FARMACI BIOLOGICI vs FARMACI BIOEQUIVALENTI
nelle Malattie Infiammatorie Croniche Intestinali
Dr.ssa Valentina CASINI
ASST Bergamo EST – Bolognini – Seriate (BG)
FARMACO
BIOLOGICO
FARMACO
BIOSIMILARE
DI COSA PARLIAMO?
In gastroenterologia ad oggi sono stati approvati due farmaci biologici per il
trattamento delle Malatttie Infiammatorie Croniche Intestinali:
- infliximab
- adalimumab
Entrambi sono mAb anti-TNF.
Attulamente è scaduto solo il brevetto di infliximab e ad oggi in Europa sono
stati approvati 18 biosimilari per infliximab.
RAZIONALE
costo elevato della terapia con farmaci biologici originali
accesso limitato alla terapia con farmaci biotecnologici a
causa delle restrizioni di budget (sostenibilità del SSN)
prodotto biotecnologico simile e comparabile in termini di
qualità, efficacia, sicurezza ad un prodotto biotecnologico
di riferimento già approvato
1
Grande Torre , Pieter Bruegel il Vecchio, 1563
DEFINIZIONE
farmaco biologico
“... i medicinali biologici sono farmaci il cui principio attivo è rappresentato
da una sostanza prodotta naturalmente da un organismo biologico
oppure derivata da una sorgente biologica attraverso procedimenti di
biotecnologia, comprendenti le tecnologie di DNA ricombinante,
l'espressione controllata di geni codificanti proteine biologicamente attive
nei procarioti e negli eucarioti...”
COMPLESSITA’ BIOLOGICA
Farmaci biologici → molecole più grandi e complesse delle piccole molecole
sintetizzate chimicamente
mAb
150,000 Daltons
Insulina
5,700 Daltons
Aspirina
(Acetylsalicylic acid)
180 Daltons
=
2
COMPLESSITA’BIOLOGICA
mAb
150,000 Daltons
Ab monoclonali = mAb
Ab identici tra loro (prodotti da linee cellulari provenienti
da un solo tipo di cellula immunitaria - clone cellulare)
legano specificamente un Ag
quando questi anticorpi monoclonali vengono utilizzati in
campo terapeutico il nome dell’anticorpo termina con
suffisso -mab
DEFINIZIONE
farmaco biosimilare
✔
✔
✔
✔
AIFA → “... i prodotti biologici, il cui principio attivo è analogo, ma non
identico per caratterizzazione e produzione, a quello del medicinale di
riferimento, sono denominati biosimilari e più raramente biosimili o
biogenerici. Con il termne “biosimilare” viene, quindi, indicato un
medicinale simile ad un prodotto biologico...”
EMA → “... similar biological or 'biosimilar' medicine is a biological
medicine that is similar to another biological medicine that has already
been authorised for use …does not have any meaningful differences from
the reference medicine in terms of quality, safety or efficacy...”
FDA → “... biological products that are demonstrated to be “biosimilar” to
or “interchangeable” with a licensed biological product ….notwithstanding
minor differences in clinically inactive components….there are no clinically
meaningful …”
WHO → “... a biotherapeutic product which is similar in terms of quality,
safety and efficacy to an already licensed reference biotherapeutic
product...”
3
DEFINIZIONE
farmaco biosimilare
medicinale simile ad un medicinale biologico già autorizzato
(medicinale di riferimento o originator)
principio attivo è di fatto la stessa sostanza biologica
possono essere presenti differenze minori dovute alla loro natura
complessa e alle tecniche di produzione
approvazione se tale variabilità non influenza la sicurezza o l’efficacia del
farmaco
PRODUZIONE FARMACI
BIOLOGICI
BIOSIMILARE ≠ BIOIDENTICO
Microeterogenicità
effetto della variabilità intrinseca del sistema biologico
utilizzato per la produzione
prodotto risultante è una miscela di forme diverse della stessa
proteina
Modificazioni post-trasduzionali
glicosilazione, metilazione, ossidazione, deaminazione
possono verificarsi dopo un cambiamento di linea cellulare o
processo di produzione
prodotto risultante è molto simile, ma non identico
all'originator
4
BIOSIMILARE ≠ BIOIDENTICO
farmaci biologici sono sensibili a modifiche nel processo produttivo
queste modifiche avvengono anche dopo la loro approvazione
ANCHE I PRODOTTI ORIGINATOR SONO CONDIZIONATI DALLE STESSE VARIABILITÀ
...nella stessa linea produttiva ma in lotti diversi possono potrebbero ritrovarsi molecole
simili ma non identiche
Schneider CK. Ann Rheum Dis 2013;72:315-8
GLI STESSI FARMACI ORIGINATOR
SONO ESSENZIALMENTE BIOSIMILARI
DEL LORO PRODOTTO ORIGINALE
5
VARIAZIONI PROCESSO PRODUTTIVO
ORIGINATOR dopo approvazione
Numero di variazioni nella produzione post-approvazione
MabThera® (rituximab)
Remicade® (infliximab)
Enbrel® (etanercept)
Humira® (adalimumab)
Orencia® (abatacept)
RoActemra® (tocilizimab)
Simponi® (golimumab)
Cimzia® (certolizumab pegol)
Ilaris® (canakinumab)
Benlysta® (belimumab)
Schneider CK . Biosimilars in rheumatology: the wind of change Ann Rheum Dis 2013;72;315-318
REQUISITI REGOLATORI
Farmaci generici
Accertamento
qualità
Accertamento
farmacocinetica
fornisce informazioni sulla qualità del
medicinale
dimostra che il generico si distribuisce con
le stesse concentrazioni ematiche e
tissutali del principio attivo del farmaco di
riferimento
EMA. Generic medicines. [Accessed May 2014]. http://www.ema.europa.eu/
REQUISITI REGOLATORI
Farmaci biosimilari
Comparazione
qualità
confronto della struttura molecolare e
funzionalità del biosimilare e dell’originator
caratterizzazione analitica completa, studi di
legame recettoriali e test biologici
Comparazione
non-clinica
garantire che non ci siano differenze di
sicurezza ed efficacia tra il biosimilare e
l'originator
Compazione
clinica
European Commission. What you need to know about biosimilar medicinal products. A consensus information document. [Accessed May 2014].
http://ec.europa.eu/enterprise/sectors/healthcare/files/docs/biosimilars_report_en.pdf
6
REQUISITI REGOLATORI
Qualità e Pre-Clinica
Clinica
BIOSIMILARI
ORIGINATORS
Studi Pre-clinici
(Determinare simile qualità e MOA)
Dati
Dati
Studi Clinici Fase I, II e III
Ipotesi-Driven
(Esplorare ipotesi clinica del
MOA)
“FOCUS ON THE DRUG,
NOT ON THE DISEASE”
Studi Clinici Fase I e III
(Confermare similarità clinica)
Modificata da Schneider CK et al., Nat Biotechnol 30, 2012
COMPARABILITA’
prodotti non identici ma similari
i produttori devono dimostrare che anche minime variazioni
non alterano la sicurezza e l'efficacia clinica del prodotto
biologico mediante l'esercizio di comparabilità tra il pre e
post-variazione del processo produttivo
se gli studi analitici e non clinici dimostrano che il biosimilare
è paragonabile al prodotto di riferimento saranno effettuati
studi clinici comparativi
Schiesti M et al. Nat. Biotechnol, 2011;29:310-312
Schneider CK. Ann Rheum Dis 2013;72:315-8
ESTRAPOLAZIONE
DELLE INDICAZIONI
RAZIONALE
“The primary rationale for extrapolation is to avoid unnecessary studies in
the target population for ethical reason, for efficiency and to allocate
resources to areas where studies are the most needed.”
EMA Concept paper on extrapolation of efficacy and safety in medicine development. EMA/129698/2012,2013
ESTRAPOLAZIONE
DELLE INDICAZIONI
dimostrare similarità non il beneficio clinico di per sé, che è già stato
dimostrato per il medicinale di riferimento
l’estrapolazione è possibile
esercizio di comparabilità
se il meccanismo d'azione e/o i recettori coinvolti sono gli stessi
escluso un inaccettabile livello di immunogenicità
7
LETTER TO THE EDITOR
ECCO position
challenged by European drug regulators
Due studi clinici sono stati condotti in pazienti con artrite reumatoide o spondilite
anchilosante, mostrando efficacia, sicurezza, e profili di immunogenicità
comparabili nelle due dosi raccomandate per il prodotto innovatore, in
monoterapia e in combinazione con metotrxate (PLANETAS – PLANETRA).
Nessuna problematica di farmacocinetica o di sicurezza è nota per essere specifica
per le IBD e la popolazione più reattiva (artrite reumatoide) è stata utilizzata per
indagare l’immunogenicità; questi
risultati clinici consentono pertanto
l'estrapolazione dei dati di farmacocinetica e di sicurezza per i pazienti con IBD.
Kurki P. et al Journal of Crohn's and Colitis (2014) 8, 258
8
Primary Endpoints
AUC steady state
Cmax, ss (da W22 a W30)
Secondary Endpoints:
Farmacocinetica aggiuntiva
Efficacia (ASAS20 e ASAS40
a W14 e W30)
Tollerabilità
Immunogenicità
Park W et al, Ann Rheum Dis 2013;72:1605-1612
FARMACOCINETICA
Park W et al, Ann Rheum Dis 2013;72:1605-1612
EFFICACIA
ASA 20
ASA 40
BASDAI, BASFI, BASMI, espansione del torace
Park W et al, Ann Rheum Dis 2013;72:1605-1612
IMMUNOGENICITA’
(Anti-Drug Antibodies)
Assessed by Electrochemoluminescence
Park W et al, Ann Rheum Dis 2013;72:1605-1612
EVENTI AVVERSI
la maggior parte dei TEAE (Treatment-Emergent Advers Event) sono stati di
intensità lieve-moderata
% simili di eventi avversi gravi tra i due gruppi
Park W et al, Ann Rheum Dis 2013;72:1605-1612
Studio proseguito fino a W54 e W102
Risultati sovrapponibili per efficacia, immunogenicità ed eventi avversi
Park W et al, Ann Rheum Dis 2013;72(suppl3):516
9
ECCO 2015
ECCO 2015
SWITCH
dall’originator al biosimilare
2012
SWITCH
dall’originator al biosimilare
2016 STUDIO NOR-SWITCH
studio randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli
valutazione della sicurezza e dell'efficacia del passaggio da infliximab
originator a infliximab biosimilare rispetto al trattamento continuato
con infliximab originator
inizio 10.2014 - chiusura 5.2016
patologie: artrite reumatoide, spondiloartrite, artrite psoriasica,
morbo di Crohn, colite ulcerosa, psoriasi cronica
CONCLUSIONI
BIOSIMILARI
opportunità essenziale per ottimizzazione dell’efficacia dei sistemi sanitari
e assistenziali
possono soddisfare crescente domanda di salute
contribuiscono allo sviluppo di un mercato competitivo e concorrenziale
(sostenibilità del sistema sanitario)
mantengono garanzie di sicurezza e qualità per i pazienti
ESPERIENZA
ASST BERGAMO EST
10
2015
ORIGINATOR
BIOSIMILARE
N° flaconi
234
252
€
110.448
68.544*
Spesa prevista
118.944
RISPARMIO
50.400
* inizio 4.2016
2016
ORIGINATOR
BIOSIMILARE
N° flaconi
36
91
€
16.992
24.752
Spesa prevista
42.952
RISPARMIO
18.200
1
2
COMPLESSITA’BIOLOGICA
mAb
150,000 Daltons
Ab monoclonali = mAb
Ab identici tra loro (prodotti da linee cellulari provenienti
da un solo tipo di cellula immunitaria - clone cellulare)
legano specificamente un Ag
quando questi anticorpi monoclonali vengono utilizzati in
campo terapeutico il nome dell’anticorpo termina con
suffisso -mab
3
DEFINIZIONE
farmaco biosimilare
medicinale simile ad un medicinale biologico già autorizzato
(medicinale di riferimento o originator)
principio attivo è di fatto la stessa sostanza biologica
possono essere presenti differenze minori dovute alla loro natura
complessa e alle tecniche di produzione
approvazione se tale variabilità non influenza la sicurezza o l’efficacia del
farmaco
4
BIOSIMILARE ≠ BIOIDENTICO
farmaci biologici sono sensibili a modifiche nel processo produttivo
queste modifiche avvengono anche dopo la loro approvazione
ANCHE I PRODOTTI ORIGINATOR SONO CONDIZIONATI DALLE STESSE VARIABILITÀ
...nella stessa linea produttiva ma in lotti diversi possono potrebbero ritrovarsi molecole
simili ma non identiche
Schneider CK. Ann Rheum Dis 2013;72:315-8
GLI STESSI FARMACI ORIGINATOR
SONO ESSENZIALMENTE BIOSIMILARI
DEL LORO PRODOTTO ORIGINALE
5
VARIAZIONI PROCESSO PRODUTTIVO
ORIGINATOR dopo approvazione
Numero di variazioni nella produzione post-approvazione
MabThera® (rituximab)
Remicade® (infliximab)
Enbrel® (etanercept)
Humira® (adalimumab)
Orencia® (abatacept)
RoActemra® (tocilizimab)
Simponi® (golimumab)
Cimzia® (certolizumab pegol)
Ilaris® (canakinumab)
Benlysta® (belimumab)
Schneider CK . Biosimilars in rheumatology: the wind of change Ann Rheum Dis 2013;72;315-318
6
REQUISITI REGOLATORI
Qualità e Pre-Clinica
Clinica
BIOSIMILARI
ORIGINATORS
Studi Pre-clinici
(Determinare simile qualità e MOA)
Dati
Dati
Studi Clinici Fase I, II e III
Ipotesi-Driven
(Esplorare ipotesi clinica del
MOA)
“FOCUS ON THE DRUG,
NOT ON THE DISEASE”
Studi Clinici Fase I e III
(Confermare similarità clinica)
Modificata da Schneider CK et al., Nat Biotechnol 30, 2012
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LETTER TO THE EDITOR
ECCO position
challenged by European drug regulators
Due studi clinici sono stati condotti in pazienti con artrite reumatoide o spondilite
anchilosante, mostrando efficacia, sicurezza, e profili di immunogenicità
comparabili nelle due dosi raccomandate per il prodotto innovatore, in
monoterapia e in combinazione con metotrxate (PLANETAS – PLANETRA).
Nessuna problematica di farmacocinetica o di sicurezza è nota per essere specifica
per le IBD e la popolazione più reattiva (artrite reumatoide) è stata utilizzata per
indagare l’immunogenicità; questi
risultati clinici consentono pertanto
l'estrapolazione dei dati di farmacocinetica e di sicurezza per i pazienti con IBD.
Kurki P. et al Journal of Crohn's and Colitis (2014) 8, 258
8
Primary Endpoints
AUC steady state
Cmax, ss (da W22 a W30)
Secondary Endpoints:
Farmacocinetica aggiuntiva
Efficacia (ASAS20 e ASAS40
a W14 e W30)
Tollerabilità
Immunogenicità
Park W et al, Ann Rheum Dis 2013;72:1605-1612
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ECCO 2015
ESPERIENZA
ASST BERGAMO EST
10
2015
ORIGINATOR
BIOSIMILARE
N° flaconi
234
252
€
110.448
68.544*
Spesa prevista
118.944
RISPARMIO
50.400
* inizio 4.2016
2016
ORIGINATOR
BIOSIMILARE
N° flaconi
36
91
€
16.992
24.752
Spesa prevista
42.952
RISPARMIO
18.200
