Presentazione standard di PowerPoint

PROGETTO
FARMAGOOD
Obiettivi di prescrizione dei
farmaci equivalenti in applicazione
alla D.G.R. n. 2989/2014
BIOSIMILARI: SOMATROPINE IN PEDIATRIA
Fulvio SILEO
USS Endocrinologia A.O. Papa Giovanni XXIII,
Bergamo
PROGETTO
FARMAGOOD
Obiettivi di prescrizione dei
farmaci equivalenti in
applicazione
BIOSIMILARI: SOMATROPINE IN PEDIATRIA
Fulvio SILEO, USS Endocrinologia
A.O. Papa Giovanni XXIII, Bergamo
GH
(growth hormone;somatotropina)
Miscela di polipeptidi:
22,000 Da
20,000 Da
Forme a basso peso molecolare
Fino al 45% legato a GH-binding protein
(forma troncata del recettore)
Maggiore emivita
Diminuzione dell’attività
Reservoir
REGOLAZIONE DELLA SECREZIONE DI GH
EFFETTI METABOLICI DEL GH
GH
EFFETTI
INDIRETTI
(trofici ed
anabolici)
EFFETTI
DIRETTI (antiinsulinici)
( + ormoni
tiroidei)
Fegato ed altri
organi
(+ cortisolo)
Aumentata lipolisi
Effetti iperglicemizzanti
somatomedine
Aumentata sintesi proteica
Aumentata
condrogenesi
Proliferazione cellulare
ANALOGHI DEL GH PER USO TERAPEUTICO
I GH di origine animale non sono efficaci
GH umano estrattivo
Problemi:
ridotta disponibilità
S. di Creutzfeldt-Jacob
variabilità nella purezza
GH ricombinante
Emivita : 20 min; emivita biologica: 9-17 h
Somministrazione s.c. una volta al dì
Analogo sintetico del GHRH (sermorelina):
Meno costoso, meno efficace. Non efficace se il difetto
è ipofisario.
IGF-1 ricombinante
EFFETTI COLLATERALI DELLA
TERAPIA CON GH
Nei bambini:
Sono poco frequenti
Ipertensione endocranica
Scoliosi
Diabete di tipo II
Leucemia (???)
Negli adulti:
Edema periferico
S.del tunnel carpale
Artralgie, mialgie
Intolleranza al glucosio
Età evolutiva
Bassa statura da deficit di GH definito
dai specifici parametri clinico-auxologici
e di laboratorio
Altre condizioni in cui è ammesso il trattamento con rGH in età
pediatrica:

sindrome di Turner citogeneticamente dimostrata;

deficit staturale nell’insufficienza renale cronica;
soggetti affetti dalla sindrome di Prader Willi, geneticamente
dimostrata, normale funzionalità respiratoria e non affetti da obesità

severa (definita con BMI>95° centile

soggetti con alterata funzione del gene SHOX, geneticamente
dimostrata;

bambini nati piccoli per l’età gestazionale (SGA - Small for
Gestational Age).
Età di transizione
Viene definita età di transizione quella compresa tra il momento del
raggiungimento della statura definitiva del soggetto trattato e l’età di 25
anni.
Al raggiungimento della statura definitiva non è più indicata la terapia
con GH nelle seguenti patologie:
sindrome di Turner;
insufficienza renale cronica
soggetti nati piccoli per età gestazionale (SGA).
soggetti con alterata funzione del gene SHOX.
Al raggiungimento della statura definitiva la terapia con GH può essere
proseguita senza ulteriori rivalutazioni nelle seguenti patologie:
deficit di GH causato da mutazione genetica documentata
panipopituitarismo congenito o acquisito organico, inclusa la sindrome
di Prader Willi.
Età adulta
E' indicata la terapia con rGH in pazienti adulti (con BMI <29.9 kg/m2), con
età maggiore di 25 anni, se presentano un picco di GH dopo test
dell'ipoglicemia insulinica (ITT) < 3 µg/L oppure dopo test GHRH + arginina <
9 µg/L; per pazienti obesi (BMI > 30 kg/m2) il picco di GH dopo GHRH +
arginina dovrà essere < 4 µg/L.
Per
a) ipopituitarismo post ipofisectomia totale o parziale (chirurgica, da
radiazioni);
b) ipopituitarismo idiopatico, post ipofisite autoimmune, post trauma
cranio-encefalico, da terapie chirurgiche o radianti per neoplasie sellari e
parasellari, da sella vuota primitiva, da Sindrome di Sheehan.
c) pazienti con deficit congenito di GH da causa genetica dimostrata.
Differenti dimensioni molecolari – differente
complessità
Pharmaceuticals
Generics
Aspirin®
Benzylpenicillin
small chemical
molecule
atoms
Molecular
weight [Daltons]
Biopharmaceuticals
Biosimilars
Calcitonin
X10
X100
Monoclonal Antibody (IgG)
Somatropin
simple biologic
X10
complex biologic
32
40
~480
~3,000
~25,000
180
350
3,455
22,125
150,000
32
191
~ 1,300
0
amino acids
produced in
- laboratory
- yeast, bacteria
- mammalian cells
modification
- chemical synthesis
- without host cell modifications
- with host cell modifications
(glycosolations, etc)
Ormone della crescita umano
• human GH from
pituitary gland:
o Natural variation
• recombinant hGH:
o WHO standardized structure
• C990H1528N262O300S7
• Mass 22,124 Dalton
• Polypeptide hormone
composed of a single
chain of 191 amino
acids with two
disulphide bridges and
four anti-parallel αhelices
• All competitors are
refer to WHO standard
Knobil & Greep. The physiology of growth hormone with particular reference to its action in the rhesus monkey and the "species
specificity" problem. Recent Prog Horm Res, 1959; 15:1–69.
Produzione di rhGH:
creazione di una master cell bank (MCB)
hGH gene
donor, i.e.
human cell
•
•
•
•
Il gene dell’hGH è rimosso da una
cellula umana
Il gene hGH è inserito nel genoma
di una cellula ospite direttamente o
tramite un plasmide come veicolo
La cellula ospite trascrive e traduce
il DNA inserito al fine di produrre la
proteina
Queste cellule ospite sono poi
immesse in coltura per produrre
quantità commerciali di rhGH
Plasmid
donor
Isolation of
bacterial plasmid
Plasmid opened
with restiction
enzyme
hGH gene
DNA ligase binds
ends together
Recombinant
DNA molecule
Transformation
of fresh
bacterium
hGH gene
Transcription
mRNA
Chromosome
Translation
rhGH produced
Cos’è un biosimilare (o follow-on biologic)?
Description
panoramica
Legislazione
“Comparability
Exercise”
• Successore di un farmaco biologico non più
coperto da brevetto
• Prodotto mediante tecnologia del DNA
ricombinante (inserimento di un gene nella
cellula ospite per indurla a produrre la
proteina)
• NON semplicemente un generico per
complessita, dimensione, struttura e tecnica
produttiva
• Approvazione centralizzata
attraverso una preciso percorso
legislativo per definire la biosimilarità
• Struttura chimico-fisica altamente
comparabile (mediante una robusta
caratterizzazione analitica)
• Qualità, sicurezza ed efficacia
comparabili (mediante trials clinici)
*
Qualsiasi variazione, in qualunque stadio del processo di sintesi
e formulazione dell’ormone umano della crescita, può riflettersi
in sottili differenze in termini di caratteristiche farmacocinetiche o
farmacodinamiche di un prodotto, pur essendo questo molto simile
da un punto di vista fisico e chimico ad un prodotto di riferimento
appropriato
Biosimilari: l’ambiente regolatorio EU
• Studi pre-clinici e clinici di diretto
confronto con il farmaco Originator
• La quantità di dati richiesti è comunque
inferiore rispetto a quella richiesta per un
farmaco biologico originale
Biosimilars, EMA guidelines:
http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/general/general_content_0
00408.jsp&murl=menus/regulations/regulations.jsp&mid=WC0b01ac058002958c&jsenabled=t
rue
Uno sviluppo mirato è un processo iterativo
volto a creare una struttura altamente simile
PAC
Studi di Fase IV / PASS
Profilo di Sicurezza ed
Efficacia nel paziente
paziente negli studi clinici
COMPARABILITA’
Studi
clinici
Efficacia nel Volontario
Sano – Fase I
PK/PD
Preclinica
Posologia e Tollerabilità
Test in vivo ed in vitro sulla
caratterizzazione biologica
Caratterizzazione biologica
Caratterizzazione fisico-chimica
Analitica
Sviluppo
del processo
Analisi della struttura a
livello della catena proteica
e glucidica
La dimostrazione di “elevata
similarità” rispetto al prodotto di
riferimento richiede spesso iterazioni
molteplici di
– modifica del processo
– caratterizzazione fisico-chimica
*
Lo sviluppo di un biosimilare ha costi inferiori rispetto
all’originator, con una maggiore probabilità di successo
Sviluppo Originator:
Sviluppo Biosimilari:
Dimostrare che la nuova molecola ha un
significativo beneficio clinico
Dimonstrare che la molecola è la stessa del
prodotto di riferimento
Substantial clinical studies
Clinical
studies
PK/PD
Small clinical studies
Il mondo viene
capovolto....
Non-clinical
Tox, farmacologia/MoA
Descrizione analitica
>1000 pazienti
Sviluppo clinico completo
Probabilità di successo <10%
US Dollari 700-1000 milioni1
Confronto col
prodotto di
riferimento
Analytical
Analytical






PK/PD
Non-clinical
 Comparabilità analitica / funzionale
 Studi di comparabilità sull’efficacia e
sicurezza
 150-600 pazienti
 Probabilità di successo ~80%
 US Dollari 100-300 milioni
Source: Figure inspired by Judith Macdonald, APEC conference, Seoul Sept 2013
1 industry average based on Tufts university research paper
Focus sulla dimostrazione di biosimilarità e non
sulla dimostrazione di efficacia de novo
Lo sviluppo e il processo produttivo hanno
lo scopo di selezionare una proteina
terapeutica ad “elevata similarità”
rispetto al prodotto di riferimento
Lo sviluppo clinico è sempre concordato con
le autorità regolatorie e.g. indicazione, disegno,
endpoints.
La sua entità dipende dal grado di similarità tra
biosimilare e originatore di riferimento.
Focus sulla dimostrazione di biosimilarità e non sulla
dimostrazione di efficacia de novo
Lo sviluppo e il processo produttivo hanno
lo scopo di selezionare una proteina
terapeutica ad “elevata similarità”
rispetto al prodotto di riferimento
Lo sviluppo clinico è sempre concordato con
le autorità regolatorie e.g. indicazione, disegno,
endpoints.
La sua entità dipende dal grado di similarità tra
biosimilare e originatore di riferimento.
Comparabilità
• Omnitrope® è stato comparato a Genotropin® per
l’approvazione:
– hGH è ben caratterizzato e non-glicosilato‫٭‬
– La struttura primaria di hGH è nota ed esistono test
fisicochimici per valutarne la struttura secondaria e terziaria‫٭‬
– Test biologici clinicamente rilevanti e biomarker qualificati
sono disponibili per hGH‫٭‬
– Il mecanismo d’azione di hGH è noto ed il profilo di tossicità
nell’uomo è noto‫٭‬
– FDA descrive Omnitrope® come “molto simile” a Genotropin®#
‫ ٭‬FDA Q and A Omnitrope, May 2006
# FDA Citizen Petition Response Docket NOs. 2004 P-0231/CP1 and SUP 1, 2003 P-0176/CP1 and EMC1, 2004 P0171/CP1 and 2004 N0355, May 30, 2006 at 23.
The Citizen’s Petition was an attempt by Pfizer, Genentech and Bio (Bio trade organization) to block FDA approval of Omnitrope ®
*
• Se il Biosimilare ha dimostrato efficacia e
sicurezza comparabili all’Originator nella più
sensibile delle indicazioni o popolazioni, viene
considerato sicuro ed efficace anche in tutte le
altre indicazioni del prodotto Originator, senza
condurre clinical trials specifici per esse.
Rigorosa caratterizzazione fisico-chimica e biologica
identical primary structure: 191 AS, 22 125 Dalton
Omnitrope®: 7-year safety & efficacy data
Descrizione
Studio
di fase III, multicentrico, randomizzato,
controllato, in aperto, costituito da 3 sub-studi, o
parti, condotti consecutivamente nella stessa coorte
di bambini con difetto di crescita secondario a GHD.
Parte
prima (EP2K-99-PhIII): l’obiettivo della prima parte era dimostrare che la
formulazione liofilizzata di Omnitrope e del farmaco di riferimento erano simili in efficacia
e sicurezza nel trattamento dei bambini con difetto di crescita secondario a GHD.
Parte
seconda (EP2K-00PhIIIAQ, Part A): l’obiettivo della seconda parte era dimostrare
simile efficacia e sicurezza di Omnitrope formulazione liofilizzata e Omnitrope
formulazione liquida.
Parte
terza (EP2K-00PhIIIAQ, Part B): l’obiettivo della terza parte, per una durata
complessiva di 84 mesi (7 aa), era dimostrare l’efficacia e la sicurezza a lungo termine di
Omnitrope formulazione liquida.
T. Romer et al. Horm Res 2009;72:359–369
Omnitrope®: 7-year safety & efficacy data
Disegno dello studio
• 3 studi, multicentrici, randomizzati consecutivi
 Stessa coorte di pazienti naïve (N = 89)
 Dose rhGH: 0.03 mg/kg/day (0.1 IU/kg/day) sc ogni giorno al momento di
coricarsi
Duration
Months
Group A
(n = 44)
Group B
(n = 45)
Study
Part 1
Study
Part 2*
Study Part 3
9 months
6 months
69 months
0
9
15
84
Omnitrope
Powder
Omnitrope
Powder
Omnitrope Solution
Genotropin
Omnitrope
Solution
Omnitrope Solution
T. Romer et al. Horm Res 2009;72:359–369
Omnitrope®: 7-year safety & efficacy data
Risultati
Degli 89 pazienti arruolati, 86 hanno completato la parte 1 dello studio
(Omnitrope liofilizzato vs Genotropin).
Tre pazienti sono usciti prematuramente: 2 pazienti del gruppo A per protocol violations ed 1 del gruppo B
per non compliance.
Tutti gli 86 bambini hanno completato la parte 2 (Omnitrope liofilizzato vs.
Omnitrope liquido) e sono entrati nello studio non comparativo a lungo
termine sulla valutazione dell’efficacia e sicurezza di Omnitrope liquido
(parte 3).
Degli 86 pazienti entrati nella parte 3, 49 bambini hanno completato lo studio
(84 mesi di terapia con rhGH).
T. Romer et al. Horm Res 2009;72:359–369
Omnitrope®: 7-year safety & efficacy data
Safety
Non ci sono state differenze rilevanti tra i gruppi di trattamento in relazione a frequenza,
distribuzione, intensità ed esiti degli AEs. Negli 84 mesi di studio sono stati riportati 323 EA
correlati al farmaco su 1759. Di questi 292/323 (90.4%) erani lievi.
T. Romer et al. Horm Res 2009;72:359–369
Omnitrope®: 7-year safety & efficacy data
Conclusion
La comparabilità clinica tra Omnitrope e Genotropin è stata dimostrata
Lo switch tra le preparazioni di rhGH è stato ben tollerato senza problemi di safety
Il profilo di efficacia e sicurezza del trattamento con Omnitrope a lungo termine (7
anni) è stato stabilito.
T. Romer et al. Horm Res 2009;72:359–369
PATRO Children - Introduzione

Primi dati disponibili dello studio PATRO Children, uno studio di
sorveglianza postmarketing osservazionale a lungo termine
sull’efficacia e la sicurezza di OMNITROPE nel trattamento di bambini e
adolescenti con disturbi di crescita.

Lo studio PATROc è parte del Risk Management Plan per Omnitrope®.

Questo studio incrementa tra l’altro il safety database per la
somatropina e contribuisce ad incrementare i dati di sponibili sugli
rhGH.
(1) Pfäffle R et al. Therapeutic Advances in Endocrinology and Metabolism 2013; 4(1): 3-11
(2) Pfäffle R et al. Two-year safety and efficacy data from PAtients TReated with Omnitrope® (PATRO) Children - a multi-centre, non-interventional study in
infants/children/adolescents requiring growth hormone treatment. ESPE 2013 MILAN, P2-d2-829
PATRO Children - Descrizione
ENDPOINTS:

Endpoint primario:
monitoraggio ed analisi dei dati di sicurezza a lungo termine dei
bambini in trattamento con Omnitrope con particolare riferimento a:
◦ Comparsa di anticorpi anti rhGH ed implicazioni
cliniche
◦ Tumori
◦ Potenziale diabetogeno nei bambini SGA
◦ Rischi potenziali del trattamento con rhGH in bambini
PWS

Endpoint secondario:
• Efficacia
(1) Pfäffle R et al. Therapeutic Advances in Endocrinology and Metabolism 2013; 4(1): 3-11
(2) Pfäffle R et al. Two-year safety and efficacy data from PAtients TReated with Omnitrope® (PATRO) Children - a multi-centre, non-interventional study in
infants/children/adolescents requiring growth hormone treatment. ESPE 2013 MILAN, P2-d2-829
PATRO Children - Basale
2184 pazienti arruolati in 219 centri (14 nazioni); 2175 inclusi nel safety set
(1) Pfäffle R et al. Therapeutic Advances in Endocrinology and Metabolism 2013; 4(1): 3-11
(2) Pfäffle R et al. Two-year safety and efficacy data from PAtients TReated with Omnitrope® (PATRO) Children - a multi-centre, non-interventional study in
infants/children/adolescents requiring growth hormone treatment. ESPE 2013 MILAN, P2-d2-829
PATRO Children - Conclusioni
I dati a 2 aa dimostrano che Omnitrope è efficace e ben tollerato nella gran parte dei
bambini trattati.
I dati disponibili non danno evidenza di un aumento del rischio oncologico o di EA in
corso di terapia.
Non vi è un incremento del rischio di diabete in nessun gruppo compresi i PWS.
(1) Pfäffle R et al. Therapeutic Advances in Endocrinology and Metabolism 2013; 4(1): 3-11
(2) Pfäffle R et al. Two-year safety and efficacy data from PAtients TReated with Omnitrope® (PATRO) Children - a multi-centre, non-interventional study in
infants/children/adolescents requiring growth hormone treatment. ESPE 2013 MILAN, P2-d2-829
• Gli adulti con GHD severo sono eligibili per la terapia sostitutiva con GH per ristabilire le alterazioni
della composizione corporea, l’ integrità osteo-muscolare, il profilo dei lipidi plasmatici e la QoL
associate a questa insufficienza.
• I rischi associati a terapia con GH sono bassi2, anche se servono studi clinici a conferma della
sicurezza a lungo termine nella normale pratica clinica, specie per il potenziale diabetogeno.
• Omnitrope (somatropina) è un GH umano ricombinante (rhGH) approvato da EMA nel 2006, sulla
base di qualità, sicurezza ed efficacia comparabili al prodotto di riferimento Genotropin.
• Lo studio PATRO Adulti è uno studio osservazionale, multicentrico, in aperto,
longitudinale condotto con Omnitrope in Europa. Obiettivo primario è
determinare la sicurezza e l’efficacia di Omnitrope in pazienti adulti trattati
secondo normale pratica clinica.
•Questi dati si riferiscono all’interim analysis (cut-off 1 Marzo 2013).
Beck Peccoz P et al. Latest results from the PATRO Adults study of Omnitrope® for the treatment of adult patients with growth hormone defi ciency.
ENDO 2015, San Diego, CA, USA, March 5–8 2015
A Gennaio 2015, 855 pazienti sono
stati arruolati in 8 nazioni europee;
456 (53%) pazienti erano già in terapia
con somatropina.
Beck Peccoz P et al. Latest results from the PATRO Adults study of Omnitrope® for the treatment of adult patients with growth hormone defi ciency.
ENDO 2015, San Diego, CA, USA, March 5–8 2015
• Sulla base di questi risultati ad interim la terapia con Omnitrope in adulti GHD è ben tollerata
nella normale pratica clinica, sia in pazienti naïve che in pazienti già in trattamento con altro
rhGH
• Lo studio PATRO Adulti darà dati importanti sul potenziale diabetogeno e la sicurezza globale
della terapia con GH a lungo termine in questa popolazione
• Inoltre, questo grande studio di sorveglianza post-marketing incrementerà il safety database di
Omnitrope e contribuirà al profilo di sicurezza di tutti i farmaci rhGH
Beck Peccoz P et al. Latest results from the PATRO Adults study of Omnitrope® for the treatment of adult patients with growth hormone defi ciency.
ENDO 2015, San Diego, CA, USA, March 5–8 2015
OBIETTIVO
Definire una review di letteratura scientifica che
andasse a valutare il possibile sviluppo di anticorpi
in pazienti trattati con GH biosimilare* rispetto a
quelli trattati con l’originator.
*definito come prodotto simile all’originator -European Medicines Agency
METODO E RISULTATI
•
Solo 6 pubblicazioni sono state considerate
rilevanti per l’analisi qualitativa
•
Tra queste pubblicazioni, solo 2 riportavano i
risultati di studi randomizzati di confronto tra il
Biosimilare e l’Originator (1 con Valtropin, 1 con
Omnitrope)
METODO E RISULTATI
Valtropin®1
•
•
•
•
•
•
Studio randomizzato, multicentrico
Pazienti GHD naive
12 mesi di trattamento con GH 0,03 mg/kg
BW (98 pt. Valtropin® - 49 pt. Humatrope®)
Larga percentuale di Drop-out: hanno concluso
lo studio il 71% dei pt trattati con Valtropin®
e il 65% dei pt trattati con Humatrope®
Nessuna differenza nella crescita in cm tra i
due gruppi di trattamento
Nessuna differenza significativa nello sviluppo
di
anticorpi
(3,1%
Valtropin®/
2%
Humatrope®)
1. Peterkova et al. 2007
LOW QUALITY*
Metodo di randomizzazione
NON DESCRITTO
Dati ottenuti sugli anticorpi
NON CHIARI
Per più del 30% dei drop-out
NESSUNA SPIEGAZIONE
*definito dalla SBU: agenzia governativa indipendente
METODO E RISULTATI
Omnitrope®2
Studio randomizzato, multicentrico in aperto
• 89 pazienti GHD naïve
LOW QUALITY*
Metodo di randomizzazione
NON DESCRITTO
Il disegno dello studio NON E’
ACCETTABILE
•
•
Nessuna differenza nella crescita in cm tra i
gruppi di trattamento
Differenza significativa nello sviluppo di
anticorpi
(59%
Omnitrope®/
2%
Genotropin®)
2. Romer et al. 2007
Test utilizzato per la valutare
gli anticorpi contro il GH o
cellule
utilizzate
per
la
produzione NON VALIDATI
Le cause di drop-out NESSUN
MONITORAGGIO
*definito dalla SBU: agenzia governativa indipendente
Presentation title
Date
• Numero ristretto di studi comparativi
tra Biosimilare (Valtropin ®
o
Omnitrope®) e Originator
CONCLUSIONI
• “Low quality” dei test utilizzati per
valutare anticorpi mal descritti o
addirittura non validati
• “Low quality” dei dati di sicurezza
• Breve periodo di osservazione nel
confronto
tra
il
Biosimilare
e
l’Originator
• Necessità di studi di farmacocinetica
comparativi con i dosaggi e i dispositivi
presenti sul mercato
• Linee guida per la definizione delle
caratteristiche negli studi clinici di
confronto
43
La natura proteica dell’ormone della
crescita (GH) ne impedisce l’assorbimento
per via orale e ne rende
necessaria la somministrazione per via
sottocutanea.
Nella pratica clinica la scelta di un
dispositivo per il trattamento con GH
rappresenta un aspetto “tecnico” di
grande importanza per una buona
compliance da parte del paziente.
Cartuccia/ dose max (mg)
Scatto (mg)
Ago/ copri-ago
Soluzione da ricostituire
Priming
Memoria dose
Training
Batterie
Non esiste un device perfetto:
tutti hanno pregi (molti) e qualche
limite.
Il device andrebbe valutato (insieme al
paziente e ai familiari) scegliendolo in
base alle varie esigenze
 la confezione mono-dose sembra più
indicata nei pazienti non considerati
affidabili per l’uso della penna o
in quelli con problemi di intolleranza ai
conservanti;
 le confezioni pluri-dose garantiscono
maggiore flessibilità e precisione di
dosaggio, grazie alla
somministrazione con penna; esistono
confezioni pluri-dose già ricostituite.
Grazie al copri-ago, si registrano
raramente casi di avversione al
trattamento con ago:
nei pochi casi con vera e
propria “agofobia”, è utile prendere
in considerazione l’uso di dispositivi
senza ago.
Nella valutazione della risposta del
paziente al trattamento, considerare
sempre l’aspetto “tecnico” legato alla
somministrazione del farmaco.
Il training è un elemento importante
per ottenere la compliance
desiderata.