Somatropine
in Pediatria
Laura Guazzarotti
Servizio di Auxologia ed Endocrinologia Pediatrica
Clinica Pediatrica
Università degli Studi di Milano
Ospedale Luigi Sacco
Ormone somatotropo
(GH = Growth Hormone)
• Proteina prodotta dall’adenoipofisi
• Azioni
- crescita scheletrica e staturale attraverso la produzione
epatica di IGF1
- turnover e sulla deposizione della matrice ossea, sul
raggiungimento del picco di massa ossea
- metabolismo glucidico e lipidico
(gluconeogenesi e lipolisi)
- ottimizzazione della composizione corporea
grassa/massa magra)
(rapporto massa
Indicazioni al trattamento
• Bassa statura da deficit di GH (GHD)
• Sindrome di Turner (TS)
• Sindrome di Prader Willi (PWS)
NOTA AIFA 39
• Insufficienza renale cronica (CRI)
• Bambini nati piccoli per età gestazionale (SGA)
• Bassa statura da mutazione del gene SHOX
• Bassa statura idiopatica (ISS)
FDA
Commissioni regionali
Disponibilità commerciale del GH
•
•
•
•
•
•
•
Pfizer: Genotropin (1988)
EliLilly: Humatrope
Novonordisk: Norditropin
Serono: Saizen
Ipsen: Nutropin
Ferring: Zomacton
Sandoz: Omnitrope (2006)
Originator
Biosimilare
Ormone della crescita e biosimilari
Omnitrope® (Sandoz):
approvato da EMEA in aprile
2006 e anche in altri Paesi (come USA, Canada, Giappone,
Australia, Messico e Argentina)
prodotto di riferimento: Genotropin (Pfizer), autorizzato in
Europa nel 1988
Valtropin® (LG Life Sciences, Biopartners):
approvato da EMEA in maggio 2006 (mai in commercio in
Italia)
Prodotto di riferimento: Humatrope (Lilly)
Ottobre 2011: Biopartners comunica la volontà di ritirare
l’autorizzazione di marketing per ragioni commerciali
Maggio 2012: la Commissione Europea ritira l’autorizzazione
di commercio di Valtropin
Eli Lilly
EliLilly
10
Omnitrope 15 mg
14.5
6
Farmaci biosimilari:
autorizzazione immissione in commercio
Nell’Unione Europea, tutte le domande di AIC dei medicinali biologici, tra cui i
-
biosimilari, sono esaminate dall’EMA attraverso la procedura centralizzata
L’EMA è stato il primo ente regolatorio ad aver istituito un quadro normativo
specifico per il percorso di approvazione dei biosimilari, ispirando poi molti
Paesi in tutto il mondo
L’EMA ha pubblicato linee guida:
generali e specifiche per alcuni aspetti particolari della dimostrazione della
biosimilarità nell’ambito della valutazione dei dati di qualità, non clinici e
clinici
specifiche per le singole categorie di medicinali biosimilari
-
EPO ricombinanti (aprile 2006, riviste marzo
2010)
G-CSF (febbraio 2006)
-
Omone della crescita (febbraio 2006)
-
Insuline ricombinanti (febbraio 2006, riviste
luglio 2011)
Interferoni α ricombinanti (giugno 2009)
-
-
-
Eparine a basso peso molecolare (aprile 2009,
riviste luglio 2011)
Anticorpi monoclonali (giugno 2012)
Ormone follicolo-stimolante (marzo 2013)
Interferone β ricombinante (marzo 2013)
Farmaci biosimilari:
autorizzazione immissione in commercio
La normativa richiede la dimostrazione di «biosimilarità» intesa come
comparabilità tra biosimilare e prodotto di riferimento
ESERCIZIO DI COMPARABLITA’:
serie di procedure di confronto tra il farmaco biosimilare e il suo prodotto di
riferimento che iniziano dagli studi di qualità (comparabilità chimico-fisica e
biologica), proseguono con la valutazione della comparabilità non clinica (studi
non clinici comparativi) e con quella clinica (studi clinici di fase I e III volti a
valutare l’efficacia e la sicurezza, includendo gli studi di immunogenicità)
Lo scopo è dimostrare che il farmaco biosimilare non
presenta alcuna differenza clinica significativa rispetto al
prodotto di riferimento
Omnitrope: farmacovigilanza e Risk
Management Plan
Design of, and first data from, PATRO Children, a multicentre, noninterventional
study of the long-term efficacy and safety of Omnitrope(®) in children requiring
growth hormone treatment
Ther Adv End Met, 2013
Metodi: studio multicentrico, in aperto, longitudinale, per determinare la
sicurezza ed efficacia a lungo termine di Omnitrope
Parametri valutati:
Sicurezza: eventi avversi, in particolare neoplasie, produzione di anticorpi antiGH, diabete in nati piccoli per età gestazionale, sicurezza della terapia in
bambini affetti da sindrome di Prader Willi
Efficacia: parametri auxologici e laboratoristici (IGF1 e IGFBP3)
Risultati preliminari: a settembre 2012 erano stati arruolati 1837 pazienti
Nel primo anno di terapia, non sono stati segnalati casi di diabete in nati SGA,
neoplasie né eventi avversi correlabili alla terapia con r-GH in pazienti con
sindrome di Prader Willi
Uso appropriato della terapia
con GH
Ottimizzazione del rapporto
Costo/Beneficio
Appropriatezza della terapia con GH
Appropriatezza clinica
• Appropriatezza diagnostica
• Appropriatezza terapeutica
Appropriatezza socio-economica
• efficacia della terapia: miglioramento della
qualità della vita intesa come guadagno
staturale finale
• costi della terapia
> Appropriatezza socio-economica
di una terapia con GH equivale a
< rapporto costo/beneficio della terapia
Ottimizzazione della terapia con GH
Aderenza alla terapia
Aderenza alla terapia
Da parte del medico: Ottimizzazione
della dose di GH somministrata
Da parte del paziente: Numero di
somministrazioni effettivamente effettuate
dal paziente ed effettuate correttamente
Ottimizzazione della terapia
Ottimizzazione della dose di GH
con GH
• Device adeguato ai bisogni e alle
caratteristiche del paziente/famiglia
• Device che permetta di ottimizzare la
dose di GH somministrata con il minor
spreco in mg di GH
Modalita di somministrazione del GH
in età pediatrica
- sottocute
- in formulazione liquida (o precostituita) contenuta in
cartucce a contenuto fisso in mg
- mg/Kg/die (0.022-0.045), quindi la dose di GH utilizzata
cambia circa ogni 6 mesi/1 anno
i mg di GH contenuti in una cartuccia spesso non vengono
tutti utilizzati e vanno quindi persi = Spreco
dell’ormone in mg
Device adeguato ai bisogni e alle
caratteristiche del paziente/famiglia
Errata tecnica di somministrazione
Errata quantità di GH somministrata
• Dipende:
- incapacità di gestione del device
- malfunzionamento del device
- cronicizzazione di errori dopo anni di
terapia (necessità di rivalutazione delle tecniche di
somministrazione)
Device utilizzati per la terapia con GH
liquido
polvere
Device utilizzati per la terapia con GH
Device utilizzato
Per la terapia
Con GH
Numero di somministrazioni
omesse dal paziente
• Sono proporzionali al guadagno staturale
• Dipendono:
- dalla motivazione del paziente/famiglia alla
terapia
- condizione che non pone in pericolo la vita
- mancanza di risultati immediati
- basso background socio-culturale familiare
- rapporto di fiducia fra medico e paziente
Height velocity SDS over 6-8 months according to the
level of adherence. (Cutfield et al., Plos One, 2011)
High, missed <1 dose/week; medium, missed >1 - <3 doses/week;
low, missed >3 doses/week
“Pharmacoeconomic aspects of poor adherence:
can better adherence reduce healthcare costs?”
Golay, Journal of Medical Economics Vol. 14, No. 5,
2011, 594–608
Poor adherence is the main factor underlying the
failure of many patients, societies and healthcare
systems to achieve best treatment outcome.
The primary benefit of proper adherence to
treatment is an improvement of the disease, while
secondary benefits include a reduced incidence of
psychosocial complications of disease, better
cost-effective use of healthcare resources
and enhanced healthrelated quality of life
“Pharmacoeconomic aspects of poor adherence:
can better adherence reduce healthcare costs?”
Golay, Journal of Medical Economics Vol. 14, No. 5,
2011, 594–608
•Growth hormone deficiency is regarded as a
‘silent disease’; that is, it lacks any obvious
symptoms of poor health, apart from short stature.
•Interventions that aim to improve adherence may
confer cost-effectiveness benefits in some
indications and settings
•Good adherence can help payers and providers
contain costs by extracting maximum value from
their investment into therapies
Appropriatezza socio-economica
della terapia con GH
• Massima aderenza alla terapia =
minor costo della terapia con GH
Appropriatezza socio-economica
• Costi per la società
Diretti: misura dell’impatto economico
Indiretti: misura dell’impatto sociale
• Costi per il paziente/famiglia
- organizzazione familiare nei giorni di visita
ospedaliera
- costo per raggiungere la sede ospedaliera
- impatto psicologico sul bambino (senso di
malattia, inadeguatezza, diversità)
Appropriatezza socio-economica
Costi per la società
Diretti
• visite ambulatoriali,
DH,ricoveri
• analisi ematochimiche
• Indagini radiologiche
- Rx mano per età ossea
- RMN cerebrale
• Costo del GH
Indiretti
• Perdità di produttività
- numero di giorni di
produttività lavorativa
persi per le visite di
controllo di 1 o 2 genitori
Appropriatezza socio-economica
Costo della terapia con GH =
= costo/cm guadagnato
• Rewiew del NICE (2010)
- GHD
6.000 ₤
- S di Turner
17.000 ₤
- IRC
24.000 ₤
• Studi italiani (Cianfarani, 2009-2011)
- SGA
20.000 €
- ISS
27.000 €
Durata media di terapia di 6-7 anni
Valutazione di una scarsa crescita staturale
Scarsa aderenza alla terapia
- Scarsa risposta al GH (pazienti resistenti = poor responder
-
Se non viene misurata accuratamente e oggettivamente
l’aderenza:
-una percentuale di pazienti non aderenti, erroneamente
classificata come “non responder”, ai quali verrà aumentata
progressivamente e inutilmente la dose di GH
- una percentuale di “non/poor responders”, identificata
solo dopo un eccessivo e inadeguato periodo di trattamento
Analisi farmacoeconomiche nella terapia
con ormone della crescita.
Rapporto Costo/Efficacia
Una Agenzia internazionale specializzata in analisi
farmacoeconomiche ha preparato un modello
statistico che simula il percorso terapeutico di una
popolazione di pazienti a partire da una serie di
elementi dati (ipotizzati in base alle conoscenze della
letteratura) :
• Outcome raggiunti (in termini di cm guadagnati)
• Misurazione oggettiva dell’aderenza al trattamento
• Identificazione di low o poor responders
• Stima dei possibili sprechi di farmaco
• Stima di sovra / sotto dosaggi involontari
Analisi farmacoeconomiche nella terapia
con ormone della crescita.
Rapporto Costo/Efficacia
Popolazione in esame: circa 1000 soggetti
60%
40%
Costo medio del trattamento al termine della
terapia
Treatment cost (incl. wastage)
€ 120.000
€ 110.000
€ 100.000
€ 90.000
€ 80.000
€ 70.000
€ 60.000
€ 50.000
€ 40.000
€ 30.000
m
g
4
m
g
15
m
g
5
m
g
12
m
g
6
g
10
m
8m
g(
m
on
it
ad
er
en
)
€ 20.000
38
Costo per cm guadagnato al termine della
terapia
Cost per cm gained (incl. wastage costs)
€ 12.000
€ 10.000
€ 8.000
€ 6.000
€ 4.000
€ 2.000
er
3>
eh
o
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2>
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lac
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1>
m
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15
m
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5
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12
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6
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10
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8m
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m
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it
ad
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en
)
€0
39
Costo del farmaco sprecato
Wastage Cost
€ 6.000
€ 5.000
€ 4.000
€ 3.000
€ 2.000
€ 1.000
er
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m
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12
m
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6
g
10
m
4
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lac
8m
g(
m
on
it
ad
er
en
)
€0
40
Costo biologico
• L’erronea valutazione dei poor responders porta il
medico ad aumentare le dosi di GH a soggetti che in
realtà non ne avrebbero bisogno se solo fossero piu’
aderenti alla terapia
• Ne consegue che alla fine del trattamento questi soggetti
avranno utilizzato una quantità di GH significativamente
maggiore per raggiungere comunque un risultato
inferiore
• Questo porta ad un aumentato costo biologico della
terapia legato all’aumento dei potenziali effetti collaterali
del GH (aumento IGF1, alterazione metabolismo
glucidico)
Analisi € spreco
Costo terapia/anno considerando lo spreco
Dose
mg/die
Cartuccia Cartuccia Cartuccia Cartuccia Cartuccia Cartuccia Cartuccia Cartuccia Cartuccia
4 mg
5 mg
5 mg
6 mg
8 mg
10 mg
10 mg
12 mg
15mg
25,95
15,34
24,60
19,73
26,15
14,57
19,82
18,82
24,60
0,20
1.624
960
1.539
1.235
1.636
1.178
1.240
1.178
1.539
0,30
2.498
1.500
2.405
1.852
2.517
1.766
1.879
1.766
0,40
3.247
2.000
3.207
2.469
3.272
2.355
2.480
0,50
4.059
2.400
3.848
3.086
4.091
2.944
0,60
5.412
3.000
4.810
3.704
5.035
0,70
6.495
3.428
5.497
4.630
0,80
6.495
3.999
6.414
0,90
8.119
4.799
1,00
8.119
1,10
Cartuccia Cartuccia Cartuccia Cartuccia Cartuccia Cartuccia Cartuccia Cartuccia Cartuccia
4 mg
5 mg
5 mg
6 mg
8 mg
10 mg
10 mg
12 mg
15mg
mg/die
25,95
15,34
24,6
19,73
26,15
14,57
19,82
18,82
24,6
0,20
0
0
0
0
0
0
0
0
0
2.309
0,30
73
67
108
0
73
16
22
0
0
2.355
3.120
0,40
0
92
148
0
0
0
0
0
44
3.100
2.944
3.848
0,50
0
0
0
0
0
0
0
0
0
3.533
3.876
3.533
4.618
0,60
623
138
221
0
146
128
174
0
0
5.950
4.156
4.429
4.156
5.497
0,70
947
80
128
355
259
76
103
40
125
5.291
6.545
4.710
5.167
4.710
6.414
0,80
0
184
295
410
0
175
238
0
295
7.696
6.173
8.181
5.435
5.637
5.435
7.215
0,90
945
560
898
710
941
48
65
158
325
4.799
7.696
6.173
8.181
5.888
6.201
5.888
7.696
1,00
0
0
0
0
0
0
0
0
0
10.825
5.999
9.620
7.407
9.350
7.066
6.890
7.066
8.880
1,10
2.198
838
1.343
720
408
58
79
678
482
1,20
10.825
5.999
9.620
7.407
10.908
7.066
7.751
7.066
9.620
1,20
1.256
279
448
0
1.255
262
357
0
443
1,30
10.825
7.999
12.827
9.259
10.908
7.851
8.858
7.851
10.495
1,30
314
2.042
3.274
1.436
314
682
928
226
568
1,40
16.237
7.999
12.827
9.259
13.090
8.832
8.858
8.832
11.544
1,40
5.667
1.485
2.381
718
1.909
152
206
678
886
1,50
16.237
7.999
12.827
9.259
13.090
8.832
10.335
8.832
11.544
1,50
4.723
928
1.488
0
954
874
1.189
0
0
1,60
16.237
7.999
12.827
12.345
13.090
10.094
10.335
10.094
12.827
1,60
3.778
371
595
2.865
0
350
476
783
590
1,70
16.237
11.998
19.241
12.345
16.362
10.094
12.402
10.094
14.431
1,70
2.834
4.467
7.164
2.149
2.856
1.595
2.170
98
1.550
1,80
16.237
11.998
19.241
12.345
16.362
11.776
12.402
11.776
14.431
1,80
1.889
3.909
6.268
1.432
1.904
1.064
1.447
1.355
664
1,90
16.237
11.998
19.241
12.345
16.362
11.776
12.402
11.776
16.492
1,90
945
3.350
5.373
716
952
532
723
678
2.175
2,00
16.237
11.998
19.241
12.345
16.362
11.776
12.402
11.776
16.492
2,00
0
2.792
4.477
0
0
0
0
0
1.279
Conclusioni
• Nella
valutazione del costo di una terapia
con GH è opportuno prendere in
considerazione una serie elementi:
• prezzo al mg
• rapporto costo/efficacia
• potenziale spreco del farmaco durante la
terapia
Conclusioni
• Il monitoraggio oggettivo dell’aderenza
alla terapia è un elemento chiave per arrivare
ad un migliore outcome e di conseguenza a un
minor costo per cm guadagnato
• la scelta di dispensazione del farmaco ( da parte
delle Farmacie ospedaliere) puo aiutare il
monitoragio dell’aderenza al trattamento
Sostituibilità di un farmaco
La sostituibilità fa riferimento alla pratica
di sostituire un farmaco, spesso più
economico per il SSN e per il paziente,
che abbia la stessa composizione
qualitativa e quantitativa di sostanze
attive nonché una bioequivalenza con il
medicinale di riferimento, dimostrata da
appropriati studi di biodisponibilità
(AIFA, 2012)
Sostituibilità di un farmaco
• L’EMA non ha espresso una posizione ufficiale, lasciando alle Autorità
nazionali competenti dei differenti stati membri autonomia decisionale e
legislativa in materia
• Dalle raccomandazioni promulgate emerge un atteggiamento di cautela:
«La decisione circa la scelta prescrittiva del medicinale specifico da
impiegare, di riferimento piuttosto che biosimilare, deve essere affidata
a personale sanitario qualificato» ( Ref. EMA/74562/2006 Rev 1)
• In Italia la decisione dell’AIFA chiarisce che i medicinali biologici e
biosimilari non possono essere considerati sic et simpliciter alla stregua
dei prodotti equivalenti, escludendo quindi la vicendevole sostituibilità
In assenza di una disposizione legislativa centrale, ogni
Regione ha emesso o potrebbe emettere provvedimenti
individuali, che potrebbero essere discordanti in materia,
mettendo così a rischio l’uguaglianza del diritto alla salute
sul territorio nazionale
Biosimilari: problematiche
Questioni aperte e posizione della SIF (2007)
1) Quali pazienti sono candidabili al biosimilare?
Pazienti di nuova diagnosi, ma cautela nei pazienti con storia clinica complessa
2) Chi decide la sostituzione del trattamento?
La sostituzione senza l’avvallo del medico non è raccomandabile
3) In che misura può ripetersi la sostituzione di un biosimilare all’altro?
La sostituzione ripetuta delle prescrizioni deve essere scoraggiata, pur in presenza della
supervisione medica
Biosimilari: opportunità
La commercializzazione dei farmaci biosimilari può
aumentare la competitività dei mercati e quindi produrre
prezzi inferiori per le terapie biologiche a brevetto
scaduto
Biosimilari: opportunità
APERTURA DEL MERCATO
SPINTA VERSO I BIO-BETTER: in taluni casi è possibile
che il farmaco biosimilare possa essere derivato da
processi produttivi più innovativi, rispetto a quelli del
farmaco di riferimento, tali da far sì che il prodotto
biosimilare presenti profili di efficacia e di sicurezza
persino superiori rispetto all’originatore
Grazie per l’attenzione
