onLine –α2δ ligandi per neuropatia diabetica o altre sindromi dolorose: effetto della Nota 4 AIFA sulle prescrizioni in Medicina Generale Domenico Italiano [email protected] Riassunto Introduzione Pregabalin e gabapentin sono i farmaci maggiormente usati per il trattamento della neuropatia diabetica e di altre forme di dolore neuropatico, ma sono spesso prescritti anche per una grande varietà di altre sindromi dolorose. La Nota 4 AIFA è stata introdotta al fine di regolamentare l’uso di questi due farmaci, oltre che per contenere la spesa farmaceutica. Lo scopo di questo studio è stato analizzare come l’introduzione della Nota 4 e della successiva sua revisione abbia influenzato le prescrizioni degli α2δ ligandi in Medicina Generale. Metodi Sono stati analizzati i dati prescrittivi di circa 150.000 pazienti registrati nei databases di 123 MMG. La popolazione dello studio include i pazienti che abbiano ricevuto almeno una prescrizione di pregabalin e gabapentin nel periodo gennaio 2005-dicembre 2011. Per ogni anno sono state calcolate prevalenza ed incidenza prescrittiva dei due farmaci. Il consumo reale è stato valutato in termini di dose definita giornaliera (DDD)/100.000 abitanti. Risultati L’incidenza d’uso del pregabalin si è ridotta da 104/10.000 abitanti nel 2006, a soli 24/10.000 abitanti nel 2007, anno di introduzione della Nota 4. Anche l’incidenza d’uso del gabapentin è passata da 39/10.000 nel 2006 a 12/10.000 nel 2007. Per entrambi i farmaci è stata notata una risalita progressiva in termini di prescrizioni a partire dal 2008, ma sempre con valori notevolmente inferiori al periodo pre-nota. Anche il consumo annuo delle due molecole si è ridotto di quasi la metà nel 2007 per poi risalire a partire dal 2008. Considerando le indicazioni d’uso, a partire dal 2007 si è notato un evidente calo delle prescrizioni per indicazioni “aspecifiche”, a favore di quelle definite dalla Nota 4. Conclusioni La Nota 4 AIFA è stata molto efficace nel ridurre le prescrizioni inappropriate di α2δ ligandi, limitandone l’uso alle condizioni in cui vi fosse una reale evidenza clinica di efficacia. MEDIAonline Aprile 2017 1 onLine Introduzione La Nota 4 AIFA Considerando la mole di farmaci prescritti annualmente in Italia, i farmaci per il sistema nervoso occupano il quarto posto sia in termini di costi sia di quantità prescritte, costituendo quindi una voce importante nella spesa farmaceutica italiana 1. Precedenti studi epidemiologici europei ed internazionali hanno mostrato negli ultimi anni una crescita progressiva delle prescrizioni di farmaci antiepilettici 2 3. Tuttavia, mentre l’epilessia continua ad essere la prima indicazione d’uso per farmaci antiepilettici di prima generazione, i nuovi farmaci antiepilettici sono soprattutto usati per il trattamento del dolore neuropatico 4-6. L’incremento prescrittivo dei nuovi farmaci antiepilettici è infatti in gran parte dovuto all’esteso uso di gabapentin e pregabalin per il trattamento della neuropatia diabetica. In particolare, negli anni immediatamente successivi alla commercializzazione del pregabalin, avvenuta nel 2004, si è assistito ad una rapida crescita della spesa farmaceutica per il dolore neuropatico. Ciò era principalmente dovuto all’incremento esponenziale delle prescrizioni di pregabalin, che aveva comportato un incremento di spesa, esclusivamente per questo farmaco, da 13 milioni di euro nel 2005, a 71 milioni di euro nel 2006 7. Tuttavia anche gli altri farmaci per il dolore neuropatico mostravano un netto, seppur minore, incremento. Era chiaramente una condizione insostenibile per il Servizio Sanitario Nazionale (SSN), sia in termini economici, sia in quanto indicatrice di un alto tasso di inappropriatezza prescrittiva per questa categoria di farmaci. In seguito a questo enorme ed incontrollato aumento della spesa farmaceutica connessa ai farmaci per il dolore neuropatico, l’Agenzia Italiana per il Farmaco (AIFA), nel gennaio 2007 introdusse la Nota 4, al fine di limitare la spesa farmaceutica, ma allo stesso tempo di indirizzare la prescrizione di farmaci per il dolore neuropatico alle sole condizioni per cui fosse provata una evidenza scientifica 8. Nota 4 La prima versione della Nota 4, promulgata nel gennaio 2007, limitava la rimborsabilità di pregabalin, gabapentin e duloxetina ai soli pazienti con dolore grave e persistente dovuto alle seguenti patologie, documentate dal quadro clinico e/o strumentale: • nevralgia post-erpetica correlabile clinicamente e topograficamente ad infezione da Herpes zoster; • neuropatia associata a patologia neoplastica; • neuropatia diabetica dolorosa. La successiva revisione della Nota 4, nell’agosto 2008, ha ampliato la rimborsabilità anche alle seguenti indicazioni: • dolore neuropatico dolore post-ictus o da lesione midollare; • polineuropatie, multineuropatie, mononeuropatie dolorose, limitatamente ai pazienti nei quali l’impiego degli antidepressivi triciclici (amitriptilina, clomipramina) e della carbamazepina sia controindicato o risulti inefficace. Scopo dello studio Alla luce della crescente spesa sanitaria nel nostro paese, abbiamo condotto uno studio epidemiologico su datebase di Medicina Generale, allo scopo di: 1) analizzare il pattern di prescrizione degli alfa2-delta ligandi nel periodo 2005-2011, nel contesto della Medicina Generale del sud-Italia; 2) valutare le conseguenze dell’introduzione delle Nota 4 AIFA e successive revisioni sulle prescrizioni di tale categoria di farmaci. 2 onLine Metodi Setting I dati sono stati estratti dal database Arianna, che raccoglie di dati relativi alle prescrizioni nell’ASL Caserta 1, nonché dai databases dei medici di medicina generale (MMG) della provincia di Messina. In totale, sono state raccolte informazioni su una popolazione di quasi 400.000 persone iscritte nei registri pazienti di 289 MMG. Le informazioni raccolte includono dati anagrafici del paziente, caratteristiche cliniche e prescrizioni di farmaci coperti dal SSN, classificati secondo il sistema di classificazione Anatomical Therapeutic Chemical (ATC). Ogni prescrizione dei farmaci è collegata alla diagnosi medica, codificata dalla Classificazione Internazionale delle Malattie 9ª revisione (ICD-9). Tutti i MMG partecipanti hanno ricevuto una specifica formazione in tecniche di raccolta dati. I dati sono stati quindi registrati durante la pratica clinica di routine, attraverso software dedicati, e trasferiti mensilmente al database centrale in modo completamente anonimo. Tutti i dati che non rispecchiavano i criteri stabiliti per qualità e completezza sono individuati e rispediti ai singoli MMG partecipanti, al fine di ricevere un feedback immediato. I medici che non siano riusciti a soddisfare questi criteri standardizzati di qualità, sono stati esclusi dallo studio epidemiologico, secondo le norme di base applicate alla ricerca farmacoepidemiologica 9. Popolazione dello studio Per questa indagine, sono stati inclusi 123 MMG i cui dati hanno soddisfatto, durante il controllo di qualità, i criteri di ammissibilità per gli anni 2005-2011. Su un totale di 168.397 persone, di età maggiore di 15 anni e registrate con questi medici, abbiamo identificato quei pazienti che hanno ricevuto almeno una prescrizione di gabapentin o pregabalin durante gli anni di osservazione. I pazienti sono stati inclusi nell’analisi indipendentemente dal fatto che il trattamento farmacologico sia stato avviato da MMG o da specialisti che lavorino nel settore pubblico o privato. Analisi dei dati Per ciascun paziente sono state analizzate le caratteristiche cliniche, demografiche e l’indicazione d’uso degli alfa2-delta ligandi, con particolare attenzione alla terapia praticata. L’incidenza d’uso annuale (incidenza cumulativa), è stata calcolata definendo come “nuovo utente” ciascun paziente che abbia ricevuto una prima prescrizione di gabapentin o pregabalin durante l’anno di osservazione, senza alcuna prescrizione registrata nell’anno precedente. Per ogni anno, l’incidenza cumulativa è stata calcolata come rapporto tra il numero di nuovi utenti e il numero di pazienti vivi e registrati con i MMG, che inoltre non avevano ricevuto alcuna prescrizione di gabapentin o pregabalin l’anno precedente. Sia la prevalenza che l’incidenza annuale di utilizzo sono stati espressi come tasso per 10.000 abitanti, con il 95% di intervallo di confidenza (IC). Il consumo del farmaco è stato espresso come dose definita giornaliera (DDD/100.000 abitanti/die). Analisi statistica Le variazioni in termini di incidenza annuale nell’uso dei farmaci sono state valutate con il test del Chi-quadro. Un test del chi-quadro a due code e il test t di Student sono stati usati, rispettivamente, per le variabili categoriali e continue, al fine di confrontare le caratteristiche di base dei pazienti in trattamento con i due farmaci, considerando un livello di significatività statistica con p < 0,05. Le analisi statistiche sono state eseguite utilizzando SPSS.20.0 (IBM Corp. SPSS Statistics). 3 onLine Risultati L’incidenza prescrittiva del gababentin diminuiva globalmente nel periodo di riferimento, passando da 53,2/10.000 abitanti nel 2005, a 10/10.000 abitanti nel 2011 (Tab. I). Il decremento in termini di prescrizioni di questo farmaco iniziava già a partire dal 2006, parallelamente all’incremento del pregabalin, ma subiva un brusco calo in seguito alla pubblicazione della Nota 4 AIFA, passando da 38,8/10.000 abitanti nel 2006, a 11,8/10.000 abitanti nel 2007, e toccando il suo nadir nel 2008 (7,2/10.000 abitanti). In seguito alla revisione della Nota 4, avvenuta ad agosto 2008, le prescrizioni risalivano poi progressivamente fino al 2011 (Fig. 1). L’incidenza prescrittiva del pregabalin mostrava invece un incremento globale dal 2005 al 2011, passando da 29,5/10.000 abitanti a 45,4/10.000 abitanti (Tab. I). L’incremento mostrava il Tabella I. Incidenza d’uso annuale /10.000 abitanti. 2005 4 2006 2007 2008 2009 2010 2011 Gabapentin 53,2 38,8 11,8 7,2 8,4 9,6 10,0 Pregabalin 29,5 103,9 24,0 27,8 34,1 40,4 45,4 Figura 1. Incidenza d’uso/10.000 ab. del gabapentin nel periodo di riferimento. Figura 2. Incidenza d’uso/10.000 ab. del pregabalin nel periodo di riferimento. Figura 3. Incidenza comparata gabapentin/ pregabalin nel periodo di riferimento. suo picco nel 2006 (103,9/10.000 abitanti). In seguito all’introduzione della Nota 4 l’incidenza prescrittiva del pregabalin scendeva bruscamente a 24/10.000 abitanti, per poi risalire in maniera graduale e progressiva fino al 2011 (Fig. 2). Il parallelismo tra il calo delle prescrizioni di gabapentin e l’aumento di quelle di pregabalin è mostrato dalla Figura 3. In termini di consumo del farmaco, espresso come DDD/100.000 abitanti/die), il gabapentin mostrava un calo netto e progressivo a partire da 51,5 nel 2005 a 22,2 nel 2011 (Tab. II). Il calo iniziava già nel 2006, prima dell’introduzione della Nota 4, ma il consumo del farmaco si dimezzava quasi nel 2007 (da 41 a 22,4/100.000 ab./die), dopo l’introduzione della Nota, e toccava il suo onLine Tabella II. Consumo per molecola per anno (DDD/100.000 abitanti/die). 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 Gabapentin 51,5 41,0 22,4 19,7 20,9 21,3 22,2 Pregabalin 9,0 53,2 29,1 37,5 51,8 64,0 77,0 punto più basso nel 2008 (Fig. 4). La successiva revisione della Nota sembra determinare poi una progressiva risalita. Il consumo di pregabalin invece, molto basso nel 2005, cresceva esponenzialmente nel 2006 (53,2/100.000 ab./die). L’uso del farmaco crollava bruscamente nel 2007, in seguito all’introduzione della Nota 4 (29,1/100.000 ab./die), ma risaliva progressivamente in maniera consistente dopo la revisione della stessa, avvenuta nel 2008 (Tab. II; Fig. 5). Il consumo Figura 4. DDD/100.000 ab./die relativo al gabapentin nel periodo di riferimento. Figura 5. DDD/100.000 ab./die relativo al pregabalin nel periodo di riferimento. comparato tra i due farmaci è mostrato dalla Figura 6. Considerando la percentuale di prescrizioni stratificate per indicazioni d’uso, prima dell’introduzione della Nota 4 le indicazioni aspecifiche (altro) costituivano il 50% delle prescrizioni del gabapentin e quasi il 60% di quelle del pregabalin (Fig. 7). Queste stesse indicazioni calavano bruscamente Figura 6. DDD comparativo tra i due farmaci nel sotto il 30% per entrambi i farmaci dopo periodo di riferimento. gennaio 2007; parallelamente si assisteva ad un aumento significativo delle indicazioni codificate e supportate da evidenze scientifiche (neuropatia diabetica, nevralgia post-erpetica, neuropatia associata a neoplasia, dolore neuropatico post-ictus). Tale tendenza persisteva anche dopo la revisione della Nota 4 nell’agosto 2008. Discussione e conclusioni Il nostro studio ha dimostrato che la Nota 4 AIFA ha influenzato profondamente le modalità prescrittive degli alfa2-delta ligandi in Medicina Generale. Infatti l’introduzione della suddetta Nota ha ridotto l’incidenza d’uso del gabapentin di oltre tre volte, e quella del pregabalin di circa cinque volte (Tab. I; Figg. 1, 2). Contemporaneamente, essa ha pressoché dimezzato il consumo 5 onLine Figura 7. Percentuale prescrizioni per eziologia del dolore neuropatico; valutazione dell’appropriatezza prescrittiva. di entrambi i farmaci, espresso come DDD/100.000 ab./die (Tab. II; Figg. 4, 5). Tuttavia tale beneficio netto in termini di spesa farmaceutica sembra essersi mantenuto nel tempo solo per quanto riguarda il gabapentin. Infatti la successiva revisione della Nota 4, avvenuta nello agosto 2008, sembra aver determinato una progressiva risalita delle prescrizioni di pregabalin, in parte vanificando i risultati ottenuti nei primi anni dopo l’introduzione della Nota. Inoltre l’introduzione della Nota 4 sembra aver determinato un netto miglioramento della appropriatezza prescrittiva riguardo i farmaci in esame, limitando la prescrizioni “aspecifiche” e incrementando l’uso nelle patologie in cui il trattamento avesse una provata evidenza scientifica (Fig. 7). L’effetto è stato quindi quello di riallineare le prescrizioni a quanto previsto dalle linee guida NICE per il trattamento del dolore neuropatico in ambito non specialistico 10. Quello sull’appropriatezza prescrittiva sembra pertanto essere il beneficio più rilevante apportato dalla Nota 4, in quanto perdurante anche dopo la revisione della Nota stessa. Un ulteriore dato di interesse messo in luce dal nostro studio è la reciproca interrelazione tra l’andamento prescrittivo del gabapentin e del pregabalin 13 (Figg. 3, 6). Infatti i due farmaci sono commercializzati dalla stessa ditta farmaceutica, e l’immissione sul mercato del secondo farmaco è coincisa temporalmente con la scadenza del brevetto del primo. Numerosi studi internazionali mostrano infatti che la diminuzione dell’uso del gabapentin dal 2005 sembra essere bilanciata da un parallelo aumento di pregabalin negli stessi anni 11 12. A supporto di questa tesi, nel nostro studio il calo nelle prescrizioni di gabapentin è già presente nel 2005 e nel 2006, prima dell’introduzione della Nota 4, contemporaneamente al forte incremento del pregabalin 13. Pertanto è lecito supporre che strategie commerciali e di marketing abbiano contribuito a determinare il pattern prescrittivo degli alfa2-delta ligandi in Medicina Generale, influenze in parte corrette dall’introduzione della Nota 4. In conclusione, il nostro studio sottolinea l’importanza delle note AIFA come utile strumento di contenimento della spesa farmaceutica e di correzione dell’inappropriatezza prescrittiva. I databases di Medicina Generale possono costituire una preziosa risorsa per futuri studi epidemiologici volti a determinare l’andamento delle prescrizioni farmacologiche in Italia. 6 onLine Bibliografia Gruppo di lavoro OsMed. L’uso dei farmaci in Italia, Rapporto Nazionale anno 2013. Roma: Il pensiero scientifico editore 2014. 2 Landmark CJ, Fossmark H, Larsson PG, et al. Prescription patterns of antiepileptic drugs in patients with epilepsy in a nation-wide population. Epilepsy Res 2011;95:51-9. 3 Hsieh LP, Huang CY. Trends in the use of antiepileptic drugs in Taiwan from 2003 to 2007: a populationbased national health insurance study. Epilepsy Res 2011;96:81-8. 4 Mattsson P, Tomson T, Eriksson O, et al. Sociodemographic differences in antiepileptic drug prescriptions to adult epilepsy patients. Neurology 2010;74:295-301. 5 Nicholas JM, Ridsdale L, Richardson MP, et al. Trends in antiepileptic drug utilisation in UK primary care 1993-2008: cohort study using the General Practice Research Database. Seizure 2012;21:466-70. 6 Johannessen Landmark C, Larsson PG, Rytter E, Johannessen SI. Antiepileptic drugs in epilepsy and other disorders - a population-based study of prescriptions. Epilepsy Res 2009;87:31-9. 7 Gruppo di lavoro OsMed. L’uso dei farmaci in Italia, Rapporto Nazionale anno 2006. Roma: Il pensiero scientifico editore 2007. 8 AIFA. Agenzia Italiana del Farmaco. Le note AIFA 2006-2007 per l’uso appropriato dei farmaci. 2007; http://www.agenziafarmaco.gov.it/sites/default/files/Note_AIFA_testo_06 07.pdf 9 Lawrenson R, Williams T, Farmer R. Clinical information for research; the use of general practice databases. J Public Health Med 1999;21:299-304. 10 Tan T, Barry P, Reken S, et al. 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