The Negative Feedback-Loop between the Oncomir Mir-24-1 and Menin Modulates the Men1
Tumorigenesis by Mimicking the knudson's Second Hit
Il gene oncosoppressore MEN1 è caratterizzato dalla perdita di eterozigosità del locus 11q13 nei
tessuti tumorali associati alla sindrome MEN1 e quindi dalla funzione della seconda copia del gene
MEN1 che risulta completamente inattivato nelle cellule tumorali, con perdita totale della
funzionalità e/o dell’espressione della proteina menin.
La nostra ipotesi è che vi sia un passaggio intermedio tra la presenza della mutazione MEN1
(ereditata da uno dei genitori o molto raramente sviluppata a livello embrionale) su uno solo dei due
alleli del gene e la perdita genetica somatica della seconda copia. Perdita quest’ultima che
inattivando completamente la funzione o l’espressione di menin è ritenuta la responsabile della
progressione del tumore.
Noi abbiamo ipotizzato che il passaggio intermedio tra la presenza della mutazione germinale (non
associata ancora a tumore) e la perdita irreversibile della seconda copia (nelle cellule tumorali)
consista nello spegnimento epigenetico, ancora reversibile, della seconda copia funzionante (wild
type) del gene. Quindi, riuscire a revertire tale stato potrebbe impedire la perdita della seconda
copia del gene e la progressione del tumore. La nostra ipotesi prevede che i responsabili della
regolazione epigenetica negativa, ma reversibile, della proteina menin siano delle molecole
denominate microRNA, che svolgono normalmente nelle cellule una funzione di regolatori negativi
dell’espressione dei loro geni bersaglio e la cui de-regolazione è stata associata allo sviluppo di vari
tumori.
Un’analisi algoritmica con specifici programmi di predizione hanno permesso di individuare il miR24 come possibile regolatore negativo dell’espressione della proteina menin. Abbiamo analizzato la
relazione tra l’espressione dell’mRNA di MEN1, di menin e di miR-24 in adenomi paratiroidei di
pazienti MEN1, in adenomi paratiroidei sporadici e in tessuto paratiroideo non tumorale
individuando una correlazione inversa tra l’espressione di menin e quella di miR-24 laddove non
era ancora stata persa la seconda copia del gene. Viceversa nei tumori caratterizzati da perdita della
seconda copia del gene MEN1 il miR-24 risultava non essere espresso. Questi dati hanno fatto
ipotizzare che il miR-24 sia la molecola responsabile, almeno a livello delle paratiroidi, dello
“spegnimento” reversibile della proteina menin, e che intervenendo a livello di tale passaggio
molecolare e di tale molecola miR-24 si possa in qualche modo prevenire la perdita a livello di
DNA (e quindi poi irreversibile) della seconda copia del gene MEN1 e quindi prevenire la
conseguente progressione del tumore.
