPROCCIO RIBONOMICO ALLO STUDIO DI UNA MALATTIA GENETICA RARA E COMPLESSA CHE PREDISPONE AL CANCRO: LA SINDROME MEN1 COME MODELLO E Luzi, A Falchetti, F Marini, I Tognarini, G Galli, ML Brandi Dip. di Medicina Interna, Università degli Studi di Firenze ABSTRACT TR 3 Premesse: La Neoplasia Endocrina Multipla di tipo 1 (MEN1; MIM#131100) è caratterizzata dalla presenza di tumori delle paratiroidi, del pancreas endocrino e dell’ipofisi anteriore, ed include oltre 20 diverse combinazioni di tumori endocrini e non endocrini. Il gene MEN1, un gene oncosoppressore, codifica la proteina menin. La perdita di eterozigosità (LOH) al locus 11q13 è stata riscontrata in tumori MEN1, ma anche nel 30-70% di tumori sporadici delle paratiroidi e del pancreas endocrino. Mutazioni del gene MEN1 sono presenti in circa l’80% dei pazienti con la forma familiare della MEN1. Scopo: Gli effetti di MEN1 nelle cellule neuroendocrine umane ed il suo ruolo nella regolazione genica rimangono ancora da chiarire. In particolare, non e’ stato ancora chiarito il meccanismo molecolare che garantisce la specificita’ della patologia. Noi ci siamo proposti di analizzare tali meccanismi. Materiali e metodi: Analisi per Northern blot, RNAse Mapping, RT-PCR, “gel retardation”analisi e western blot, “RNA chiP” analisi assieme a trasfezione di siRNAs e ribozimi in cellule di tumore pancreatico BON1 e colture primarie di fibroblasti MEN1 sono stati usati. Risultati: In vitro menin si lega al proprio mRNA all’interno di un complesso ribonucleoproteico governando la compensazione di menin stesso.In tessuti paratiroidei MEN1 menin e’ sotto il controllo post-trascrizionale del microRNA 24a. Conclusioni: La tumorigenesi MEN1 potrebbe essere indotta tramite un controllo post-trascrizionale che vede la interazione tra menin, il propio mRNA e il miR-24a in un “autoregolatory feedback loop” , cioe’ la formazione di uno specifico complesso dove “RNA binding proteins”(RBPs), “noncoding regulatory RNAs (ncRNAs) e mRNAs interagiscono in maniera dinamica (RNA REGULON). L’interazione del miR-24 con altri geni coinvolti nella tumorigenesi MEN1 potrebbe essere alla base di un meccanismo EPISTATICO che governa la complessita’ della patologia. Questi risultati hanno un importante significato funzionale per la comprensione della sindrome MEN1 e lo sviluppo di una “RNA-based” therapy per il controllo della tumorigenesi nei pazienti MEN1. 16 TUMORI EREDITARI: dalla biologia molecolare al trattamento - Atti del congresso