Sedativo-ipnotici - Facoltà di Medicina e Chirurgia

Sedativo-ipnotici
Un sedativo (ansiolitico) efficace dovrebbe ridurre l’ansia ed
esercitare un effetto tranquillante (per quanto possibile, depressione
SNC dovrebbe essere minima)
Un ipnotico efficace dovrebbe produrre sonnolenza ed indurre
l’insorgere ed il mantenimento di un sonno fisiologico (depressione
piu’ profonda del SNC)
CNS Effects
Coma
Barbiturates
Medullary depression
Benzodiazepines
Anesthesia
Hypnosis
Sedation, disinhibition,
anxiolysis
Increasing dose
Possible selective
anticonvulsant & musclerelaxing activity
Ansia
Stato
di
turbamento
o
inquetudine,
caratterizzato da reazioni corporee come
aumento della tensione muscolare, mancanza
di riposo, diminuzione della concentrazione,
disturbi del sonno, irritabilita’
Spesso associata ad attivazione del SNA che
causa segni tipici della risposta “fight-orflight” (es. aumento della frequenza cardiaca,
sudorazione)
L’ansia puo’ essere importante per la
sopravvivenza (anticipazione di un potenziale
pericolo) o per ottenere prestazioni ottimali in
molte situazioni quotidiane
Ansia eccessiva compromette prestazioni fisiche e mentali
Variabilita’ interindividuale, di intensita’ e di durata
Sindromi ansiose
Disturbo d’ansia generalizzata
Caratteristiche
Stato costante di ansia eccessiva senza
nessuna ragione particolare
Graduale (da adolescenza) e persistente (mesi
o anni)
Non chiaro il ruolo dell’ereditarieta’
Attacchi di panico e disturbo da
panico
Paura intensa in assenza di una minaccia reale,
associata a sintomi somatici marcati (es.
sudorazione, tachicardia, tremore, debolezza,
senso soffocamento) – minuti – ore
Sintomi si presentano:
Individuo sperimenta
sia panico che ansia
•in risposta a particolare stimolo ambientale
•totalmente senza preavviso
•in situazioni in cui si e’ gia’ verificato un
attacco di panico
Predisposizione genetica
Fobie
Alcuni tipi di ansia
fobica determinati da
cultura (es. pa-leng)
Iperattivita’ SNA (test con lattato, caffeina, CO2)
Forti paure di oggetti e situazioni specifiche
(serpenti, spazi chiusi, etc)
Riconosciute da individui affetti come irrazionali
Pa-leng [From Chinese pa fear + leng cold or the cold season]
A culture-bound syndrome found in China and southeast Asia, characterized by
pathological fear of cold (frigophobia), believed to produce fatigue, impotence, and
death.
Pa-feng [From Chinese pa fear + feng wind] Fear of wing (anemophobia)
Essentials of Abnormal Psychology
Vincent Mark Durand, David Harrison Barlow
Alcune fobie comuni (contrassegnate con asterisco) e meno comuni
Fobia
Di che cosa si ha paura
Acrofobia*
Altezza
Aicmofobia
Oggetti appuntiti; coltelli
Ailurofobia
Gatti
Astrafobia*
Temporali, tuoni, lampi
Algofobia
Claustrofobia*
Dolore
Spazi chiusi
Monofobia*
Rimanere soli
Ematofobia*
Sangue
Nictofobia
Buio, notte
Pirofobia
Fuoco
Oclofobia
Folla
Tanatofobia*
Morte
Xenofobia*
Stranieri
Sindromi ansiose
Disturbo da stress posttraumatico (DSPT)
Caratteristiche
Causato da insistenti ricordi di esperienze
passate e stressanti – significativa tendenza a
suicidio/drogarsi
Maggiore reattivita’ fisiologica a tutto cio’ che
ricorda il trauma (anche attacchi di collera)
Chiaramente correlato all’intensita’ dell’evento
traumatico, ma alcuni individui piu’ suscettibili
Disturbi ossessivi compulsivi
(DOC)
Comportamento rituale compulsivo indotto da
ansia irrazionale (es. paura di contaminarsi)
Caratterizzato da ossessioni (pensieri ricorrenti,
persistenti, invadenti e fastidiosi – generano
ansia, sensi di colpa e vergogna) e compulsioni
(rituali tentativi di liberarsi dell’ansia generata o
meno da ossessioni)
L’ansia acuta (scatenata da specifici stress nella vita
reale) di solito non e’ duratura e non viene considerata
come disturbo clinico – se il caso lo richiede, BDZ efficaci
La corteccia prefrontale esercita un controllo inibitorio
(“cognitivo”) sulle risposte “emotive” da attivazione
dell’amigdala
Amigdala (“scatola nera” della memoria emotiva) e’ parte del sistema che elabora uno
stimolo di paura; controlla globalmente le componenti dell’ansia
Puo’ essere attivato da paura, ansia,
stress, esercizio fisico prolungato e
intenso e attivita’ sessuale.
Modelli animali d’ansia
Because clinical trials are expensive, and frequently show high rates
of placebo responses (Lakoff, 2002), animal models have become an
important tool for drug discovery, identifying the genes underlying
anxiety and brain research (Laarakker, van Lith, & Ohl, 2011).
Nowadays, various tests for anxiety and stress are available. These
tests are based on approach–avoidance conflicts, conditioned fear,
punished responding conflict, and aggression and social behavior
(Bakshi and Kalin, 2002 and Hart et al., 2010)
Modelli animali d’ansia
Because clinical trials are expensive, and frequently show high rates
of placebo responses (Lakoff, 2002), animal models have become an
important tool for drug discovery, identifying the genes underlying
anxiety and brain research (Laarakker, van Lith, & Ohl, 2011).
Nowadays, various tests for anxiety and stress are available. These
tests are based on approach–avoidance conflicts, conditioned fear,
punished responding conflict, and aggression and social behavior
Conflitto di avvicinamento-allontanamento (o attrazione-avversione)
(Bakshi and Kalin, 2002 and Hart et al., 2010)
In questo conflitto una situazione/finalizzazione di un’azione ha
caratteristiche sia positive che negative, così si risvegliano,
contemporaneamente delle tendenze di avvicinamento/attrazione ed
allontanamento/avversione.
Se le due tendenze sono di forza circa uguale, l'organismo rimarrà, in
teoria come "sospeso", privo di movimento. Es. Il bambino desidera
soddisfare la propria golosità, ma al tempo stesso, teme la punizione da
parte dell'adulto
Modelli animali d’ansia
Because clinical trials are expensive, and frequently show high rates
Uno
stimolo responses
inizialmente
neutro2002),
e privo
di un
significato
psicologico
of placebo
(Lakoff,
animal
models
have become
an
evidente
(stimolo
condizionato)
può acquisire
proprietà
suscitare
important
tool for
drug discovery,
identifyinglathe
genes di
underlying
una
risposta
emotiva
se si (Laarakker,
accompagna
ripetutamente
nel tempo a un
anxiety
and brain
research
van
Lith, & Ohl, 2011).
evento significativo dal punto di vista biologico (stimolo incondizionato).
Nowadays, various tests for anxiety and stress are available. These
tests are based on approach–avoidance conflicts, conditioned fear,
punished responding conflict, and aggression and social behavior
Quando
adal.,
associare
lo stim. condizionato a
(Bakshiun
andorganismo
Kalin, 2002apprende
and Hart et
2010)
quello incondizionato (il primo precede costantemente il secondo), le
risposte fisiologiche e comportamentali innate passano sotto il controllo
dello stimolo condizionato, che acquisisce così un valore predittivo.
Per esempio, se a un ratto viene presentato uno stim. condizionato (un
suono), che di per sé non suscita nessuna reazione nell'animale, e subito
dopo gli viene somministrato uno stimolo incondizionato (leggera scarica
elettrica), a seguito di numerosi abbinamenti tra suono e scarica il ratto
prende a reagire al suono con le stesse risposte di paura (definite
'condizionate') che prima erano riservate alla scarica.
Modelli animali d’ansia
Because clinical trials are expensive, and frequently show high rates
of placebo responses (Lakoff, 2002), animal models have become an
important tool for drug discovery, identifying the genes underlying
anxiety and brain research (Laarakker, van Lith, & Ohl, 2011).
Nowadays, various tests for anxiety and stress are available. These
tests are based on approach–avoidance conflicts, conditioned fear,
punished responding conflict, and aggression and social behavior
(Bakshi and Kalin, 2002 and Hart et al., 2010)
Light-dark crossing test
Elevated plus-maze
Open field
Conflict test (es. water-lick suppression test)
Light-dark crossing test
Nat Commun. 2013;4:2311
Zero Maze
This maze is considered useful because it eliminates decision-making anxiety as
a factor in tests. In mazes such as the elevated plus maze, rodents are faced
with a branching pathway. It is at times difficult for researchers to tell if rodents
are confused by which path to take, or if they are scared by the open areas
ahead of them. With the zero maze, confusion is eliminated — the rodent has
only a single choice between light and dark
Zero Maze
Because rats and mice who find themselves in open areas often become a target
for birds of prey, they have an instinctive aversion to these segments.
Scientists can measure rodents’ levels of anxiety based on how much time they
spend in each segment
Vogel et al. (1971) developed a novel conflict procedure in which male rats were
water-deprived for 48 h and, during a test session of 3 min, drinking was
punished by a mild but aversive shock delivered via the spout of the bottle every
20 licks. Accordingly, a specific, drug-induced increase in the number of shocks
taken (equivalent to water drunk) was considered to reflect anxiolytic properties
European Journal of Pharmacology 463 (2003) 67 – 96
CNS Effects
Coma
Barbiturates
Medullary depression
Benzodiazepines
Anesthesia
Hypnosis
Sedation, disinhibition,
anxiolysis
Possible selective
anticonvulsant & musclerelaxing activity
Increasing dose
Un ansiolitico, alleviando stress e suoi sintomi, stimola comportamenti
altrimenti soppressi da ansia
Un ansiolitico spesso provoca anche calma e rilassatezza, con
sonnolenza e ottundimento, mancanza di coordinazione e tempi reazione
piu’ lunghi – a dosi piu’ alte puo’ comparire sonno, coma e morte
Farmaci con proprieta’
sedative e/o ipnotiche
• Principali gruppi di farmaci per il trattamento dell’ansia:
Benzodiazepine
Buspirone
Zolpidem
Barbiturici
Antagonisti recettore beta
GHB utilizzato contro narcolessia con cataplessia
Farmaci con proprieta’
sedative e/o ipnotiche
• Principali gruppi di farmaci per il trattamento dell’ansia:
Benzodiazepine (ansiolitici/ipnotici)
Buspirone (ansiolitico; scarsa attivita’ ipnotica)
Zolpidem (ipnotoco; scarsa attivita’ ansiolitica)
Barbiturici (ansiolitici/ipnotici; obsoleti)
Antagonisti recettore beta
Farmaci con proprieta’
sedative e/o ipnotiche
• Principali gruppi di farmaci per il trattamento dell’ansia:
Benzodiazepine Utilizzati quando i sintomi come sudore,
tremore, tachicardia creano problemi
Buspirone
Zolpidem
Barbiturici
La loro efficacia dipende da blocco delle
risposte simpatiche periferiche, probabile
azione centrale
Antagonisti recettore beta
Adrenalina e noradrenalina coinvolte nella
formazione della memoria emotiva, che puo’
contribuire a sviluppo di panico, fobia, DSPT
In accordo con l’ipotesi
di uno stato eccessivo
di noradrenalina
nell’ansia , è possibile
in alcuni casi ridurre i
sintomi dell’ansia
bloccando i recettori
beta per mezzo di
farmaci beta bloccanti
(propranololo). Questo
può essere
particolarmente utile
nei casi di fobia
sociale.
I farmaci beta bloccanti
vengono spesso
utilizzati dai musicisti,
da attori per ridurre i
sintomi del timore del
palcoscenico, ma il
loro uso da parte di
giocatori professionisti
del biliardo, per
minimizzare il tremore,
è bandito come poco
sportivo
Farmaci con proprieta’
sedative e/o ipnotiche
• Principali gruppi di farmaci per il trattamento dell’ansia:
Benzodiazepine (ansiolitici/ipnotici)
Buspirone (ansiolitico; scarsa attivita’ ipnotica)
Zolpidem (ipnotoco; scarsa attivita’ ansiolitica)
Barbiturici (ansiolitici/ipnotici; obsoleti)
Antagonisti recettore beta
Nota: alcuni farmaci hanno tra i loro effetti collaterali la sedazione.
Es.: antistaminici I generazione (Prometazina); alpha2 agonisti
(clonidina); neurolettici (tiapride); etc.
Farmaci con proprieta’
sedative e/o ipnotiche
• Principali gruppi di farmaci per il trattamento dell’ansia:
Benzodiazepine
Buspirone
Zolpidem
Si legano a siti diversi sul
recettore GABAA
Barbiturici
Antagonisti recettore beta
Farmaci con proprieta’
sedative e/o ipnotiche
• Principali gruppi di farmaci per il trattamento dell’ansia:
Benzodiazepine
Si legano al sito BDZ del recettore
GABAA
Buspirone
Al sito BDZ del recettore GABAA si
legano anche:
Zolpidem
•Zolpidem, zaleplon ed eszopiclone
•Flumazenil
•Beta-carboline
Barbiturici
Antagonisti recettore beta
Bicucullina
Attivazione GABAA
Inibizione GABAA
Flumazenil blocca azione di BDZ,
Zaleplon,Bicucullina
Eszopiclone e Zolpidem,
ma non di barbiturici e etanolo
Flumazenil utilizzato contro effetti
depressivi da sovradosaggio BDZ
o per accelerare recupero da
effetti delle BDZ
Flumazenil ha una breve emivita
(0.7 – 1.3 h) dovuta alla rapida
clearance epatica – necessarie
somministrazioni ripetute
Flumazenil puo’ indurre agitazione, confusione,
vertigini; nei pazienti con dipendenza fisica da BDZ si
puo’ avere seria crisi d’astinenza
Attivazione GABAA
Inibizione GABAA
Benzodiazepine
Sono tutti composti
costituiti da un
anello aromatico
(benzene)
condensato con un
anello diazepenico
(costituito da 7
atomi. Cinque atomi
di C e due di N) che
contiene un
sostituto arilico in
posizione 5
5
N in posizione 1 e 5
Anello triazolico in posizione 5
Benzodiazepine (BDZ)
Meccanismo d’azione
• Si legano in maniera selettiva ai recettori GABAA (sul
sito BDZ), aumentandone la risposta al GABA
attraverso la facilitazione dell’apertura del canale
BDZ aumentano frequenza di apertura dei recettori legati a GABA ma
non hanno alcun effetto sui GABAA non attivati da GABA
Benzodiazepine (BDZ)
Farmacocinetica
• Ben assorbite per os (di solito picco plasmatico entro 1
h) – anche vie e.v.
• BDZ lipofile si accumulano nell’adipe
• Tutte le BDZ sono metabolizzate (influenza anche
durata effetto) e poi eliminate come coniugati per via
renale
Benzodiazepine (BDZ)
Farmacocinetica
• La scelta di una BDZ dipende principalmente da
velocita’ di insorgenza e dalla durata d’azione del
farmaco
Determinata da differenze nel meccanismo di biotrasformazione e dall’entita’
di ridistribuzione nei depositi inattivi (muscoli scheletrici e tessuto adiposo)
Benzodiazepine (BDZ)
Farmacocinetica
• La scelta di una BDZ dipende principalmente da
velocita’ di insorgenza e dalla durata d’azione del
farmaco
• BDZ a lunga durata d’azione subiscono diversi
passaggi metabolici che danno luogo alla formazione di
vari metaboliti attivi
• BDZ a breve durata d’azione sono tipicamente
metabolizzate in un unico passaggio a metaboliti inattivi
tramite
coniugazione
con
glucuronide
(anche
ridistribuzione puo’ contribuire alla brevita’ degli effetti)
Fase I
Fase II
Metaboliti attivi
Clordiazepossido
a
a
a
70-160
Flurazepam
a
a
a
20-100
Diazepam
a
a
50-100
Clorazepato
a
a
8-100
Coniugazione
a
BDZ
+
glucuronide
BDZ a breve durata d’azione
Emivita (ore)
Emivita (ore)
BDZ a lunga durata d’azione
10-24
Lorazepam
8-35
Midazolam
2-5
Metabolita
inattivo
Temazepam
Escrezione
Benzodiazepine (BDZ)
Farmacocinetica
• Il lento rilascio in circolo di BDZ dai depositi inerti e’
responsabile di effetti indesiderati
• BDZ non inducono enzimi microsomiali (a differenza dei
barbiturici)
Le aree principali del SNC in cui le BDZ esercitano i loro effetti inibitori
comprendono:
sistema limbico (risposte emotive e comportamentali)
formazione reticolare (regola il grado di veglia e allerta)
corteccia cerebrale (eccessiva stimolazione alla base di epilessie)
midollo spinale (circuiti che regolano tono musc. scheletr. e rifl. spinali)
Benzodiazepine (BDZ)
Effetti farmcologici e uso clinico
• Riduzione dell’ansia e dell’aggressivita’
Alcune BDZ ad azione breve o ultrabreve possono determinare un
paradossale aumento dell’irritabilita’ e dell’aggressivita’ (probabile
manifestazione di rapida sindrome da astinenza)
In modelli animali BDZ aboliscono inibizione comportamentale
indotta da punizione
In alcuni casi dove veniva utilizzata combinazione di terapie
cognitivo-comportamentali e BDZ per trattare ansia, le BDZ
interferivano con terapia cognitiva, riducendone l’efficacia
Benzodiazepine (BDZ)
Effetti farmcologici e uso clinico
• Riduzione dell’ansia e dell’aggressivita’
• Sedazione e induzione del sonno
BDZ diminuiscono il tempo necessario a prendere sonno e
aumentano durata totale del sonno (ultimo effetto soprattutto per
individui con <6 h di sonno); entrambi gli effetti tendono a declinare
dopo assunzione regolare per 1-2 settimane
Profondita’
Profondita’ sonno
sonno
Stadio 1 NREM
Dura in genere pochi minuti e rappresenta il
4-5% della durata complessiva del sonno
Stadio 2 NREM
Rappresenta circa il 50% della durata del
sonno
Stadio 3 e 4 NREM
Occupano circa il 20-25% della durata totale
del sonno
REM
Occupa il 20-25% della durata totale del
sonno
Benzodiazepine (BDZ)
Effetti farmcologici e uso clinico
• Riduzione dell’ansia e dell’aggressivita’
• Sedazione e induzione del sonno
• Riduzione del tono e del coordinamento muscolari
Azione centrale indipendente da loro effetto sedativo
Zolpidem, zaleplon ed eszopiclone non sono provvisti di attivita’
miorilassante
Benzodiazepine (BDZ)
Effetti farmcologici e uso clinico
• Riduzione dell’ansia e dell’aggressivita’
• Sedazione e induzione del sonno
• Riduzione del tono e del coordinamento muscolari
• Effetto anticonvulsivante
Zolpidem, zaleplon ed eszopiclone non sono provvisti di attivita’
anticonvulsivante
Benzodiazepine (BDZ)
Effetti farmcologici e uso clinico
• Riduzione dell’ansia e dell’aggressivita’
• Sedazione e induzione del sonno
• Riduzione del tono e del coordinamento muscolari
• Effetto anticonvulsivante
• Amnesia anterograda
BDZ obliterano memoria di eventi vissuti mentre si e’ soggetti alla
loro influenza
Zolpidem, zaleplon ed eszopiclone hanno trascurabili/minimi eff.
amnesici
Benzodiazepine (BDZ)
Effetti farmcologici e uso clinico
• Riduzione dell’ansia e dell’aggressivita’
• Sedazione e induzione del sonno
• Riduzione del tono e del coordinamento muscolari
• Effetto anticonvulsivante
• Amnesia anterograda
• Induzione anestesia
BDZ come diazepam, lorazepam, midazolam per via e.v.
GABAAR BDZ-specific pharmacology. Specific GABAAR subtypes seems to be
responsible for mediating the diverse spectrum of BDZ pharmacological effects. For
example, the sedative actions are known to be mediated by α1-containing GABAARs,
whereas the anxiolytic actions are mediated by α2-containing GABAARs.
Benzodiazepine (BDZ)
Effetti terapeutici
• A differeza dei barbiturici, la BDZ non inducono
anestesia chirurgica ma utili in preanestesia o in
procedure diagnostiche ansiogene
• Midazolam (rapida induzione rilassamento e sonno)
utile duranti brevi interventi chirurgici in anestesia
locale (rapido recupero per emivita di poche ore) –
induce anche amnesia anterograda
• BDZ usate soprattutto per il loro effetto ansiolitico
(tolleranza minima a differenza dell’effetto sedativo)
Benzodiazepine (BDZ)
Effetti terapeutici
• A differeza dei barbiturici, la BDZ non inducono
anestesia chirurgica ma utili in preanestesia o in
procedure diagnostiche ansiogene
• Midazolam (rapida induzione rilassamento e sonno)
Per
trattamenti
lungointerventi
termine dichirurgici
sindromi ansiose
(ansia
utile
duranti abrevi
in anestesia
generalizzata, fobie, panico, DSPT) o di insonnia preferibili
locale (rapido
recuperoe per
emivitaantipsicotici
di poche atipici
ore) –
trattamenti
comportamentali
con farmaci
o
induce anche amnesia anterograda
antidepressivi
• BDZ usate soprattutto per il loro effetto ansiolitico
(tolleranza minima a differenza dell’effetto sedativo)
La prescrizione deve essere fatta per brevi periodi, perche’ la terapia
a lungo termine (definita come uso di dosi terapeutiche per > 2 mesi)
e’ poco giustificata
Benzodiazepine (BDZ)
Effetti terapeutici
• A differeza dei barbiturici, la BDZ non inducono
anestesia chirurgica ma utili in preanestesia o in
procedure diagnostiche ansiogene
• Midazolam (rapida induzione rilassamento e sonno)
utile duranti brevi interventi chirurgici in anestesia
locale (rapido recupero per emivita di poche ore) –
induce anche amnesia anterograda
• BDZ usate soprattutto per il loro effetto ansiolitico
(tolleranza minima a differenza dell’effetto sedativo)
Attenzione nei pazienti anziani (hanno un metabolismo piu’ lento) si
puo’ avere stato confusionale eccessivo e ridotta funzione cognitiva
Benzodiazepine (BDZ)
Effetti terapeutici
• A differeza dei barbiturici, la BDZ non inducono
anestesia chirurgica ma utili in preanestesia o in
procedure diagnostiche ansiogene
• Midazolam (rapida induzione rilassamento e sonno)
utile duranti brevi interventi chirurgici in anestesia
locale (rapido recupero per emivita di poche ore) –
induce anche amnesia anterograda
• BDZ usate soprattutto per il loro effetto ansiolitico
(tolleranza minima a differenza dell’effetto sedativo)
• BDZ usate anche nella prevenzione da astinenza acuta
da alcol o da barbiturici (dipendenza crociata)
Benzodiazepine (BDZ)
Effetti indesiderati
• Effetti tossici acuti
Da sovradosaggio; sonno prolungato senza compromissione seria
della funzione respiratoria o cardiovascolare (attenzione se presenti
altri depressori come etanolo); in caso usare flumazenil
Benzodiazepine (BDZ)
Effetti indesiderati
• Effetti tossici acuti
• Effetti indesiderati che si manifestano durante il
normale uso terapeutico
Sonnolenza, confusione, amnesia, alterazioni cognitive (fino a
sintomatologia chiaramente demenziale), ridotto coordinamento
motorio
Benzodiazepine (BDZ)
Effetti indesiderati
• Effetti tossici acuti
Dopo uso prolungato, preferibile una graduale sospensione nell’arco
•diEffetti
indesiderati
che si manifestano
durante il
4-8 settimane;
in caso di depressione
o panico, utili beta-bloccanti
normale uso terapeutico
o antidepressivi
• Tolleranza e dipendenza
Tolleranza non di tipo farmacocinetico (come per barbiturici)
associata anche a down-regulation recettoriale; interruzione di
trattamento con BDZ puo’ causare sintomi simili a quelli per i quali
la BDZ e’ stata inizialmente prescritta – uso continuo
Sindrome da astinenza (minore rispetto a barbiturici) puo’ essere
rapida (ore) con BDZ a breve emivita o graduale (settimane) con BDZ
a lunga emivita: insonnia, ansia, spasmi e dolori muscolari; se
abuso o in uso cronico, allora panico, delirio, attacchi epilettici
Farmaci “Z”
• Zolpidem, zalepon e zopiclone (eszopiclone) si legano a
siti BDZ sul recettore GABAA che contengono la
subunita’ alfa solo di tipo alfa1
• Come BDZ sono ipnotici, ma non hanno effetti
miorilassanti, anticonvulsivanti e ansiolitici
Effetti probabilmente dovuti anche alla selettivita’ mostrata da questi
farmaci per recettori GABAA contenenti subunita’ α1
GABAAR BDZ-specific pharmacology. Specific GABAAR subtypes seems to be
responsible for mediating the diverse spectrum of BDZ pharmacological effects. For
example, the sedative actions are known to be mediated by α1-containing GABAARs,
whereas the anxiolytic actions are mediated by α2-containing GABAARs.
Farmaci “Z”
• Zolpidem, zalepon e zopiclone (eszopiclone) si legano a
siti BDZ sul recettore GABAA che contengono la
subunita’ alfa solo di tipo alfa1
• Come BDZ sono ipnotici, ma non hanno effetti
miorilassanti, anticonvulsivanti e ansiolitici
• Rapidamente assorbiti per os, hanno emivite brevi (1-6
h) adatte al loro utilizzo come ipnotici; metab. epatico
Effetti indesiderati:
• Sapore amaro metallico (zopiclone)
• Disturbi GI (nausea, vomito)
• Perdita coordinazione
• Sonnolenza, spossatezza
Barbiturici
Farmacocinetica
• Ad azione ultrarapida (tiopentale, esobarbitale) sono
altamente liposolubili (inducono sonno entro 10-20 sec
da iniezione e.v.; ritorno stato coscienza entro 20-30
min per ridistribuzione)
Tiopentale e.v.
Barbiturici
Farmacocinetica
• Ad azione ultrarapida (tiopentale, esobarbitale) sono
altamente liposolubili (inducono sonno entro 10-20 sec
da iniezione e.v.; ritorno stato coscienza entro 20-30
min per ridistribuzione)
Anestesia
• Ad azione rapida o intermedia (amobarbitale,
pentobarbitale); relativamente liposolubili (rilassamento
e sonnolenza entro 20-40 min; cessazione effetti entro
5-8 ore soprattutto per metabol.) Anestesia e induzione sonno
• Barbiturici a lunga durata d’azione (fenobarbitale); poco
liposolubili (≥1 ora per inizio effetti; lento metabolismo
produce azione prolungata di 10-12 ore; fenob. 20-30%
immod. per via renale )
Sedazione prolungata e epilessia
Barbiturici
Farmacodinamica
• Anche i barbiturici agiscono su GABAA ma, a differenza
di BDZ, aumentano la durata di apertura del canale
• A concentrazioni elevate, i barbiturici possono aprire
GABAA in assenza di GABA (GABA-mimetici)
• I barbiturici possono inibire i recettori AMPA
Alla base della loro azione da anestetico generale e dei loro effetti
deprimenti centrali (es depressione respiratoria)
Barbiturici
Effetti collaterali
• Alterano il sonno riducendo fase REM, con effetto di
‘rimbalzo’ (rebound) sulla stessa fase REM quando
viene bloccata l’assunzione
barbiturici
barbiturici
Durante il rimbalzo (rebound) del sonno REM vi puo’ essere un
incremento della fase onirica cosi’ forte da creare ansia,
irrequietezza e incubi
Sintomi alleviati da
somministrazione di
barbiturici (si vanifica
pero’ il tentativo di
sospensione)
Barbiturici
Effetti collaterali
• Alterano il sonno riducendo fase REM, con effetto di
‘rimbalzo’ (rebound) sulla stessa fase REM quando
viene bloccata l’assunzione
• E. ansiolitici associati ad alterazioni cognitive
(ottundim., perdita capacita’ giudizio, riflessi rallentati)
fino a discorsi confusi, perdita di lucidita’ (alte dosi e/o
anziani)
• A dosi 10-20 X d. terapeutiche coma e morte per blocco
respiratorio – attenzione se assunzione con alcol
• Se usati ripetutamente, i barbituri provocano induzione
enzimi microsomiali (t. metabolica) e t. farmacodinam.
Effetto desiderato
Depressione respiratoria
Risposta
Margine di sicurezza
Uso
iniziale del
farmaco
Tolleranza
Dose
Barbiturici
Effetti collaterali
• Per la loro capacita’ di aumentare sintesi di porfirine, i
barbiturici sono controindicati in pazienti con anamnesi
di porfiria acuta interm. (danni ai nervi, dolore, paralisi)
Barbiturates induce the cytochrome P450 system; this incorporates more
heme into the new cytochromes, thereby decreasing heme levels. This in
turn lead to iatrogenic induction of ALA synthetase
Barbiturici
Effetti collaterali
• Per la loro capacita’ di aumentare sintesi di porfirine, i
barbiturici sono controindicati in pazienti con anamnesi
di porfiria acuta interm. (danni ai nervi, dolore, paralisi)
• Dipendenza fisica (potenziale abuso) e s. da astinenza
Dipendenza si manifesta in genere quando vengono assunti dosaggi terapeutici di
farmaco sempre maggiori per un periodo di 1-2 mesi
Sindrome di astinenza particolarmente pericolosa: se non trattata in un centro
medico attrezzato, possono verificarsi crisi epilettiche convulsive e anche la morte
Barbiturici
Effetti collaterali
• Per la loro capacita’ di aumentare sintesi di porfirine, i
barbiturici sono controindicati in pazienti con anamnesi
di porfiria acuta interm. (danni ai nervi, dolore, paralisi)
• Dipendenza fisica (potenziale abuso) e s. da astinenza
Gravidanza
• Da evitare perche’ pericolosi per il feto
Attenzione nei pazienti anziani: I soggetti possono non ricordarsi di
aver gia’ assunto una dose e riassumerla piu’ volte andando
incontro a sovradosaggio
Barbiturici
Avvelenamento
• Una overdose da barbiturici puo’ causare grave
depressione a livello cardiovascolare e del SNC
L’inibizione dei centri vasomotori del midollo allungato annulla il controllo simpatico
sui vasi sanguigni, e la conseguente dilatazione vascolare porta a ipotensione e
shock – compromissione funzione renale (fino a anuria)
L’inibizione dei centri respiratori del midollo allungato puo’ portare a ipossia
(cianosi), coma, depressione respiratoria e morte
Se overdose, non esistono antidoti:
Supporto per ventilazione polmonare (prevenire aspirazione di contenuto gastrico)
Supporto pressione arteriosa (es. alpha adrenergici, liquidi per via e.v.); anche
dopamina (farmaco inotropo positivo che mantiene costante flusso emat. renale)
Diuretici osmotici, bicarbonato
Emodialisi o dialisi peritoneale (necessarie se funz. renale marcatam. depressa)
Barbiturici
Abuso
• Sebbene molto costosi, i barbiturici ad azione rapida o
intermedia (secobarbitale, pentobarbitale, amobarbitale)
sono usati da soggetti che fanno uso di droghe
Conosciuti tra gli aficionados con i nomi di red devil, yellow jackets
e blu angel sulla base del colore delle loro capsule
Barbiturici
Abuso
• Sebbene molto costosi, i barbiturici ad azione rapida o
intermedia (secobarbitale, pentobarbitale, amobarbitale)
sono usati da soggetti che fanno uso di droghe
Conosciuti tra gli aficionados con i nomi di red devil, yellow jackets
e blu angel sulla base del colore delle loro capsule
Barbiturici
Abuso
• Sebbene molto costosi, i barbiturici ad azione rapida o
intermedia (secobarbitale, pentobarbitale, amobarbitale)
sono usati da soggetti che fanno uso di droghe
Conosciuti tra gli aficionados con i nomi di red devil, yellow jackets
e blu angel sulla base del colore delle loro capsule
• Nell’uomo, uso orale di elevate dosi come sostituto
dell’alcol o in associazione all’alcol per potenziarne
l’effetto (pratica pericolosa)
• Iniezione per via e.v. per effetti simili a uso di eroina
• Associati a stimolanti come anfetamine
Buspirone: ansiolitico
• Agonista parziale recettori 5-HT1A 1986
• 5-HT1A sono recettori inibitori
con capacita’ di ridurre l’attivita’
neuronale
5-HT1A localizzati a livello dell’amigdala, corteccia frontale ed
entorinale, locus coeruleus, ippocampo, nucleo dorsale del rafe
Topi K.O. per 5-HT1A mostrano una risposta ansiosa piu’ marcata ed
una diminuzione dei comportamenti legati alla depressione –
differente ruolo di 5-HT1A pre- e post-sinaptici
Buspirone: ansiolitico
• Agonista parziale recettori 5-HT1A 1986
• 5-HT1A sono recettori inibitori
con capacita’ di ridurre l’attivita’
neuronale
• Non causa confusione, amnesia, sindrome da astinenza
(‘rimbalzo’ dell’ansia); non aumenta effetti deprimenti
dell’alcol o di BDZ; utile anche contro depressione che
accompagna ansia; no abuso, scarsa dipendenza
Tempo trascorso
nel box illuminato (%)
Tempo trascorso
nel box illuminato (%)
Buspirone
Diazepam
CTL
3
7 14
Giorni di
assunzione
del farmaco
8
24 48 96 240
Ore dopo la
sospensione
Tempo trascorso
nel box illuminato (%)
Tempo trascorso
nel box illuminato (%)
Buspirone
Diazepam
CTL
3
7 14
Giorni di
assunzione
del farmaco
8
24 48 96 240
Ore dopo la
sospensione
Buspirone: ansiolitico
• Agonista parziale recettori 5-HT1A 1986
• 5-HT1A sono recettori inibitori
con capacita’ di ridurre l’attivita’
neuronale
• Non causa confusione, amnesia, sindrome da astinenza
(‘rimbalzo’ dell’ansia); non aumenta effetti deprimenti
dell’alcol o di BDZ; utile anche contro depressione che
accompagna ansia; no abuso, scarsa dipendenza
• Non ha effetti miorilassanti, ipnotici o anticonvulsivanti
• Necessarie settimane (~4) per effetto max – lenta
insorgenza d’azione (~3 giorni) – non utilizzabile per
attacchi di panico
Buspirone: ansiolitico
• Agonista parziale recettori 5-HT1A 1986
• 5-HT1A sono recettori inibitori
con capacita’ di ridurre l’attivita’
neuronale
• Biodisponibilita’ per os 5% (effetto I passaggio), t½ 2-4 h
• Il suo principale metabolita (1-PP) passa BEE ed e’ in
grado di bloccare recettori alpha-2 – non chiara
rilevanza clinica
• Interazione farmacocinetiche a livello dei CYP
Buspirone: ansiolitico
• Agonista parziale recettori 5-HT1A 1986
• 5-HT1A sono recettori inibitori
con capacita’ di ridurre l’attivita’
neuronale
• Utile nei pazienti ansiosi che non richiedono
l’immediata remissione dei sintomi (es. disturbo d’ansia
generalizzata)
• Effetti collaterali: nausea, cefalea, irrequietezza,
tachicardia, costrizione pupillare dose-dipendente
Attenzione se associato a inibitori delle MAO – aumento notevole pressione
arteriosa
Altri ansiolitici
Antidepressivi
Di solito sono raccomandati periodi di trattamento simili a
quelli previsti per la depressione
• SSRI (es. fluoxetina, fluvoxamina) utili nel ridurre
sintomi da DOC (effetti non sono apparentemente
correlati all’azione antidepressiva ma al potenziamento
specifico della funzione di 5-HT)
Pazienti con DOC
DMI = desipramina
CMI = clomipramina
Valutazione gravita’ sintomi
DMI
DMI
CMI
CMI
Placebo
3
Fase A
5
Settimane
Fase B
5
(Leonard et al., 1989)
Altri ansiolitici
Antidepressivi
• SSRI (es. fluoxetina, fluvoxamina) utili nel ridurre
sintomi da DOC (effetti non sono apparentemente
correlati all’azione antidepressiva ma al potenziamento
specifico della funzione di 5-HT) – utili come i SNRI (es.
venlafaxina) anche in altri disturbi ansiosi
• SSRI e SNRI (es. venlafaxina) efficaci se utilizzati a
lungo termine (anche se possibile aumento transitorio
di ansia a breve termine – probabile attivazione
autorecettori 5-HT1A)
Altri ansiolitici
Antidepressivi
• SSRI (es. fluoxetina, fluvoxamina) utili nel ridurre
sintomi da DOC (effetti non sono apparentemente
correlati all’azione antidepressiva ma al potenziamento
specifico della funzione di 5-HT) – utili come i SNRI (es.
venlafaxina) anche in altri disturbi ansiosi
• SSRI e SNRI (es. venlafaxina) efficaci se utilizzati a
lungo termine (anche se possibile aumento transitorio
di ansia a breve termine – probabile attivazione
autorecettori 5-HT1A)
Per prevenire cio’ puo’ essere necessaria una BDZ nelle prime 2-3
settimane di trattamento
Tuttavia reazioni da sospensione
osservabili con paroxetina e venlafaxina
Altri ansiolitici
Antidepressivi
• SSRI (es. fluoxetina, fluvoxamina) utili nel ridurre
sintomi da DOC (effetti non sono apparentemente
correlati all’azione antidepressiva ma al potenziamento
specifico della funzione di 5-HT) – utili come i SNRI (es.
venlafaxina) anche in altri disturbi ansiosi
• SSRI e SNRI (es. venlafaxina) efficaci se utilizzati a
lungo termine (anche se possibile aumento transitorio
di ansia a breve termine – probabile attivazione
autorecettori 5-HT1A)
• Antidepressivi triciclici (es. imipramina) e MAO inibitori
(es. fenelzina, moclobemide) efficaci nel trattamento di
panico, fobie e DAG
Connessioni tra amigdala e LC
coinvolte nella risposta a stimoli che
evocano la paura
NA regola funzioni rilevanti per una
risposta ansiosa come:
•Stato di veglia
•Formazione memoria emotiva
•SNA
(α2)
Antiepilettici: propieta’
sedative
• Nel corso degli anni l’uso degli antiepilettici si e’ esteso
anche alla gestione di disturbi d’ansia (es. DAG, DSPT)
Valproato
• Tra i suoi effetti collaterali c’e’ la
sedazione
e
compromissione
cognitiva; usato in soggetti con DSPT
Gabapentina
• Possiede una significativa efficacia
ansiolitica; utile in vari dist. d’ansia
Tiagabina
Lacosamide
• Efficace nel trattamenti di DAG
• Efficace nel trattamenti di vari dist.
D’ansia
Altri ipnotici
Ramelteon
• Agonista recettori MT1 e MT2
della
melatonina
(nuclei
soprachiasmatici)
–
non
agisce su GABAR
Durante la fase di luce, l’attività elettrica del
nucleo soprachiasmatico è elevata e in tali
condizioni la liberazione di NE risulta bassa.
Al contrario, durante la fase di buio l’attività
del SCN viene inibita, mentre la sintesi della
melatonina è stimolata dall’aumento della NE.
A livello del nucleo soprachiasmatico, l’MT1
agisce sopprimendo l’attività elettrica di SCN,
mentre l’MT2 agisce inducendo variazioni
della fase del ritmo circadiano
Specific wavelengths of blue light (roughly 460–480 nm) are detected by the newdiscovered photopigment, melanopsin, in a small percentage (1–2%) of the retinal
ganglion cells. The axons of the melanopsin-containing ganglion cells project to the
suprachiasmatic nuclei (SCN) via the retinohypothalamic tract (RHT) in the optic
nerve. These neurons release glutamate and pituitary adenylate cyclase activating
polypeptide (PACAP) which cause entrainment of clock gene expression in the SCN.
The circadian activity of the cells within the SCN is a function of autoregulatory
feedback loops. To modulate pineal melatonin production, axons from SCN neurons
project to the PVN of the hypothalamus where they release γ-aminobutyric acid
(GABA). Nerve cell bodies in the PVN have axons that descend through the brain
stem and eventually synapse of neurons in the intermediolateral cell column (ILCC),
which are preganglionic sympathetic neurons. Axons of these neurons eventually
terminate on pinealocytes after an additional synapse in the superior cervical
ganglion (SCG). The release of norepinephrine, which occurs during the night,
stimulates the synthesis and release of melatonin. Melatonin is discharged into the
blood vascular system and possibly also into the cerebrospinal fluid (CSF) of the
third ventricle (3rd V). Both blood and CSF melatonin have ready access to the SCN
neurons where it acts on MT1 and MT2 receptors. This means, melatonin influences
the firing rate of the SCN neurons thereby resetting the circadian pacemaker and
regulating circadian processes such as sleep.
Altri ipnotici
Ramelteon
• Agonista recettori MT1 e MT2
della
melatonina
(nuclei
soprachiasmatici)
–
non
agisce su GABAR
• Riduce tempo di latenza al sonno senza insonnia di
rimbalzo o sintomi da astinenza
• Per os, metabolismo epatico (no con fluvoxamina;
cautela in caso di epatopatie), emivita 3 h
• E.
avversi:
vertigini,
sonnolenza,
affaticabilita’,
diminuzione secrezione testosterone, aumento prolattina
Altri ipnotici
Ramelteon
Ramelteon, in 8 mg tablets (Rozerem; Takeda
Pharmaceuticals, Deerfield, IL, USA) has been approved
(2005) by the FDA for the treatment of insomnia
characterized by difficulty with sleep onset and is
currently commercialized in the USA and Japan
Int. J. Mol. Sci. 2014, 15, 15924-15950
Altri ipnotici
Other MT agonists that have recently become available for
treatment of sleep disorders:
• Prolonged-release melatonin for treatment of primary
insomnia characterized by poor quality of sleep in patients
who are aged 55 or over
Circadin (Neurim Pharmaceuticals, Tel Aviv, Israel) is the first
melatonin receptor agonist licensed in the European Union (2007)
indicated for this sleep disorder
There is an age-related decline in the robustness of the biological
clock and melatonin production
Circadin is designed to mimic the release pattern of endogenous
melatonin by releasing melatonin gradually over 8–10 h
Int. J. Mol. Sci. 2014, 15, 15924-15950
Altri ipnotici
Other MT agonists that have recently become available for
treatment of sleep disorders:
• Agomelatine for the treatment
associated sleep disorder
of
depression
and
(Valdoxan, Melitor, Thymanax, Servier Pharmaceuticals, Neuilly-surSeine, France), is a MT1/MT2 agonist and a weak 5-HT2C antagonist.
Licensed in the EU in 2009 for the treatment of depression
(appropriate as second line agent in severe major depression)
Improved sleep quality and reduced waking after sleep onset in
depressive patients
Risk of common liver enzymes elevation and rare serious liver
reactions
Int. J. Mol. Sci. 2014, 15, 15924-15950
Altri ipnotici
Other MT agonists that have recently become available for
treatment of sleep disorders:
• Tasimelteon for the treatment of non-24 h sleep-wake
disorder in the blind.
(Hetlioz; Vanda Pharmaceuticals, Washington, DC, USA) is a specific
MT1 and MT2 receptors agonist
Approved in the USA in 2014 for the treatment of non-24 h sleepwake disorder in the blind
Approximately 55%–70% of totally blind patients are thought to have
non-entrained rhythms and if they report periodic difficulties with
sleep or daytime alertness they are diagnosed as having non-24 h
(“free running”) sleep-wake disorder (N24HSWD)
Int. J. Mol. Sci. 2014, 15, 15924-15950
Altri ipnotici
NOTE:
The potential of melatonin as a hypnotic and chronobiotic
agent makes the use of melatonin receptor agonists good
candidates for induction of physiological sleep in insomnia
and circadian rhythm sleep disorders.
In addition to their effects in primary sleep disorders,
melatonin and its recently introduced agonists are
potentially efficacious and safe drugs in the treatment of
comorbid insomnia with add-on positive effects in a variety
of neurological, psychiatric, cardiovascular and metabolic
disorders.
Int. J. Mol. Sci. 2014, 15, 15924-15950
Proposed mechanisms for the in vivo GABAmimetic action of ethanol
direct action of ethanol on GABAA receptors
systemic administration of ethanol is proposed to result in an increase in GABA
release from presynaptic terminals
following ethanol activation of the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis, ethanol
increases neurosteroid precursors from the adrenal, which in turn results in increased
neurosteroids in brain (neuroactive steroids enhance GABA responsiveness,
synergizing the effect of GABA released by ethanol)