Aggiornamento in tema di terapie biologiche
il ruolo dei farmaci biosimilari
Marco Matucci Cerinic
Università di Firenze
FARMACO BIOLOGICO
• Entità terapeutica (acidi nucleici, peptidi, proteine, glico-, lipo-proteine, cellule), creata
impiegando organismi viventi (cellule pro- o eucariote)
• Elevato peso molecolare, fino a 1000 volte maggiore di quello delle molecole ottenute
per sintesi chimica
• La struttura tridimensionale è determinata anche da modifiche post-traduzionali (MPT,
aggiunta di componenti glicidiche o lipidiche)
• A partire da una stessa sequenza genica (e dunque amminoacidica) la cellula genererà
una miscela di proteine simili ma non identiche!!! (eguale sequenza amminoacidica con
diverse MPT)
• Le MPT influenzano l’effetto biologico (potenza, emivita, efficacia)
• Le MPT hanno anche un significato immunogenico
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“SMALL CHEMICAL ENTITIES”
G
R
X
X
DNA
U
D
X
X
“BIOLOGICAL DRUGS”
X
X
DRUGX
X
X
X
NMR
X-ray
X
X X X
Protein(s) X
X
X
X
X
X
X
X
Elettroforesi
Affinità
Su
Resine
X
X
DRUG
X
X
X
Protein(s)
X
X
X
X
X
X
3
Complessità biologica
I farmaci biologici sono molecole più grandi e più complesse
delle piccole molecole sintetizzate chimicamente
MAb
150,000 Da
INSULINA
5,700 Da
ASPIRINA
180 Da
Processo = Prodotto
IL PROCESSO INFLUENZA IN MODO DETERMINANTE
NUMERO E TIPOLOGIA DELLE MODIFICHE
POST-TRADUZIONALI
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VARIABILITÀ “BATCH-TO-BATCH” DEL FARMACO
BIOLOGICO
bG2 struttura glicani di un mAb commerciale
Quantità relativa
Qualità prevariazione
1. Wiese M et al, Blood 2012
2. McCamish M et al mAbs 2011
Qualità
postvariazione
Data di scadenza
Caratterizzazione di lotti commerciali: Enbrel®
(etanercept)
Profili di glicosilazione
Pre-variazione
Pre-variazione
Post-variazione
Post-variazione
Data di scadenza
• Differenze/shift nei pattern di glicosilazione
• Il nome di prodotto è rimasto invariato indicando qualità comparabile
Schiesti M et al. Acceptable changes in quality attributes of glycosylated biopharmaceuticals. Nat. Biotechnol, 2011;29:310-312
Caratterizzazione di lotti commerciali:
Mabthera®/Rituxan® (rituximab)
Profilo glicosilazione (no fucosilato)
Potenza ADCC
Post-variazione
Post-variazione
Pre-variazione
Pre-variazione
Data di scadenza
Data di scadenza
• Significative variazioni strutturali determinano anche variazioni funzionali
• Il nome di prodotto è rimasto invariato indicando qualità comparabile
Schiesti M et al. Acceptable changes in quality attributes of glycosylated biopharmaceuticals. Nat. Biotechnol, 2011;29:310-312
Le modifiche cui va incontro il farmaco biotecnologico
innovatore durante il suo “life-cycle” a causa di modifiche del
processo produttivo (formulazione, sito produttivo, lotto)
possono essere clinicamente rilevanti!!!
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AVANZAMENTO DELLE PROCEDURE REGISTRATIVE IN EUROPA
IICH-Q5E
Il comparability exercise, introdotto con le linee guida ICH Q5E
(2005), diventa lo strumento guida per “approvare”i cambiamenti
nel processo produttivo dei farmaci biologici “innovativi”
EVENTUALMENTE
APPROVATI ANCHE IN
ASSENZA DI STUDI CLINICI!!!
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VARIAZIONI NEL PROCESSO PRODUTTIVO DEL
MEDICINALE ORIGINATOR DOPO L’APPROVAZIONE
Numero di variazioni nella produzione post-approvazione
MabThera® (rituximab)
Remicade® (infliximab)
Enbrel® (etanercept)
Humira® (adalimumab)
Tutti gli attuali mAbs e –cept
Orencia® (abatacept)
RoActemra® (tocilizimab)
Simponi® (golimumab)
utilizzati in reumatologia
hanno subito variazioni nel
Cimzia® (certolizumab pegol)
Ilaris® (canakinumab)
Benlysta® (belimumab)
loro processo produttivo dopo
la loro prima approvazione
Schneider CK . Biosimilars in rheumatology: the wind of change Ann Rheum Dis 2013;72;315-318
E IL BIOSIMILARE?
COS’E’?
PERCHE’ QUESTO NOME?
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L’eterogeneità strutturale delle proteine che possono essere prodotte da una
cellula a partire dalla stessa sequenza genica rendono praticamente
impossibile la creazione di un farmaco “bioidentico” ad un ORIGINATOR
Questa “approssimazione”, però, può essere valutata come trascurabile
nella misura in cui non vi siano discrepanze nell’efficacia e nella sicurezza
del farmaco “copia” (BIOSIMILARE) al confronto con l’ORIGINATOR
• Biosimilare è una definizione dell’EMA che certifica l’equivalenza nell’efficacia
terapeutica, nella sicurezza, ma anche nella qualità rispetto ad un Farmaco
biotecnologico Reference (ORGINATOR) attraverso la pratica del “comparability
exercise”
• La comparabilità dal punto di vista qualitativo diventa centrale nella progressione
dello studio registrativo (centrale anche per gli aspetti immunologici!!!)
• Approvazione necessaria per l’entrata in commercio dopo la scadenza della
copertura brevettuale del farmaco Reference
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Qualità e PreClinica
Clinica
BIOSIMILARI
ORIGINATORS
Studi Pre-clinici
(Determinare simile qualità
e MOA)
Dati
Dati
Studi Clinici Fase I, II e III
Ipotesi-Driven
(Esplorare ipotesi clinca del MOA)
Studi Clinici Fase I e III
(Confermare similarità clinica)
Modificata da Schneider CK et al., Nat Biotechnol 30, 2012
Rispetto al Reference, la registrazione del Biosimilare richiede una mole di lavoro maggiore sul “Quality
Assesment” ed in Pre-clinica, in Fase Clinica sono “risparmiati”:
• la Fase II (“dose-finding”) per la natura “comparativa” dello studio
• Efficacia estesa alle indicazioni terapeutiche accomunate dal meccanismo d’azione
• Sicurezza verificata per l’indicazione clinica più sensibile (immunogenicità)
Registrazione del BIOSIMILARE:
Efficacia&Sicurezza
• I Biosimilari sono progettati per essere
esattamente come i loro prodotti di riferimento2
utilizzati
• I diversi attributi di prodotto relativi ai vari anti-TNF possono
circostanziare distinzioni sull’efficacia diverse indicazioni
• Ciò,
concettualmente,
è
inapplicabile
nel
confronto
ORIGINATOR/BIOSIMILARE in quanto quest’ultimo è progettato
per essere equivalente al farmaco reference1
• Il processo di approvazione di un biosimilare è critico e
rigoroso, nessun passo in questo processo è “automatico”
ma avviene previa valutazione scientifica da parte di esperti
delle Autorità Regolatorie3
1. Ebbers HC J Crohns Colitis. 2014 May 1;8(5):431-5, 2. Weise M, et al. Blood 2012;120(26):5111-7. 3. Schneider CK.
Ann Rheum Dis 2013;72:315-8
Estrapolazione delle indicazioni:
considerazioni
• Un biosimilare non può rivendicare automaticamente tutte le
indicazioni del prodotto di riferimento
•
Ogni estrapolazione dei dati richiede solida giustificazione scientifica
• Per l’estrapolazione dei dati devono essere soddisfatti diversi
requisiti:
–
La similarità con il prodotto di riferimento deve essere dimostrata in modo
convincente, sulla base della totalità delle evidenze prodotte dall’esercizio
di comparabilità.
–
Se la similarità clinica viene dimostrata in un'indicazione fondamentale,
l’estrapolazione di efficacia e sicurezza può essere possibile se il
meccanismo d'azione e/o i recettori coinvolti sono gli stessi
–
Il profilo di sicurezza del biosimilare deve essere stato caratterizzato
escludendo un inaccettabile livello di immunogenicità (valutazione su una
indicazione sensibile).
Weise M, et al. Blood 2012;120(26):5111-7.
Sostituibilità Automatica e Switching
• La centralità del Medico nella condotta terapeutica è un principio
imprescindibile, allo stesso tempo, però, l’equivalenza terapeutica,
sancita dal processo di Registrazione (EMA) è presupposto per
un’adottabilità automatica del Biosimilare nel trattamento del paziente
naive
• Per lo stesso principio (equivalenza terapeutica) rimane
scientificamente non comprensibile, per una stessa indicazione
terapeutica, un impiego diverso, caso per caso, del Reference o del
Biosimilare
• Il potenziale immunogenico dei farmaci biologici (sia Reference che
Biosimilari) impone una rigida tracciabilità nei primi 5 anni (quelli
coperti dai PSUR) dopo l’introduzione sul mercato e suggerisce
l’adozione di una continuità nel trattamento, sia esso condotto con un
ORIGINATOR o con il relativo BIOSIMILARE
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Ebbers HC et. Al. Expert Opin. Biol. Ther. (2012) 12(11):1473-1485
• Abbiamo effettuato una revisione di dati provenienti da studi clinici per identificare i
rischi potenziali connessi quando si effettua lo switch tra farmaci biologici all'interno
delle classi di prodotti per i quali biosimilari sono attualmente autorizzati nell'UE
• Abbiamo inoltre analizzato case reports di ADR per i biosimilari autorizzati nell'UE
possibilmente correlati allo switch.
• Abbiamo esaminato 58 studi clinici, inclusi 12.039 pazienti e 193 report di eventi
avversi
Gli studi clinici e la sorveglianza post-marketing non
evidenziano che lo switch tra diversi prodotti
biofarmaceutici determini problemi di sicurezza.
AGGIORNAMENTO CONTINUO DEL PROCESSO
VALUTATIVO
L’organo Regolatorio Centrale non esercita solo un’azione di valutazione expost, ma anche un’attività di “Advisor” scientifico, in itinere, creando un
sistema aperto al fine di elevare gli standard di sicurezza in vista
dell’immissione in commercio del farmaco biologico (sia Reference che
Biosimilare)
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“Product-class specifcic guidelines”
In aggiunta alle linee guida generali, al fine di garantire la sicurezza
nell’estensione d’uso di un Biosimilare a tutte le indicazioni previste per il
Reference, sono state create delle linee guida nella registrazione di specifiche
classi di prodotti biologici contenenti:
• Insulina
• Somatotropina
• Epoetine
• rG-CSF
• Immunologici (vaccini ed allergeni “to be considered on a case-by-case basis”)
• Sangue- e plasma-derivati (es.: immunoglobuline, fattori attivi sulla
coagulazione; “need to satisfy the safety and efficacy requirements described
for “new products” )
21
CONCLUSIONI…
22
A 8 anni dalla registrazione…
Abseamed®
Binocrit®
Epoetin
Alfa Hexal®
®
®
Retacrit
Eprex
Riduzione
sensibile
dei prezzi lì dove è ammessa
®
PSUR
Erypo
Silapo®
la
libera competizione!!!
1988/89
2007
2008
2009
2012
2014
Rispetto all’impiego del Reference:
• Non si sono registrati discostamenti nell’efficacia terapeutica,
neanche per le indicazioni “estrapolate”
• Non si è registrato un aumento degli ADRs per nessuna delle
indicazioni terapeutiche approvate
• Non esistono dati che indichino un aumentato sviluppo di
risposte immuni al Biosimilare, in sé, né conseguente alla
pratica dello switch
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Gemelle Identiche o Biosimilari?
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Biosimilari attualmente approvati in Europa
Omnitrope®
Human growth hormone (somatropin)
Abseamed®
Binocrit®
Epoetin
Alfa Hexal®
Retacrit®
Silapo®
rG-CSF
2006
Erythropoietin (epoetin alfa, zeta)
Biograstim®
Zarzio®
Ratiograstim® FilgrastimHexal®
Tevagrastim®
Nivestim®
Grastofil®
Anti-TNF- monoclonal antibody (infliximab)
Inflectra®
Remsima®
Follicule-stimulating hormone (follitropin alfa)
Ovaleap®
2007
*None FDA-approved as of February 20142
FDA, Food and Drug Administration
2008
2009
2010
2013
1. EMA. European Public Assessment Reports. Biosimilar Medicines Authorized by the Agency [website].
Accessed Feb 5, 2014; 2. FDA. Information for Consumers – Biosimilars [website]. Accessed Feb 5, 2014
