effetto della Nota 4 AIFA sulle prescrizioni

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–α2δ ligandi per neuropatia
diabetica o altre sindromi
dolorose: effetto della Nota
4 AIFA sulle prescrizioni
in Medicina Generale
Domenico Italiano
[email protected]
Riassunto
Introduzione
Pregabalin e gabapentin sono i farmaci maggiormente usati per il trattamento della
neuropatia diabetica e di altre forme di dolore neuropatico, ma sono spesso prescritti anche
per una grande varietà di altre sindromi dolorose. La Nota 4 AIFA è stata introdotta al fine di
regolamentare l’uso di questi due farmaci, oltre che per contenere la spesa farmaceutica. Lo
scopo di questo studio è stato analizzare come l’introduzione della Nota 4 e della successiva
sua revisione abbia influenzato le prescrizioni degli α2δ ligandi in Medicina Generale.
Metodi
Sono stati analizzati i dati prescrittivi di circa 150.000 pazienti registrati nei databases di
123 MMG. La popolazione dello studio include i pazienti che abbiano ricevuto almeno una
prescrizione di pregabalin e gabapentin nel periodo gennaio 2005-dicembre 2011. Per ogni anno
sono state calcolate prevalenza ed incidenza prescrittiva dei due farmaci. Il consumo reale è
stato valutato in termini di dose definita giornaliera (DDD)/100.000 abitanti.
Risultati
L’incidenza d’uso del pregabalin si è ridotta da 104/10.000 abitanti nel 2006, a soli 24/10.000
abitanti nel 2007, anno di introduzione della Nota 4. Anche l’incidenza d’uso del gabapentin
è passata da 39/10.000 nel 2006 a 12/10.000 nel 2007. Per entrambi i farmaci è stata notata
una risalita progressiva in termini di prescrizioni a partire dal 2008, ma sempre con valori
notevolmente inferiori al periodo pre-nota. Anche il consumo annuo delle due molecole si è
ridotto di quasi la metà nel 2007 per poi risalire a partire dal 2008. Considerando le indicazioni
d’uso, a partire dal 2007 si è notato un evidente calo delle prescrizioni per indicazioni
“aspecifiche”, a favore di quelle definite dalla Nota 4.
Conclusioni
La Nota 4 AIFA è stata molto efficace nel ridurre le prescrizioni inappropriate di α2δ ligandi,
limitandone l’uso alle condizioni in cui vi fosse una reale evidenza clinica di efficacia.
MEDIAonline Aprile 2017
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Introduzione
La Nota 4 AIFA
Considerando la mole di farmaci prescritti annualmente in Italia, i farmaci per il sistema
nervoso occupano il quarto posto sia in termini di costi sia di quantità prescritte, costituendo
quindi una voce importante nella spesa farmaceutica italiana 1. Precedenti studi epidemiologici
europei ed internazionali hanno mostrato negli ultimi anni una crescita progressiva delle
prescrizioni di farmaci antiepilettici 2 3. Tuttavia, mentre l’epilessia continua ad essere la prima
indicazione d’uso per farmaci antiepilettici di prima generazione, i nuovi farmaci antiepilettici
sono soprattutto usati per il trattamento del dolore neuropatico 4-6. L’incremento prescrittivo
dei nuovi farmaci antiepilettici è infatti in gran parte dovuto all’esteso uso di gabapentin e
pregabalin per il trattamento della neuropatia diabetica.
In particolare, negli anni immediatamente successivi alla commercializzazione del
pregabalin, avvenuta nel 2004, si è assistito ad una rapida crescita della spesa farmaceutica
per il dolore neuropatico. Ciò era principalmente dovuto all’incremento esponenziale delle
prescrizioni di pregabalin, che aveva comportato un incremento di spesa, esclusivamente per
questo farmaco, da 13 milioni di euro nel 2005, a 71 milioni di euro nel 2006 7. Tuttavia anche
gli altri farmaci per il dolore neuropatico mostravano un netto, seppur minore, incremento.
Era chiaramente una condizione insostenibile per il Servizio Sanitario Nazionale (SSN), sia in
termini economici, sia in quanto indicatrice di un alto tasso di inappropriatezza prescrittiva per
questa categoria di farmaci.
In seguito a questo enorme ed incontrollato aumento della spesa farmaceutica connessa
ai farmaci per il dolore neuropatico, l’Agenzia Italiana per il Farmaco (AIFA), nel gennaio
2007 introdusse la Nota 4, al fine di limitare la spesa farmaceutica, ma allo stesso tempo di
indirizzare la prescrizione di farmaci per il dolore neuropatico alle sole condizioni per cui fosse
provata una evidenza scientifica 8.
Nota 4
La prima versione della Nota 4, promulgata nel gennaio 2007, limitava la rimborsabilità di
pregabalin, gabapentin e duloxetina ai soli pazienti con dolore grave e persistente dovuto alle
seguenti patologie, documentate dal quadro clinico e/o strumentale:
• nevralgia post-erpetica correlabile clinicamente e topograficamente ad infezione da Herpes
zoster;
• neuropatia associata a patologia neoplastica;
• neuropatia diabetica dolorosa.
La successiva revisione della Nota 4, nell’agosto 2008, ha ampliato la rimborsabilità anche
alle seguenti indicazioni:
• dolore neuropatico dolore post-ictus o da lesione midollare;
• polineuropatie, multineuropatie, mononeuropatie dolorose, limitatamente ai pazienti
nei quali l’impiego degli antidepressivi triciclici (amitriptilina, clomipramina) e della
carbamazepina sia controindicato o risulti inefficace.
Scopo dello studio
Alla luce della crescente spesa sanitaria nel nostro paese, abbiamo condotto uno studio
epidemiologico su datebase di Medicina Generale, allo scopo di: 1) analizzare il pattern di
prescrizione degli alfa2-delta ligandi nel periodo 2005-2011, nel contesto della Medicina
Generale del sud-Italia; 2) valutare le conseguenze dell’introduzione delle Nota 4 AIFA e
successive revisioni sulle prescrizioni di tale categoria di farmaci.
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Metodi
Setting
I dati sono stati estratti dal database Arianna, che raccoglie di dati relativi alle prescrizioni
nell’ASL Caserta 1, nonché dai databases dei medici di medicina generale (MMG) della
provincia di Messina. In totale, sono state raccolte informazioni su una popolazione di quasi
400.000 persone iscritte nei registri pazienti di 289 MMG. Le informazioni raccolte includono
dati anagrafici del paziente, caratteristiche cliniche e prescrizioni di farmaci coperti dal SSN,
classificati secondo il sistema di classificazione Anatomical Therapeutic Chemical (ATC). Ogni
prescrizione dei farmaci è collegata alla diagnosi medica, codificata dalla Classificazione
Internazionale delle Malattie 9ª revisione (ICD-9). Tutti i MMG partecipanti hanno ricevuto una
specifica formazione in tecniche di raccolta dati. I dati sono stati quindi registrati durante la
pratica clinica di routine, attraverso software dedicati, e trasferiti mensilmente al database
centrale in modo completamente anonimo. Tutti i dati che non rispecchiavano i criteri stabiliti
per qualità e completezza sono individuati e rispediti ai singoli MMG partecipanti, al fine di
ricevere un feedback immediato. I medici che non siano riusciti a soddisfare questi criteri
standardizzati di qualità, sono stati esclusi dallo studio epidemiologico, secondo le norme di
base applicate alla ricerca farmacoepidemiologica 9.
Popolazione dello studio
Per questa indagine, sono stati inclusi 123 MMG i cui dati hanno soddisfatto, durante il
controllo di qualità, i criteri di ammissibilità per gli anni 2005-2011. Su un totale di 168.397
persone, di età maggiore di 15 anni e registrate con questi medici, abbiamo identificato quei
pazienti che hanno ricevuto almeno una prescrizione di gabapentin o pregabalin durante gli
anni di osservazione. I pazienti sono stati inclusi nell’analisi indipendentemente dal fatto che
il trattamento farmacologico sia stato avviato da MMG o da specialisti che lavorino nel settore
pubblico o privato.
Analisi dei dati
Per ciascun paziente sono state analizzate le caratteristiche cliniche, demografiche e
l’indicazione d’uso degli alfa2-delta ligandi, con particolare attenzione alla terapia praticata.
L’incidenza d’uso annuale (incidenza cumulativa), è stata calcolata definendo come “nuovo
utente” ciascun paziente che abbia ricevuto una prima prescrizione di gabapentin o pregabalin
durante l’anno di osservazione, senza alcuna prescrizione registrata nell’anno precedente. Per
ogni anno, l’incidenza cumulativa è stata calcolata come rapporto tra il numero di nuovi utenti
e il numero di pazienti vivi e registrati con i MMG, che inoltre non avevano ricevuto alcuna
prescrizione di gabapentin o pregabalin l’anno precedente. Sia la prevalenza che l’incidenza
annuale di utilizzo sono stati espressi come tasso per 10.000 abitanti, con il 95% di intervallo
di confidenza (IC). Il consumo del farmaco è stato espresso come dose definita giornaliera
(DDD/100.000 abitanti/die).
Analisi statistica
Le variazioni in termini di incidenza annuale nell’uso dei farmaci sono state valutate con
il test del Chi-quadro. Un test del chi-quadro a due code e il test t di Student sono stati usati,
rispettivamente, per le variabili categoriali e continue, al fine di confrontare le caratteristiche
di base dei pazienti in trattamento con i due farmaci, considerando un livello di significatività
statistica con p < 0,05. Le analisi statistiche sono state eseguite utilizzando SPSS.20.0 (IBM Corp.
SPSS Statistics).
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Risultati
L’incidenza prescrittiva del gababentin diminuiva globalmente nel periodo di riferimento,
passando da 53,2/10.000 abitanti nel 2005, a 10/10.000 abitanti nel 2011 (Tab. I). Il decremento
in termini di prescrizioni di questo farmaco iniziava già a partire dal 2006, parallelamente
all’incremento del pregabalin, ma subiva un brusco calo in seguito alla pubblicazione della Nota
4 AIFA, passando da 38,8/10.000 abitanti nel 2006, a 11,8/10.000 abitanti nel 2007, e toccando
il suo nadir nel 2008 (7,2/10.000 abitanti). In seguito alla revisione della Nota 4, avvenuta ad
agosto 2008, le prescrizioni risalivano poi progressivamente fino al 2011 (Fig. 1).
L’incidenza prescrittiva del pregabalin mostrava invece un incremento globale dal 2005 al
2011, passando da 29,5/10.000 abitanti a 45,4/10.000 abitanti (Tab. I). L’incremento mostrava il
Tabella I. Incidenza d’uso annuale /10.000 abitanti.
2005
4
2006
2007
2008
2009
2010
2011
Gabapentin
53,2
38,8
11,8
7,2
8,4
9,6
10,0
Pregabalin
29,5
103,9
24,0
27,8
34,1
40,4
45,4
Figura 1. Incidenza d’uso/10.000 ab. del gabapentin
nel periodo di riferimento.
Figura 2. Incidenza d’uso/10.000 ab. del pregabalin
nel periodo di riferimento.
Figura 3. Incidenza comparata gabapentin/
pregabalin nel periodo di riferimento.
suo picco nel 2006 (103,9/10.000 abitanti).
In seguito all’introduzione della Nota 4
l’incidenza prescrittiva del pregabalin
scendeva bruscamente a 24/10.000 abitanti,
per poi risalire in maniera graduale e
progressiva fino al 2011 (Fig. 2). Il parallelismo
tra il calo delle prescrizioni di gabapentin e
l’aumento di quelle di pregabalin è mostrato
dalla Figura 3.
In termini di consumo del farmaco,
espresso come DDD/100.000 abitanti/die),
il gabapentin mostrava un calo netto e
progressivo a partire da 51,5 nel 2005 a 22,2
nel 2011 (Tab. II). Il calo iniziava già nel 2006,
prima dell’introduzione della Nota 4, ma il
consumo del farmaco si dimezzava quasi
nel 2007 (da 41 a 22,4/100.000 ab./die), dopo
l’introduzione della Nota, e toccava il suo
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Tabella II. Consumo per molecola per anno (DDD/100.000 abitanti/die).
2005
2006
2007
2008
2009
2010
2011
Gabapentin
51,5
41,0
22,4
19,7
20,9
21,3
22,2
Pregabalin
9,0
53,2
29,1
37,5
51,8
64,0
77,0
punto più basso nel 2008 (Fig. 4). La successiva revisione della Nota sembra determinare poi
una progressiva risalita.
Il consumo di pregabalin invece, molto basso nel 2005, cresceva esponenzialmente nel
2006 (53,2/100.000 ab./die). L’uso del farmaco crollava bruscamente nel 2007, in seguito
all’introduzione della Nota 4 (29,1/100.000 ab./die), ma risaliva progressivamente in maniera
consistente dopo la revisione della stessa, avvenuta nel 2008 (Tab. II; Fig. 5). Il consumo
Figura 4. DDD/100.000 ab./die relativo al gabapentin
nel periodo di riferimento.
Figura 5. DDD/100.000 ab./die relativo al pregabalin
nel periodo di riferimento.
comparato tra i due farmaci è mostrato dalla
Figura 6.
Considerando la percentuale di
prescrizioni stratificate per indicazioni d’uso,
prima dell’introduzione della Nota 4 le
indicazioni aspecifiche (altro) costituivano il
50% delle prescrizioni del gabapentin e quasi
il 60% di quelle del pregabalin (Fig. 7). Queste
stesse indicazioni calavano bruscamente
Figura 6. DDD comparativo tra i due farmaci nel
sotto il 30% per entrambi i farmaci dopo
periodo di riferimento.
gennaio 2007; parallelamente si assisteva
ad un aumento significativo delle indicazioni
codificate e supportate da evidenze scientifiche (neuropatia diabetica, nevralgia post-erpetica,
neuropatia associata a neoplasia, dolore neuropatico post-ictus). Tale tendenza persisteva anche
dopo la revisione della Nota 4 nell’agosto 2008.
Discussione e conclusioni
Il nostro studio ha dimostrato che la Nota 4 AIFA ha influenzato profondamente le modalità
prescrittive degli alfa2-delta ligandi in Medicina Generale. Infatti l’introduzione della suddetta
Nota ha ridotto l’incidenza d’uso del gabapentin di oltre tre volte, e quella del pregabalin di circa
cinque volte (Tab. I; Figg. 1, 2). Contemporaneamente, essa ha pressoché dimezzato il consumo
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Figura 7. Percentuale prescrizioni per eziologia del dolore neuropatico; valutazione dell’appropriatezza
prescrittiva.
di entrambi i farmaci, espresso come DDD/100.000 ab./die (Tab. II; Figg. 4, 5). Tuttavia tale
beneficio netto in termini di spesa farmaceutica sembra essersi mantenuto nel tempo solo per
quanto riguarda il gabapentin. Infatti la successiva revisione della Nota 4, avvenuta nello agosto
2008, sembra aver determinato una progressiva risalita delle prescrizioni di pregabalin, in parte
vanificando i risultati ottenuti nei primi anni dopo l’introduzione della Nota.
Inoltre l’introduzione della Nota 4 sembra aver determinato un netto miglioramento della
appropriatezza prescrittiva riguardo i farmaci in esame, limitando la prescrizioni “aspecifiche”
e incrementando l’uso nelle patologie in cui il trattamento avesse una provata evidenza
scientifica (Fig. 7). L’effetto è stato quindi quello di riallineare le prescrizioni a quanto previsto
dalle linee guida NICE per il trattamento del dolore neuropatico in ambito non specialistico 10.
Quello sull’appropriatezza prescrittiva sembra pertanto essere il beneficio più rilevante
apportato dalla Nota 4, in quanto perdurante anche dopo la revisione della Nota stessa. Un
ulteriore dato di interesse messo in luce dal nostro studio è la reciproca interrelazione tra
l’andamento prescrittivo del gabapentin e del pregabalin 13 (Figg. 3, 6). Infatti i due farmaci
sono commercializzati dalla stessa ditta farmaceutica, e l’immissione sul mercato del secondo
farmaco è coincisa temporalmente con la scadenza del brevetto del primo. Numerosi studi
internazionali mostrano infatti che la diminuzione dell’uso del gabapentin dal 2005 sembra
essere bilanciata da un parallelo aumento di pregabalin negli stessi anni 11 12. A supporto di
questa tesi, nel nostro studio il calo nelle prescrizioni di gabapentin è già presente nel 2005
e nel 2006, prima dell’introduzione della Nota 4, contemporaneamente al forte incremento
del pregabalin 13. Pertanto è lecito supporre che strategie commerciali e di marketing abbiano
contribuito a determinare il pattern prescrittivo degli alfa2-delta ligandi in Medicina Generale,
influenze in parte corrette dall’introduzione della Nota 4.
In conclusione, il nostro studio sottolinea l’importanza delle note AIFA come utile strumento
di contenimento della spesa farmaceutica e di correzione dell’inappropriatezza prescrittiva.
I databases di Medicina Generale possono costituire una preziosa risorsa per futuri studi
epidemiologici volti a determinare l’andamento delle prescrizioni farmacologiche in Italia.
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