LA DEMENZA
Demenza
ÂDeterioramento cognitivo acquisito
ÂCoinvolgimento di multipli domini cognitivi
ÂAssenza di compromissione della vigilanza
ÂLimitazione dell’autonomia funzionale
Deterioramento cognitivo acquisito
Passaggio da un livello intellettivo precedentemente raggiunto a livelli più bassi
DD: insufficienze mentali nelle quali la compromissione del livello intellettivo è presente fin
dalla nascita (o comunque fin dall’età infantile)
Compromissione di multipli domini cognitivi
Coinvolgimento delle fasie, prassie e gnosie, della capacità di astrazione, della la memoria e
dell’orientamento
DD: disturbi caratterizzati dalla compromissione isolata di singole funzioni (disturbi afasici,
sindrome di Korsakoff)
Mancanza di alterazione dello stato di coscienza
DD: stupor e coma in cui l’alterazione delle funzioni intellettive è secondaria al disturbo dello
stato di coscienza
Criteri diagnostici della demenza DSM-IV (APA, 1994)
ÂPresenza di deficit cognitivi multipli caratterizzati da:
ÂCompromissione mnesica (deficit delle abilità ad apprendere nuove informazioni e a
richiamare informazioni precedentemente apprese)
ÂUno (o più) dei seguenti deficit cognitivi:
ÂAfasia (disturbi del linguaggio)
ÂAprassia (incapacità ad eseguire attività motorie nonostante l'integrità della comprensione e
della motricità)
ÂAgnosia (incapacità a riconoscere o identificare oggetti in assenza di deficit sensoriali)
ÂDeficit del pensiero astratto e delle capacità di critica (pianificare, organizzare, fare
ragionamenti astratti)
1
ÂI
deficit cognitivi dei criteri A1 e A2 interferiscono significativamente con il lavoro, le
attività sociali o le relazioni con gli altri, con un peggioramento significativo rispetto al
precedente livello funzionale
ÂI
deficit non si manifestano esclusivamente durante uno stato confusionale
Quadro sintomatologico della demenza
Sintomi cognitivi
Deficit mnesici
Disorientamento temporale e spaziale
Aprassia
Afasia, alessia, agrafia
Deficit di ragionamento astratto, di logica e giudizio
Acalculia
Agnosia
Deficit visuospaziali
Sintomi non cognitivi
Psicosi
9Deliri paranoidei, strutturati o misidentificazioni; allucinazioni
Alterazioni dell'umore
9Depressione, euforia, labilità emotiva
Ansia
Sintomi neurovegetativi
9Alterazioni del ritmo sonno-veglia, dell'appetito, del comportamento sessuale
Disturbi dell'attività psicomotoria
9Vagabondaggio, affaccendamento afinalistico, acatisia
Agitazione
9Aggressività verbale o fisica, vocalizzazione persistente
Alterazioni della personalità
9Indifferenza, apatia, disinibizione, irritabilità
Sintomi all’esordio
Il paziente può mostrare una progressiva difficoltà a svolgere una o più delle seguenti
attività
Imparare e ricordare nuove informazioni
9E’ più ripetitivo; ha difficoltà a ricordare recenti conversazioni, eventi ed appuntamenti;
frequentemente dispone gli oggetti in modo disordinato
Eseguire di compiti complessi
9Ha difficoltà seguire una serie complessa di pensieri o nell’eseguire compiti che richiedono
numerose azioni
Ragionare
9E’ incapace di rispondere con un’adeguata strategia a problemi insorti in casa o a lavoro
Orientarsi
2
9Ha
difficoltà a guidare, tende a perdersi anche in luoghi familiari; ha diffioltà nel ricordare
il giorno della settimana e la data attuale
Parlare
9Non trova le parole, ha difficoltà a seguire una conversazione
Avere un comportamento adeguato
9E’ passivo, non reagisce adeguatamente alle differenti situazioni, è più irritabile e sospettoso
del solito, interpreta in modo sbagliato stimoli uditivi o visivi
Disturbi selettivi
9Afasia
9Prosopoagnosia
9Aprassia
Percorso diagnostico
ÂRaccolta mirata della storia clinica del paziente
ÂEsame obiettivo generale
ÂEsame obiettivo neurologico
ÂValutazione delle capacità cognitive e funzionali del paziente
ÂFigure coinvolte
Medico di famiglia (fase di screening)
Neurologo (conferma diagnostica e diagnosi differenziale)
Paziente
Familiari
Valutazione neuropsicologica
analitica dei principali aspetti della memoria, del linguaggio, delle prassie, della
cognizione spaziale,dell’attenzione, dell’intelligenza e delle percezioni
ÂEsplorazione
ÂVerifica
del criterio diagnostico
ÂDeterminazione
obiettiva delle risorse cognitive residue, in funzione dell’impostazione di
interventi terapeutico-riabilitativi mirati
Test di funzionalità globale
Mini Mental State (MMSE)
Questionario di facile e rapido impiego
11 item (verbali e di performance)
Orientamento, memoria a breve termine, attenzione, concentrazione, calcolo mentale,
linguaggio ed attività motoria
Punteggio massimo = 30
3
Punteggi < 24 indicativi di disturbi cognitivi (correzioni per età e scolarità)
Utile strumento di screening
Demenze Secondarie
ÂDemenze vascolari
ÂDemenze tossiche
ÂDemenze endocrino-metaboliche
ÂDemenze traumatiche/idrocefalo
ÂDemenze neoplastiche
ÂDemenze infettivo-infiammatorie
ÂDemenze da altre cause
Epidemiologia
Dati epidemiologici più riproducibili
Aumento esponenziale di prevalenza e di incidenza con l’età (raddoppio per fasce di 5 anni
tra 65-85 anni)
Più alta prevalenza femminile
Più alta frequenza di esordi precoci nelle forme familiari
MA rappresenta i 2/3 delle demenze (in Giappone 50% demenze vascolari)
Frequenze delle varie forme di demenza
ÂDemenza di Alzheimer
ÂDemenza vascolare
ÂDemenza a corpi di Lewy
ÂMalattia di Pick e demenza fronto-temporale
ÂAltre forme di demenza
ÂDemenze reversibili
50-60%
10-20%
7-25%
2-9%
5-15%
5-20%
4
Malattia di Alzheimer
Epidemiologia
Prevalenza
<65 aa: <1%
65aa: 5-10%
>85aa:30-40%
Incidenza
<65aa: <1% all’anno
>85aa:6% all’anno (> nella donna rispetto all’uomo)
Sopravvivenza media
10 aa (range 4-16)
Genetica
¾Esistono 2 forme di MA
•Sporadica
•Familiare
¾Il rischio è maggiore nei familiari di I grado, e nei gemelli monozigoti rispetto ai dizigoti
¾Quattro geni attualmente implicati nello sviluppo della MA:
•3 associati alle forme ad esordio precoce, autosomico dominanti (APP, PS1, PS2)
•1 associato alle forme ad esordio più avanzato (APOE) sia sporadiche che familiari
Gene dell’Apoliproteina E (apoE)
Cromosoma 19
Determina 3 isoforme della proteina: ε2, ε3, ε4
L’allele ε2 sembra avere un ruolo protettivo
L’allele ε4 aumenta il rischio di malattia con effetto “dose dipendente” e riduce l’età di
esordio nei caucasici
ε4
MA
Popolazione generale
RR
Eterozigosi
45-60%
20-30%
2-2.2
Omozigosi
12-15%
2-3%
5-6
Fattori di rischio per MA
Certi
Età
Familiarità per demenza
Familiarità per trisomia 21
5
Omozigosi ε4 ApoE
Probabili
Livello di istruzione
Condizioni socioeconomiche
Fattori di rischio cardiovascolari
Stile di vita (fumo, vino..)
Controversi
Sesso femminile
Età della madre alla nascita
Precedenti di trauma cranico
Patologie tiroidee
Patologie disimmunitarie
Patologie virali
Patologie psichiatriche
Anatomia Patologica
¾Atrofia della corteccia cerebrale
¾La morfometria quantitativa indica che il depauperamento cellulare più precoce avviene nella
regione entorinale del lobo temporale mesiale
¾Caratteri istopatologici peculiari:
ÂPlacche senili
ÂDegenerazione neurofibrillare
Placche senili
Microscopio ottico
Depositi di sostanza amiloide, sferici, più o meno compatti
Reattivi ai coloranti quali il rosso Congo o la tioflavina
9Le proprietà coloranti risultano dalla stretta unione di proteine denaturate sotto forma di
foglietti β piegati
Microscopio elettronico
Filamenti compatti extracellulari, con diametro 6-10 n
Degenerazione neurofibrillare
intraneurale di fibrille formate da coppie di filamenti appaiati ad elica (Paired
helical filaments: PHF)
Costituiti dalle proteine Tau anormalmente fosforilate
9Nel neurone normale le Tau stabilizzano i microtubuli (trasporto intraneuronale)
Eccellenti markers immunochimici del processo di DNF
ÂAccumulo
6
ÂLa
DNF, a differenza della amiloidogenesi, è un processo degenerativo che si sviluppa
gradualmente nelle differenti aree cerebrali, secondo una sequenza e una gerarchia precisa
(Delacourte, 1999)
Presente sistematicamente nella popolazione normale con più di 75 anni (Braak, 1997)
Biochimica
¾Riduzione del 50-90% della colinoacetiltransferasi (CAT) nella corteccia cerebrale e
nell’ippocampo, la cui entità correla con l’entità del declino cognitivo
¾Deriva dalla perdita selettiva dei neuroni colinergici del nucleo basale di Meynert (a
proiezione corticale diffusa) e dei nuclei profondi del setto (a proiezione sull’ippocampo)
¾Il recettore colinergico M2 (muscarinico presinaptico) dimostra ridotta capacità di legame
¾Altri sistemi coinvolti: glutammatergico, serotoninergico, adrenergico
Terapia
¾Anticolinesterasici:
•Tacrina
•Donepezil
•Rivastigmina
•Metrifonato
¾Altri:
•Alfatocoferolo
•Selegina
¾Terapia sintomatica a base di farmaci psicotropi (neurolettici, antidepressivi)
7
Demenza Vascolare
Sottotipi di VaD
Demenza multi-infartuale (MID)
Risultante di infarti multipli e completi, generalmente nel territorio di distribuzione corticale
o sottocorticale dei grossi vasi
Demenza da singoli infarti strategici
Data da singoli infarti in aree cerebrali funzionalmente importanti per le prestazioni
cognitive (giro angolare, proencefalo basale, talamo, territori delle arterie cerebrali anteriori
e posteriori)
Demenza da coinvolgimento dei piccoli vasi
Esito di lesioni ischemiche a carico dei vasi di piccolo calibro che irrorano le strutture
sottocorticali
Malattia di Biswanger
CADASIL
Demenza lacunare (état lacunaire)
Angiopatia ipertensiva
Angiopatia amiloide
Collagenopatie
Demenza da ipoperfusione
Risultante di un danno ipossico acuto, cronico o ripetuto
9Encefalopatia diffusa anossica-ischemica
9Danno localizzato dovuto a vulnerabilità selettiva
9Infarto incompleto della sostanza bianca
9Infarto di confine
Demenza emorragica
Sequela di lesioni emorragiche intraparenchimali o extraparenchimale
9Ematoma subdurale cronico
9ESA
9Emorragia intracerebrale (più frequentemente capsulare)
9Trombosi venosa
Demenza da altri meccanismi
8
Scala ischemica di Hachinski
(Chui, Neurology 1992)
Esordio improvviso
2
Deterioramento a scalini
1
Decorso fluttuante
2
Confusione notturna
1
Conservazione relativa della
personalità
1
Depressione
1
Sintomi somatici soggettivi
1
Labilità emotiva
1
Storia di ipertensione
1
Storia di ictus
2
Sintomi focali
2
Segni focali
2
Altri segni di arteriosclerosi
1
Demenza Frontotemporale
(FTD)
Note storiche
ÂAlla fine del XIX secolo Pick descrisse molti pazienti affetti da demenza che costituivano
un gruppo eziologicamente eterogeneo
ÂAlcuni casi avevano rilevanti modificazioni comportamentali associate ad atrofia focale dei
lobi temporale e frontale
ÂIn questi casi Alzheimer descrisse le inclusioni intracitoplasmatiche argentofile nei neuroni
Æ Corpi di Pick
Criteri per la diagnosi clinica di demenza frontotemporale
ÂLa caratteristiche cliniche predominanti e durante il decorso della malattia sono le
modificazioni del carattere e della condotta sociale
ÂLe
funzioni percettive, le abilità spaziali, la prassia e la memoria sono inizialmente intatte o
relativamente ben preservate
ÂCaratteristiche
diagnostiche principali
ÂInizio insidioso e progressione graduale
9
ÂDeclino precoce nella condotta sociale interpersonale
ÂDeclino precoce nel controllo della condotta personale
ÂPrecoce indifferenza emotiva
ÂPrecoce perdita di consapevolezza di malattia
Â
Caratteristiche diagnostiche di supporto
ÂAlterazioni
comportamentali
Declino nell’igiene personale e domestica
Rigidità mentale e inflessibilità
Distraibilità e impersistenza
Iperoralità e modificazione delle abitudini dietetiche
Comportamento perseverativo e stereotipato
Comportamento di utilizzo
Eloquio e linguaggio
Alterazione della produzione verbale
-Eloquio spontaneo limitato e ridotto
-Eloquio incalzante
Stereotipia del linguaggio
Ecolalia
Perseverazioni
Mutismo
Segni
fisici
primitivi
Incontienza
Acinesia, rigidità e tremori
Valori pressori bassi o labili
Riflessi
Esami
Neuropsicologia: compromissione significativa dei test frontali in assenza di severa amnesia,
afasia o disturbi di tipo visuopercettivo
Elettroencefalografia: EEG convenzionale normale a fronte di una demenza evidente
Neuroimaging: anrmalità predominanti a carico dei lobi frontali e/o temporali anteriori
Altre caratteristiche supportive
Esordio prima dei 65 anni: storia positiva di malattie simili nei familiari di primo grado
9Paralisi bulbare, debolezza muscolare e perdita delle asse muscolari, fascicolazioni (malattia
del motoneurone associata in un numero limitato di pazienti).
Â
9
10
Neuropatologia della FTD
Macroscopica
Evidente atrofia lobare frontale e/o temporale anche asimmetrica
Lobi parietale, occipitale, cervelletto e tronco dell’encefalo normali
Dilatazione ventricoli laterali
Microscopica
Degenerazione microvascolare delle lamine più esterne della corteccia (starti I, II e III)
con gliosi e perdita neuronale
9Quando sono le sole alterazioni patologiche Æ Demenza senza caratteristiche istologiche
distintive (DLDH) (Knopman, 1990)
Neuroni rigonfi (Cellule di Pick) con citoplasma di aspetto dilatato e vitreo con inclusioni
argentofile, che si colorano con anticorpi anti tau e ubiquitina (Corpi di Pick)
Genetica della FTD
Il 40-50% dei casi di FTD ha un familiare di primo grado affetto da demenza (Chow, 1999)
Componente
genetica poco definita ad eccezione della FTDP-17 (demenza frontotemporale
con parkinsonismo legata al cromosoma 17)
FTDP-17
ÂEreditarietà autosomica dominante con alta penetranza
ÂFenotipo tipico della FTD, tranne che per la familiarità
Esordio 40-60 anni
Durata media 7-12 anni
ÂMutazioni tau
Estremamente rare nei casi sporadici di FTD
Identificate nel 10-15% dei casi familiari di FTD
Proteina tau
ÂProteina che si lega ai microtubuli
ÂL’esone 10 del gene tau è sottoposto a splicing differenziale
Inclusione dell’esone 10 Æ tau repeat 4
Esclusione dell’esone 10 Æ tau repeat 3
ÂIl rapporto tra le due isoforme è fondamentale per il funzionamento neuronale
11
Le regioni repeat corrispondono ai domini di legame con i microtubuli e presumibilmente
determinano anomalie nella citoarchiterttura e/o del trasporto molecolare nei neuroni e nella
glia
ÂLe mutazioni dell’introne 10 alterano il normale rapporto tra le due isoforme
Questo rapporto è alterato nelle due malattie in cui è presente una patologia tau (PSP e
classica FTD)
ÂMutazione esone 10
Alterazione del legame ai microtubuli, dell’assmblaggio del citoscheletro e del trasporto
intracellulare
ÂMutazione introne 10
Prevalenza della forma 4R con accumulo di proteina insolubile
ÂMutazioni al di fuori dell’esone 10
?
Varianti di demenza frontotemporale
ÂDemenza frontotemporale (FTD)
Malattia di Pick
FTDP-17
9FTD con parkinsonismo con linkage al cromosoma 17
9FTD causata da mutazioni nel gene tau
FTD senza istopatologia distintiva
ÂAfasia progressiva primaria
ÂDemenza semantica
ÂFTD con malattia del motoneurone
ÂDegenerazione cortico-basale
Afasia primaria progressiva
ÂEsordio subdolo e progressione graduale
ÂDisturbo non fluente del linguaggio
Agrammatismi, parafasie fonemiche e disnomia, che talora evolve in mutismo
Talora presenti balbuzie, dislessia e disgrafia
ÂAtrofia asimmetrica dell’emisfero sinistro
12
Demenza semantica
ÂCompromissione della comprensione del significato delle parole e dell’identità degli oggetti
Gravissima perdita di denominazione e di comprensione delle parole
Relativa integrità della sintassi, dell’elaborazione percettiva, delle capacità spaziali e della
memoria
ÂAtrofia focale temporale anteriore mono o bilaterale
Correlazioni anatomo-cliniche
ÂVariante temporale a prevalenza destra (Edwards-Lee, 1997)
Disturbi del comportamento e delle condotte sociali (iperoralità, ipermetamorfosi,
comportamento antisociale, bizzarro ed eccentrico, rigidità mentale, apatia, aspetti simili alla
S. Kluver Bucy)
ÂVariente temporale a prevalenza sinistra (Edwards-Lee, 1997)
Demenza semantica
Correlazioni anatomo-cliniche
Lobo frontale
Orbitobasale e Frontopolare Inibizione, controllo sociale controllo
emozionale
Dorsolaterale
Attenzione, working memory (area 46)/
funzioni esecutive,
autoconsapevolezza
Fronto-mediale (cingolo)
Energia, motivazione, “drive”
Lobo temporale
Temporopolare
Regolazione del comportamento
Inferotemporale
Sistema ventrale per le informazioni visive
Dorsolaterale sn
Elaborazione e comprensione linguistica
(Mesiale – ippocampo)
Memorizzazione informazioni sensoriali
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Demenza a corpi di Lewy
Criteri per la diagnosi di demenza a corpi di Lewy
ÂDeclino cognitivo progressivo di entità tale da determinare una compromissione funzionale o
sociale
Deficit mnesico non necessariamente presente nelle fasi iniziali della malattia, ma
usualmente evidente con la progressione
Deficit dell'attenzione e delle abilità frontali-sottocorticali e visuo-spaziali particolarmente
evidenti
ÂTra
le seguenti caratteristiche, 2 sono essenziali per la diagnosi di DLB probabile, ed 1 è
essenziale per la diagnosi di DLB possibile:
Disturbi cognitivi fluttuanti con marcate variazioni dello stato attenzionale e dello stato di
coscienza
Allucinazioni visive ricorrenti, che sono tipicamente ben costruite e dettagliate
Segni extra-piramidali spontanei (rigidità e bradicinesia)
ÂCaratteristiche in supporto alla diagnosi
ÂCadute ripetute
ÂSincope
ÂPerdite transitorie della coscienza
ÂSensibilità ai neurolettici
ÂDeliri ben strutturati
ÂAltri tipi di allucinazioni (soprattutto uditive)
ÂLa diagnosi di DLB è meno probabile in presenza di:
ÂMalattia cerebrovascolare (segni neurologici focali o neuroradiologici)
ÂEvidenza clinica e strumentale di ogni malattia fisica o alterazione cerebrale sufficiente a
giustificare il quadro clinico
Caratteristiche neuropatologiche della demenza a corpi di Lewy
ÂEssenziali per la diagnosi
Corpi di Lewy (inclusioni neuronali intracitoplasmatiche, sferiche, eosinofile)
ÂAssociate, ma non essenziali:
Neuriti correlati ai corpi di Lewy
Placche (tutti i tipi morfologici)
Gomitoli neurofibrillari
Perdita neuronale regionale soprattutto nel tronco cerebrale (sostanza nera e locus
ceruleus) e nel nucleo basale di Meynert
Microvacuolizzazione (stato spongiforme) e perdita delle sinapsi
Anormalità neurochimiche e deficit di neurotrasmettitori
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