La demenza - filippolotti.it
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LA DEMENZA Demenza ÂDeterioramento cognitivo acquisito ÂCoinvolgimento di multipli domini cognitivi ÂAssenza di compromissione della vigilanza ÂLimitazione dell’autonomia funzionale Deterioramento cognitivo acquisito Passaggio da un livello intellettivo precedentemente raggiunto a livelli più bassi DD: insufficienze mentali nelle quali la compromissione del livello intellettivo è presente fin dalla nascita (o comunque fin dall’età infantile) Compromissione di multipli domini cognitivi Coinvolgimento delle fasie, prassie e gnosie, della capacità di astrazione, della la memoria e dell’orientamento DD: disturbi caratterizzati dalla compromissione isolata di singole funzioni (disturbi afasici, sindrome di Korsakoff) Mancanza di alterazione dello stato di coscienza DD: stupor e coma in cui l’alterazione delle funzioni intellettive è secondaria al disturbo dello stato di coscienza Criteri diagnostici della demenza DSM-IV (APA, 1994) ÂPresenza di deficit cognitivi multipli caratterizzati da: ÂCompromissione mnesica (deficit delle abilità ad apprendere nuove informazioni e a richiamare informazioni precedentemente apprese) ÂUno (o più) dei seguenti deficit cognitivi: ÂAfasia (disturbi del linguaggio) ÂAprassia (incapacità ad eseguire attività motorie nonostante l'integrità della comprensione e della motricità) ÂAgnosia (incapacità a riconoscere o identificare oggetti in assenza di deficit sensoriali) ÂDeficit del pensiero astratto e delle capacità di critica (pianificare, organizzare, fare ragionamenti astratti) 1 ÂI deficit cognitivi dei criteri A1 e A2 interferiscono significativamente con il lavoro, le attività sociali o le relazioni con gli altri, con un peggioramento significativo rispetto al precedente livello funzionale ÂI deficit non si manifestano esclusivamente durante uno stato confusionale Quadro sintomatologico della demenza Sintomi cognitivi Deficit mnesici Disorientamento temporale e spaziale Aprassia Afasia, alessia, agrafia Deficit di ragionamento astratto, di logica e giudizio Acalculia Agnosia Deficit visuospaziali Sintomi non cognitivi Psicosi 9Deliri paranoidei, strutturati o misidentificazioni; allucinazioni Alterazioni dell'umore 9Depressione, euforia, labilità emotiva Ansia Sintomi neurovegetativi 9Alterazioni del ritmo sonno-veglia, dell'appetito, del comportamento sessuale Disturbi dell'attività psicomotoria 9Vagabondaggio, affaccendamento afinalistico, acatisia Agitazione 9Aggressività verbale o fisica, vocalizzazione persistente Alterazioni della personalità 9Indifferenza, apatia, disinibizione, irritabilità Sintomi all’esordio Il paziente può mostrare una progressiva difficoltà a svolgere una o più delle seguenti attività Imparare e ricordare nuove informazioni 9E’ più ripetitivo; ha difficoltà a ricordare recenti conversazioni, eventi ed appuntamenti; frequentemente dispone gli oggetti in modo disordinato Eseguire di compiti complessi 9Ha difficoltà seguire una serie complessa di pensieri o nell’eseguire compiti che richiedono numerose azioni Ragionare 9E’ incapace di rispondere con un’adeguata strategia a problemi insorti in casa o a lavoro Orientarsi 2 9Ha difficoltà a guidare, tende a perdersi anche in luoghi familiari; ha diffioltà nel ricordare il giorno della settimana e la data attuale Parlare 9Non trova le parole, ha difficoltà a seguire una conversazione Avere un comportamento adeguato 9E’ passivo, non reagisce adeguatamente alle differenti situazioni, è più irritabile e sospettoso del solito, interpreta in modo sbagliato stimoli uditivi o visivi Disturbi selettivi 9Afasia 9Prosopoagnosia 9Aprassia Percorso diagnostico ÂRaccolta mirata della storia clinica del paziente ÂEsame obiettivo generale ÂEsame obiettivo neurologico ÂValutazione delle capacità cognitive e funzionali del paziente ÂFigure coinvolte Medico di famiglia (fase di screening) Neurologo (conferma diagnostica e diagnosi differenziale) Paziente Familiari Valutazione neuropsicologica analitica dei principali aspetti della memoria, del linguaggio, delle prassie, della cognizione spaziale,dell’attenzione, dell’intelligenza e delle percezioni ÂEsplorazione ÂVerifica del criterio diagnostico ÂDeterminazione obiettiva delle risorse cognitive residue, in funzione dell’impostazione di interventi terapeutico-riabilitativi mirati Test di funzionalità globale Mini Mental State (MMSE) Questionario di facile e rapido impiego 11 item (verbali e di performance) Orientamento, memoria a breve termine, attenzione, concentrazione, calcolo mentale, linguaggio ed attività motoria Punteggio massimo = 30 3 Punteggi < 24 indicativi di disturbi cognitivi (correzioni per età e scolarità) Utile strumento di screening Demenze Secondarie ÂDemenze vascolari ÂDemenze tossiche ÂDemenze endocrino-metaboliche ÂDemenze traumatiche/idrocefalo ÂDemenze neoplastiche ÂDemenze infettivo-infiammatorie ÂDemenze da altre cause Epidemiologia Dati epidemiologici più riproducibili Aumento esponenziale di prevalenza e di incidenza con l’età (raddoppio per fasce di 5 anni tra 65-85 anni) Più alta prevalenza femminile Più alta frequenza di esordi precoci nelle forme familiari MA rappresenta i 2/3 delle demenze (in Giappone 50% demenze vascolari) Frequenze delle varie forme di demenza ÂDemenza di Alzheimer ÂDemenza vascolare ÂDemenza a corpi di Lewy ÂMalattia di Pick e demenza fronto-temporale ÂAltre forme di demenza ÂDemenze reversibili 50-60% 10-20% 7-25% 2-9% 5-15% 5-20% 4 Malattia di Alzheimer Epidemiologia Prevalenza <65 aa: <1% 65aa: 5-10% >85aa:30-40% Incidenza <65aa: <1% all’anno >85aa:6% all’anno (> nella donna rispetto all’uomo) Sopravvivenza media 10 aa (range 4-16) Genetica ¾Esistono 2 forme di MA •Sporadica •Familiare ¾Il rischio è maggiore nei familiari di I grado, e nei gemelli monozigoti rispetto ai dizigoti ¾Quattro geni attualmente implicati nello sviluppo della MA: •3 associati alle forme ad esordio precoce, autosomico dominanti (APP, PS1, PS2) •1 associato alle forme ad esordio più avanzato (APOE) sia sporadiche che familiari Gene dell’Apoliproteina E (apoE) Cromosoma 19 Determina 3 isoforme della proteina: ε2, ε3, ε4 L’allele ε2 sembra avere un ruolo protettivo L’allele ε4 aumenta il rischio di malattia con effetto “dose dipendente” e riduce l’età di esordio nei caucasici ε4 MA Popolazione generale RR Eterozigosi 45-60% 20-30% 2-2.2 Omozigosi 12-15% 2-3% 5-6 Fattori di rischio per MA Certi Età Familiarità per demenza Familiarità per trisomia 21 5 Omozigosi ε4 ApoE Probabili Livello di istruzione Condizioni socioeconomiche Fattori di rischio cardiovascolari Stile di vita (fumo, vino..) Controversi Sesso femminile Età della madre alla nascita Precedenti di trauma cranico Patologie tiroidee Patologie disimmunitarie Patologie virali Patologie psichiatriche Anatomia Patologica ¾Atrofia della corteccia cerebrale ¾La morfometria quantitativa indica che il depauperamento cellulare più precoce avviene nella regione entorinale del lobo temporale mesiale ¾Caratteri istopatologici peculiari: ÂPlacche senili ÂDegenerazione neurofibrillare Placche senili Microscopio ottico Depositi di sostanza amiloide, sferici, più o meno compatti Reattivi ai coloranti quali il rosso Congo o la tioflavina 9Le proprietà coloranti risultano dalla stretta unione di proteine denaturate sotto forma di foglietti β piegati Microscopio elettronico Filamenti compatti extracellulari, con diametro 6-10 n Degenerazione neurofibrillare intraneurale di fibrille formate da coppie di filamenti appaiati ad elica (Paired helical filaments: PHF) Costituiti dalle proteine Tau anormalmente fosforilate 9Nel neurone normale le Tau stabilizzano i microtubuli (trasporto intraneuronale) Eccellenti markers immunochimici del processo di DNF ÂAccumulo 6 ÂLa DNF, a differenza della amiloidogenesi, è un processo degenerativo che si sviluppa gradualmente nelle differenti aree cerebrali, secondo una sequenza e una gerarchia precisa (Delacourte, 1999) Presente sistematicamente nella popolazione normale con più di 75 anni (Braak, 1997) Biochimica ¾Riduzione del 50-90% della colinoacetiltransferasi (CAT) nella corteccia cerebrale e nell’ippocampo, la cui entità correla con l’entità del declino cognitivo ¾Deriva dalla perdita selettiva dei neuroni colinergici del nucleo basale di Meynert (a proiezione corticale diffusa) e dei nuclei profondi del setto (a proiezione sull’ippocampo) ¾Il recettore colinergico M2 (muscarinico presinaptico) dimostra ridotta capacità di legame ¾Altri sistemi coinvolti: glutammatergico, serotoninergico, adrenergico Terapia ¾Anticolinesterasici: •Tacrina •Donepezil •Rivastigmina •Metrifonato ¾Altri: •Alfatocoferolo •Selegina ¾Terapia sintomatica a base di farmaci psicotropi (neurolettici, antidepressivi) 7 Demenza Vascolare Sottotipi di VaD Demenza multi-infartuale (MID) Risultante di infarti multipli e completi, generalmente nel territorio di distribuzione corticale o sottocorticale dei grossi vasi Demenza da singoli infarti strategici Data da singoli infarti in aree cerebrali funzionalmente importanti per le prestazioni cognitive (giro angolare, proencefalo basale, talamo, territori delle arterie cerebrali anteriori e posteriori) Demenza da coinvolgimento dei piccoli vasi Esito di lesioni ischemiche a carico dei vasi di piccolo calibro che irrorano le strutture sottocorticali Malattia di Biswanger CADASIL Demenza lacunare (état lacunaire) Angiopatia ipertensiva Angiopatia amiloide Collagenopatie Demenza da ipoperfusione Risultante di un danno ipossico acuto, cronico o ripetuto 9Encefalopatia diffusa anossica-ischemica 9Danno localizzato dovuto a vulnerabilità selettiva 9Infarto incompleto della sostanza bianca 9Infarto di confine Demenza emorragica Sequela di lesioni emorragiche intraparenchimali o extraparenchimale 9Ematoma subdurale cronico 9ESA 9Emorragia intracerebrale (più frequentemente capsulare) 9Trombosi venosa Demenza da altri meccanismi 8 Scala ischemica di Hachinski (Chui, Neurology 1992) Esordio improvviso 2 Deterioramento a scalini 1 Decorso fluttuante 2 Confusione notturna 1 Conservazione relativa della personalità 1 Depressione 1 Sintomi somatici soggettivi 1 Labilità emotiva 1 Storia di ipertensione 1 Storia di ictus 2 Sintomi focali 2 Segni focali 2 Altri segni di arteriosclerosi 1 Demenza Frontotemporale (FTD) Note storiche ÂAlla fine del XIX secolo Pick descrisse molti pazienti affetti da demenza che costituivano un gruppo eziologicamente eterogeneo ÂAlcuni casi avevano rilevanti modificazioni comportamentali associate ad atrofia focale dei lobi temporale e frontale ÂIn questi casi Alzheimer descrisse le inclusioni intracitoplasmatiche argentofile nei neuroni Æ Corpi di Pick Criteri per la diagnosi clinica di demenza frontotemporale ÂLa caratteristiche cliniche predominanti e durante il decorso della malattia sono le modificazioni del carattere e della condotta sociale ÂLe funzioni percettive, le abilità spaziali, la prassia e la memoria sono inizialmente intatte o relativamente ben preservate ÂCaratteristiche diagnostiche principali ÂInizio insidioso e progressione graduale 9 ÂDeclino precoce nella condotta sociale interpersonale ÂDeclino precoce nel controllo della condotta personale ÂPrecoce indifferenza emotiva ÂPrecoce perdita di consapevolezza di malattia  Caratteristiche diagnostiche di supporto ÂAlterazioni comportamentali Declino nell’igiene personale e domestica Rigidità mentale e inflessibilità Distraibilità e impersistenza Iperoralità e modificazione delle abitudini dietetiche Comportamento perseverativo e stereotipato Comportamento di utilizzo Eloquio e linguaggio Alterazione della produzione verbale -Eloquio spontaneo limitato e ridotto -Eloquio incalzante Stereotipia del linguaggio Ecolalia Perseverazioni Mutismo Segni fisici primitivi Incontienza Acinesia, rigidità e tremori Valori pressori bassi o labili Riflessi Esami Neuropsicologia: compromissione significativa dei test frontali in assenza di severa amnesia, afasia o disturbi di tipo visuopercettivo Elettroencefalografia: EEG convenzionale normale a fronte di una demenza evidente Neuroimaging: anrmalità predominanti a carico dei lobi frontali e/o temporali anteriori Altre caratteristiche supportive Esordio prima dei 65 anni: storia positiva di malattie simili nei familiari di primo grado 9Paralisi bulbare, debolezza muscolare e perdita delle asse muscolari, fascicolazioni (malattia del motoneurone associata in un numero limitato di pazienti).  9 10 Neuropatologia della FTD Macroscopica Evidente atrofia lobare frontale e/o temporale anche asimmetrica Lobi parietale, occipitale, cervelletto e tronco dell’encefalo normali Dilatazione ventricoli laterali Microscopica Degenerazione microvascolare delle lamine più esterne della corteccia (starti I, II e III) con gliosi e perdita neuronale 9Quando sono le sole alterazioni patologiche Æ Demenza senza caratteristiche istologiche distintive (DLDH) (Knopman, 1990) Neuroni rigonfi (Cellule di Pick) con citoplasma di aspetto dilatato e vitreo con inclusioni argentofile, che si colorano con anticorpi anti tau e ubiquitina (Corpi di Pick) Genetica della FTD Il 40-50% dei casi di FTD ha un familiare di primo grado affetto da demenza (Chow, 1999) Componente genetica poco definita ad eccezione della FTDP-17 (demenza frontotemporale con parkinsonismo legata al cromosoma 17) FTDP-17 ÂEreditarietà autosomica dominante con alta penetranza ÂFenotipo tipico della FTD, tranne che per la familiarità Esordio 40-60 anni Durata media 7-12 anni ÂMutazioni tau Estremamente rare nei casi sporadici di FTD Identificate nel 10-15% dei casi familiari di FTD Proteina tau ÂProteina che si lega ai microtubuli ÂL’esone 10 del gene tau è sottoposto a splicing differenziale Inclusione dell’esone 10 Æ tau repeat 4 Esclusione dell’esone 10 Æ tau repeat 3 ÂIl rapporto tra le due isoforme è fondamentale per il funzionamento neuronale 11 Le regioni repeat corrispondono ai domini di legame con i microtubuli e presumibilmente determinano anomalie nella citoarchiterttura e/o del trasporto molecolare nei neuroni e nella glia ÂLe mutazioni dell’introne 10 alterano il normale rapporto tra le due isoforme Questo rapporto è alterato nelle due malattie in cui è presente una patologia tau (PSP e classica FTD) ÂMutazione esone 10 Alterazione del legame ai microtubuli, dell’assmblaggio del citoscheletro e del trasporto intracellulare ÂMutazione introne 10 Prevalenza della forma 4R con accumulo di proteina insolubile ÂMutazioni al di fuori dell’esone 10 ? Varianti di demenza frontotemporale ÂDemenza frontotemporale (FTD) Malattia di Pick FTDP-17 9FTD con parkinsonismo con linkage al cromosoma 17 9FTD causata da mutazioni nel gene tau FTD senza istopatologia distintiva ÂAfasia progressiva primaria ÂDemenza semantica ÂFTD con malattia del motoneurone ÂDegenerazione cortico-basale Afasia primaria progressiva ÂEsordio subdolo e progressione graduale ÂDisturbo non fluente del linguaggio Agrammatismi, parafasie fonemiche e disnomia, che talora evolve in mutismo Talora presenti balbuzie, dislessia e disgrafia ÂAtrofia asimmetrica dell’emisfero sinistro 12 Demenza semantica ÂCompromissione della comprensione del significato delle parole e dell’identità degli oggetti Gravissima perdita di denominazione e di comprensione delle parole Relativa integrità della sintassi, dell’elaborazione percettiva, delle capacità spaziali e della memoria ÂAtrofia focale temporale anteriore mono o bilaterale Correlazioni anatomo-cliniche ÂVariante temporale a prevalenza destra (Edwards-Lee, 1997) Disturbi del comportamento e delle condotte sociali (iperoralità, ipermetamorfosi, comportamento antisociale, bizzarro ed eccentrico, rigidità mentale, apatia, aspetti simili alla S. Kluver Bucy) ÂVariente temporale a prevalenza sinistra (Edwards-Lee, 1997) Demenza semantica Correlazioni anatomo-cliniche Lobo frontale Orbitobasale e Frontopolare Inibizione, controllo sociale controllo emozionale Dorsolaterale Attenzione, working memory (area 46)/ funzioni esecutive, autoconsapevolezza Fronto-mediale (cingolo) Energia, motivazione, “drive” Lobo temporale Temporopolare Regolazione del comportamento Inferotemporale Sistema ventrale per le informazioni visive Dorsolaterale sn Elaborazione e comprensione linguistica (Mesiale – ippocampo) Memorizzazione informazioni sensoriali 13 Demenza a corpi di Lewy Criteri per la diagnosi di demenza a corpi di Lewy ÂDeclino cognitivo progressivo di entità tale da determinare una compromissione funzionale o sociale Deficit mnesico non necessariamente presente nelle fasi iniziali della malattia, ma usualmente evidente con la progressione Deficit dell'attenzione e delle abilità frontali-sottocorticali e visuo-spaziali particolarmente evidenti ÂTra le seguenti caratteristiche, 2 sono essenziali per la diagnosi di DLB probabile, ed 1 è essenziale per la diagnosi di DLB possibile: Disturbi cognitivi fluttuanti con marcate variazioni dello stato attenzionale e dello stato di coscienza Allucinazioni visive ricorrenti, che sono tipicamente ben costruite e dettagliate Segni extra-piramidali spontanei (rigidità e bradicinesia) ÂCaratteristiche in supporto alla diagnosi ÂCadute ripetute ÂSincope ÂPerdite transitorie della coscienza ÂSensibilità ai neurolettici ÂDeliri ben strutturati ÂAltri tipi di allucinazioni (soprattutto uditive) ÂLa diagnosi di DLB è meno probabile in presenza di: ÂMalattia cerebrovascolare (segni neurologici focali o neuroradiologici) ÂEvidenza clinica e strumentale di ogni malattia fisica o alterazione cerebrale sufficiente a giustificare il quadro clinico Caratteristiche neuropatologiche della demenza a corpi di Lewy ÂEssenziali per la diagnosi Corpi di Lewy (inclusioni neuronali intracitoplasmatiche, sferiche, eosinofile) ÂAssociate, ma non essenziali: Neuriti correlati ai corpi di Lewy Placche (tutti i tipi morfologici) Gomitoli neurofibrillari Perdita neuronale regionale soprattutto nel tronco cerebrale (sostanza nera e locus ceruleus) e nel nucleo basale di Meynert Microvacuolizzazione (stato spongiforme) e perdita delle sinapsi Anormalità neurochimiche e deficit di neurotrasmettitori 14
