Sinossi Protocollo Italiano

SINOSSI
TITOLO:
STUDIO OSSERVAZIONALE EPIDEMIOLOGICO NEI PAZIENTI CON GIST
(TUMORE STROMALE GATSROINTESTINALE)
FASE:
Osservazionale di tipo epidemiologico retrospettivo e prospettivo
Background e razionale
I tumori stromali gastrointestinali (GIST) sono sarcomi dei tessuti molli che originano
dal tessuto mesenchimale nel tratto gastrointestinale. Sono tumori rari ( 1.5 casi /
100.000 ab. / aa) rappresentando lo 0.1-3% di tutti i tumori gastrointestinali e circa il
5% di tutti i sarcomi dei tessuti molli. La definizione di GIST si è evoluta negli anni e
l’attuale incidenza è probabilmente sottostimata poiché fino a poco tempo fa molti
GIST erano classificati come tumori benigni o leiomiosarcomi. L'età media di
insorgenza è intorno ai 60 anni. Tuttavia esistono anche casi sporadici in età infantile
e giovanile (GIST infantile). Negli uomini l’incidenza è superiore rispetto alle donne. Il
60% circa dei GIST originano dallo stomaco, il 30% dall’intestino tenue, meno del 5%
dal colon-retto e dall’esofago. La diagnosi di GIST è drammaticamente aumentata
dal 1992 e la sopravvivenza è notevolmente migliorata dal 2002, quando Imatinib è
stato approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) per il trattamento del
GIST. La diagnosi istologica di GIST si basa sugli aspetti morfologici e sulla positività
immunoistochimica per l’anticorpo CD117 (c-kit) della neoplasia. In circa il 5%-10%
dei casi di GIST l’anticorpo CD117 non è espresso (GIST CD117 negativi), in questi
casi per formulare la diagnosi si possono utilizzare altri anticorpi quali: DOG1, PKCθ
o PDGFRα, oppure fare ricorso all’analisi mutazionale. La maggior parte dei GIST
presentano mutazioni del gene KIT (80 dei casi) o del gene PDGFRα (10% dei casi).
L’analisi mutazionale ha valore predittivo e prognostico, pertanto è fortemente
raccomandata nella diagnosi e nella gestione di tutti i GIST. E’ necessaria una
pianificazione multidisciplinare del trattamento (che coinvolga il patologo, il radiologo,
il chirurgo, l’oncologo medico ecc) all’interno di un network di collaborazioni con
esperti di diverse discipline. L’escissione chirurgica è in molti casi il metodo migliore
per ottenere una diagnosi certa di GIST. Nei casi di tumore primitivo asportabile
radicalmente la chirurgia rappresenta il trattamento di scelta, nelle lesioni voluminose
o localizzate in sedi che richiedono interventi altamente demolitivi è da considerare
una terapia neo-adiuvante con Imatinib (previa diagnosi istologica e possibilmente
delle varianti mutazionali) con valutazione precoce della risposta. La terapia
neoadiuvante è oggi fortemente consigliata perché può ridurre la morbilità associata
alla chirurgia, il rischio di sanguinamento intraperitoneale e il rischio di rottura del
tumore. Sebbene la chirurgia rappresenti il trattamento standard per i GIST
localizzati, le recidive sono frequenti e si verificano in un tempo mediano di 24 mesi
dall’intervento. La probabilità di ricaduta è funzione di alcune caratteristiche cliniche:
la dimensione del tumore, il numero di mitosi, la sede della malattia. Imatinib, un
inibitore del recettore tirosin-chinasico, è attualmente considerato la terapia standard
in adiuvante per le forme a significativo rischio di ricaduta, per le forme recidivate o
metastatiche della malattia. Due studi randomizzati di fase III hanno dimostrato
l’efficacia di Imatinib in pazienti con GIST avanzati, in termini sia di sopravvivenza
libera da progressione sia di sopravvivenza globale. Nonostante la chirurgia ottimale,
i dati di sopravvivenza e di qualità di vita dei pazienti con GIST avanzato trattati con
Imatinib, la maggioranza dei pazienti sperimentano progressione di malattia. Molti
pazienti hanno progressione di malattia senza alcuna risposta (in genere entro 3-6
mesi). Questo implica una resistenza primaria alla terapia con Imatinib e viene
registrata nel 10-15% dei pazienti. Questi pazienti hanno in genere una mutazione
nell’esone 9 di kit o la mutazione PDGFRA D 842V, o hanno tumori wild type senza
altre mutazioni rilevabili. Dall’altro lato, la resistenza secondaria causa progressione
di malattia dopo una risposta primaria, la cui durata mediana è in genere di 2 anni.
La resistenza secondaria è comunemente dovuta a nuove acquisite mutazioni in kit o
PDGFR alfa, che compromettono l’attività inibitoria di imatinib. In questo setting,
Sunitinib è un agente efficace, con un intervallo libero da progressione mediano di
circa 6 mesi. Questo farmaco è efficace in tumori wild-type come anche in tumori con
mutazione di kit dell’esone 9. Questi pazienti sono anche responsivi a dosi più alte di
Imatinib (800 mg), che viene considerato il trattamento standard in questo
sottogruppo di pazienti.Dopo il fallimento di Sunitinib, dovrebbe essere preso in
considerazione l’inserimento dei pazienti affetti da GIST metastatico in trial clinici che
valutino nuovi farmaci o nuove associazioni, in quanto non esiste al momento attuale
uno standard terapeutico di terza linea. Infatti, i meccanismi di resistenza secondaria
sono eterogenei dal punto di vista molecolare, per cui i farmaci studiati per
trattamenti di seconda e terza linea in studi di fase I e II dopo fallimento di Imatinib
sono attualmente molteplici. Tra essi da ricordare i TKI Nilotinib, Dasatinib,
Sorafenib, Masatinib, Valatanib, Cediranib e Motesanib, l’inibitore di PKC PKC412,
gli inibitori di m-Tor e l’inibitore di HSP90 IPI-540. Sulla scia dei buoni risultati ottenuti
in fase I e II, è stato condotto il trial clinico randomizzato, open label, multicentrico di
fase III che confronta Nilotinib versus terapia di supporto (BSC) con o senza TKI in
termini di efficacia e tollerabilità in pazienti affetti da GIST resistenti o intolleranti a
Imatinib e Sunitinib ( ENESTg3, CAMN107A2201). I dati preliminari presentati
all’ASCO 2010 dell’ENEST g3 non hanno evidenziato una differenza staticamente
significativa in PFS e OS nell’analisi intention–to treat, evidenziando invece un
vantaggio di 4 mesi quando il Nilotinib veniva utilizzato come terza linea pura; infatti
la possibilità di continuare nel braccio di BSC altri TKI rende di difficile
interpretazione i risultati ottenuti. Al momento attuale non esistono evidenze
favorevoli sull’uso di associazioni di più TKI, a causa della potenziale tossicità, ma gli
studi attualmente in corso stanno esplorando questa possibilità terapeutica. E’
dunque evidente come la target therapy si collochi al momento attuale come l’unico
ragionevole approccio medico a questo tipo di tumori solidi.
OBIETTIVO DELLO STUDIO
Lo studio osservazionale, descrittivo con finalità epidemiologica (prospettico e
retrospettivo) si propone di raccogliere i dati clinici dei pazienti con GIST,
dalla formulazione della diagnosi e alle successive fasi terapeutiche e di
follow up per osservare la storia naturale della malattia e l’outcome dei
pazienti, la gestione clinica e terapeutica delle varie fasi di malattia. Le
implicazioni di tale osservazione sono di rilevanza clinica per l’ottimizzazione
del percorso assistenziale nelle sue differenti fasi. Le informazioni verranno
periodicamente revisionate ed aggiornate da un team multidisciplinare, già
esistente, e costituiranno la base per l'ideazione di eventuali protocolli di
ricerca clinica. Al momento la patologia dei GIST non è inserita nel registro
epidemiologico nazionale delle malattie rare.
TIPOLOGIA dello STUDIO
Si tratta di uno studio OSSERVAZIONALE spontaneo, non sponsorizzato,
multicentrico, regionale
Dimensione del campione
La durata prevista per il reclutamento sarà di minimo 2 anni. In tale periodo di
tempo si prevede di poter arruolare, a livello regionale, un numero di pazienti
pari a 50 pazienti/anno circa.
Popolazione in studio:
CRITERI di INCLUSIONE
•
conferma istologica di GIST
•
valutazione di espressione e stato mutazionale di KIT e PDGFRa (anche
in corso)
•
consenso informato per il trattamento dei dati personali, scritto, datato e
firmato
•
malati ospedalizzati oppure seguiti in regime ambulatoriali
CRITERI di ESCLUSIONE
•
assenza del consenso informato scritto
•
Pz impossibilitati ad essere seguiti periodicamente in strutture
ospedaliere o ambulatoriali
MODALITA' di REGISTRAZIONE, GESTIONE, VALUTAZIONE e ELABORAZIONE dei DATI:
L'arruolamento dei pazienti nello studio dovrà verificarsi tramite compilazione
di un database appositamente creato nel quale verranno inserite, codificate in
voci numeriche per favorire l'elaborazione epidemiologica dei dati,
informazioni inerenti caratteristiche del paziente [sesso, PS, età, dati alla
diagnosi (sede, stadio, tipologia di intervento chirurgico, caratterizzazione
anatomopatologica), dati inerenti il trattamento medico avviato (setting,
farmaco, dosaggio, durata della terapia, risposta, tossicità, modifiche in
principio attivo e/o posologia), dati relativi al follow up (altra neoplasia,
recidiva ed aspetti correlati quali sintomatologia, modalità di diagnosi, sede e
trattamento) e all'eventuale decesso La realizzazione del progetto prevede
l’utilizzazione da parte del personale sanitario che ha in carico il paziente di
una scheda di segnalazione che viene compilata in modalità elettronica. I dati
sono accessibili da web in modalità sicura perché sono trasmessi criptati e
quindi illeggibili .L’accesso ai dati personali è consentito solo alle persone
autorizzate nell’ambito del progetto.
.
La gestione delle informazioni depositate nel database sarà accessibile al
Medico Responsabile dello Studio ed al suo Comitato Guida per la
progressiva elaborazione dei dati.
La decisione relativa alla pubblicazione dei risultati e la stesura dell'articolo
scientifico saranno di responsabilità del Comitato Scientifico dello Studio.
MODALITA' di
TRATTAMENTO:
I pazienti con diagnosi di GIST verranno trattati in accordo a quanto definito
dalle Linee Guida sui GIST depositate c/o la Regione Toscana ed in accordo
con quanto definito dalle più autorevoli linee guida e pubblicazioni nazionali
ed internazionali in merito, sulla base di una valutazione complessiva che
tenga in considerazione stadio della malattia, espressione e mutazione dei
noti parametri KIT e PDGFRa, volontà del soggetto e sue condizioni cliniche
generali. Il follow up dei pazienti avverrà in accordo a quanto dettato dalla
normale pratica clinica e secondo le linee guida indicate. Ai fini della analisi
statistica principale ad ogni paziente incluso nello studio dovrà essere
garantito un follow up minimo di 2 anni.
Considerazioni statistiche:
In base alla natura puramente osservazionale e descrittiva dello studio,
l'analisi epidemiologica verrà effettuata sulla intera casistica arruolata, senza
distinzione in base al presidio di arruolamento. Per lo stesso presupposto di
partenza non è stato eseguito il calcolo della dimensione del campione da
analizzare. In base ai dati di incidenza del Registro Tumori della Regione
Toscana si stima che con una durata di reclutamento minima di 2 anni, si
possano arruolare circa 50 pazienti/anno. La dimensione dell'intera
popolazione finale valutata potrebbe tuttavia differire dai valori iniziali attesi.
Le caratteristiche cliniche e biologiche dei pazienti verranno descritte insieme
all’aderenza ai criteri di inclusione definiti nel protocollo. Le distribuzioni dei
pazienti rispetto alle variabili discrete verranno descritte mediante frequenze
assolute e percentuali.Il comportamento delle variabili continue verrà descritto
mediante opportuni indicatori di tendenza centrale e di dispersione: media,
deviazione standard, errore standard della media, mediana, valore minimo
osservato, valore massimo osservato. La probabilità di sopravvivenza
complessiva, a due anni dalla registrazione in studio, verrà calcolata con il
metodo di Kaplan-Meier. La stima puntuale verrà riportata insieme ai suoi
limiti di confidenza al 95%. L’impatto del fattore trattamento e di altri potenziali
fattori prognostici registrati al momento della diagnosi o di potenziali fattori
prognostici tempo-dipendenti sulla durata della sopravvivenza complessiva verrà
studiato mediante il modello di Cox ad hazards proporzionali.Le distribuzioni delle
cause di morte verranno descritte in termini di frequenze assolute e percentuali.
REQUISITI ETICI:
Progettazione ed effettuazione dello studio sottostanno alle norme in vigore in
Italia in materia di studi osservazionali (AIFA, determinazione 20 Marzo 2008,
Gazzetta Ufficiale no. 76 del 31 Marzo 2008).
Il presente studio prevede inoltre il rispetto delle raccomandazioni previste
dalla Dichiarazione di Helsinki del 1990 riguardanti le norme di buona pratica
clinica.
Per poter essere arruolati nello studio osservazionale tutti i pazienti dovranno
fornire un consenso informato. Se durante il trattamento un paziente rifiutasse
di continuare lo studio, la sua volontà verrà rispettata senza che ciò possa
pregiudicare oppure condizionare i trattamenti ricevuti dalla Istituzione stessa.
Il Responsabile della ricerca assicurerà che tutte le procedure di verifica dei
dati clinici e di pubblicazione dei risultati vengano effettuati solo da personale
autorizzato e nel rispetto dei diritti del malato; in particolare l'identità del
malato sarà mantenuta riservata.
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