principi di psicofarmacologia

PRINCIPI DI
PSICOFARMACOLOGIA
IPNOTICI E ANSIOLITICI
CLASSIFICAZIONE
• Composti ansiolitico-ipnotici






Barbiturici
Meproboamato
Benzodiazepine
Antistaminici
Antidepressivi triciclici
Antipsicotici
• Composti ansiolitici non ipnotici
 β-bloccanti
 Agonisti 5-HT1A
• Composti ipnotici non ansiolitici
 Zolpidem
 Zaleplon
 Zopiclone
BENZODIAZEPINE
MECCANISMO D’AZIONE
•Il complesso recettoriale consiste di 5 subunità intorno a
un polo centrale che attraversa la membrana e se aperto
risulta permeabile agli ioni cloro
•Il sito di legame per le BDZ si trova all’interfaccia tra le
subunità α e γ
•Le benzodiazepine (BDZ) agiscono modulando
allostericamente la struttura del recettore GABAA,
aumentandone l’affinità verso il GABA e aumentando la
frequenza di apertura del canale
•A seguito dell’ingresso di cloro nelle cellule nervose si avrà
un'iperpolarizzazione
e
quindi
una
riduzione
dell’eccitabilità delle cellule stesse
APPLICAZIONI CLINICHE
Le BDZ possiedono proprietà sedative, ipnotiche,
ansiolitiche, anticonvulsivanti, rilassanti muscolari
e amnestiche, che risultano utili in una varietà di
indicazioni
BENZODIAZEPINE
STRUTTURA DI BASE
•
•
La struttura delle benzodiazepine è costituita da un
anello aromatico (benzenico) e da un anello diazepinico
costituito da sette atomi: cinque di carbonio e due di
azoto con un radicale fenilico in posizione 5.
Sebbene possano sembrare una classe unica di farmaci
esistono molte differenze strutturali tra una molecola e
l'altra. Queste differenze si riflettono poi nelle
caratteristiche farmacocinetiche e nell'affinità di questi
farmaci con il recettore GABA.
BENZODIAZEPINE
INDICAZIONI
•Disturbo da panico
•DAG
•Insonnia
•Astinenza da alcol
•Ansia acuta
•Convulsioni
•Delirium tremens
•Premedicazione in anestesia
•Il clonazepam è indicato anche nelle parasonnie e in
terza linea nel trattamento della restless legs
syndrome
In genere si utilizzano in acuto e alla dose minima efficace, in quanto l'uso per oltre 2-4 settimane
non è raccomandato a causa del rischio di dipendenza
BENZODIAZEPINE
FARMACOCINETICA
•Le BDZ possono essere somministrate per via orale, per via rettale e per via endovenosa
•Tanto maggiore è la lipofilia di una benzodiazepina, tanto superiore sarà la velocità con cui
attraversa la barriera ematoencefalica
•Data la loro elevata liposolubilità, si distribuiscono bene in tutti i tessuti, passano attraverso
la placenta e sono escrete nel latte e nella saliva
•Presentano un legame proteico dell’80-90%
•Hanno un'emivita variabile da poche ore (2h) ad alcuni giorni (100h), per questo motivo
vengono utilizzate in diverse patologie per scopi diversi.
•Le BDZ con emivita medio-lunga formano numerosi metaboliti attivi e possono più facilmente
dar luogo a fenomeni di accumulo; per questo sono sconsigliate negli anziani e nei pz con
insufficienza epatica
•Le BDZ a emivita brevissima sono utilizzate prevalentemente come ipnoinducenti, in quanto la
rapidità di eliminazione consente di evitare gli effetti di hangover, sonnolenza e cefalea al
risveglio
•Sono metabolizzate a livello epatico e il loro metabolismo può aumentare in caso di
associazione barbiturici ed alcool, mentre può essere minore nell'anziano
•L'escrezione del farmaco avviene per via urinaria (circa 80%) e fecale (circa 10%)
BENZODIAZEPINE
INTERAZIONI (1)
FARMACO
Alcol
MECCANISMO
CONSEGUENZE
Sinergismo farmacodinamico
Depressione cardiorespiratoria
coma
Sinergismo farmacocinetico:
-inibizione metabolica (in acuto)
-induzione metabolica (negli
etilisti
Prolunga i tempi di eliminazione
Accelera il metabolismo e provoca
fenomeni di tolleranza
Farmaci che deprimono il SNC
Sinergismo farmacodinamico
Aumento degli effetti di entrambi i
farmaci
Cimetidina
Propanololo
Contraccettivi
Inibizione del metabolismo
ossidativo
Eliminazione rallentata; fenomeni
di accumulo
Digossina
Aumento dell’emivita della
digossina
BENZODIAZEPINE
INTERAZIONI (2)
FARMACO
MECCANISMO
CONSEGUENZE
Anticoagulanti
Inibizione del metabolismo
ossidativo
Aumento dell’effetto anticoagulante
Fenitoina
Inibizione del metabolismo
ossidativo
Aumento dei livelli di fenitoina
BENZODIAZEPINE
EFFETTI COLLATERALI (1)
•Lievi e frequenti
 Eccessiva sedazione, stordimento, aumento del tempo di reazione
 Astenia, sonnolenza residua diurna
 Riduzione delle performance cognitive
 Hang-over (effetti residui come: malessere generale, cefalea, sensazione di testa «ovattata»)
•Gravi e rari
 Atassia
 Disartria
 Diplopia
 Ipotensione
 Tremore
•Sintomi paradossi
 Aumento dell’ansia, dell’aggressività
 Irrequietezza
 Irritabilità
 Insonnia
BENZODIAZEPINE
EFFETTI COLLATERALI (2)
•Tolleranza
Si manifesta come potere farmacologico diminuito e si sviluppa in tempi relativamente brevi per
quanto riguarda gli effetti sedativo-ipnotici. Il soggetto durante il trattamento non risponde più
alla dose prescritta del farmaco e per ottenere lo stesso effetto terapeutico è necessaria una dose
maggiore di farmaco
•Dipendenza
La dipendenza da BDZ, secondo il DSM-IV è caratterizzata da aspetti biologici quali il rebound
sintomatologico alla sospensione (brusco ritorno dei sintomi per cui il paziente era stato trattato,
ma con maggiore intensità) e/o della sindrome d’astinenza (insonnia, ansia, cefalea, nausea,
sudorazione, tremore, tachicardia) e da aspetti psicosociali quali il desiderio persistente della
sostanza (craving).
Fattori coinvolti nello sviluppo di dipendenza da BDZ sono: la dose, la durata della
somministrazione (in genere 3-4 mesi, ma coi composti a breve emivita anche 4-6 settimane), le
caratteristiche farmacologiche della molecola
BENZODIAZEPINE
INTOSSICAZIONE ACUTA
•
•
•
•
Se prese da sole, esse raramente causano gravi complicanze da sovradosaggio. Tuttavia, la
combinazione di questi farmaci con l'alcol, gli oppiacei o gli antidepressivi triciclici alza
notevolmente la tossicità
I sintomi da sovradosaggio possono comprendere: sonnolenza, difficoltà di parola, nistagmo,
ipotensione, ipocinesia, atassia, coma, depressione respiratoria, fino ad arrivare nei casi più gravi
all'arresto cardiorespiratorio
Possono considerarsi molto più sicure rispetto ai loro predecessori (es. barbiturici)
Esiste un antidoto specifico delle BDZ, il flumazenil (Anexate), in grado di spiazzare le BDZ dai
siti recettoriali. Il flumazenil in corso di intossicazione va utilizzato quando la FR scende al di
sotto di 10/min
Composti ansiolitici
non ipnotici
•
•
Il buspirone è un’agonista 5-HT1A con un’attività ansiolitica selettiva.
Attualmente non è più in commercio in Italia
I β-bloccanti hanno azione marcata sulle manifestazioni somatiche (palpitazioni,
tremori). Sono particolarmente indicati nella profilassi dell’ansia da prestazione
Composti ipnotici non
ansiolitici
Z COMPOUNDS
•
•
•
•
•
Gli ipnotici di questa classe sono Zolpidem, Zaleplon e Zopiclone
Si tratta di nuovi agonisti del recettore benzodiazepinico utilizzati come ipnoinducenti ma
meno efficaci come anticonvulsivanti, miorilassantie e ansiolitici probabilmente per una
relativa selettività per i recettori GABAA contententi la subunità α₁
Hanno un minor potenziale di dipendenza e abuso rispetto alle BDZ
Anche l’incidenza di altri effetti avversi (disturbi g.i., capogiri, amnesia, sedazione diurna
residua) è bassa
Negli ultimi 10 anni hanno quasi spiazzato le BDZ nel trattamento dell’insonnia (riducono il
tempo di latenza del sonno e il numero di risvegli)
Composti ipnotici non
ansiolitici
ANTAGONISTI DEL RECETTORE 5-HT2
•
•
Basse dosi di trazodone sono ampiamente usate, sia da sole sia insieme a un SSRI/SNRI, per
trattare l’insonnia
Gli effetti sedativo-ipnotici possono derivare dalla sua forte attività antagonistica a livello dei
recettori 5-HT2A e del recettore α1 adrenergico, in aggiunta alla sua moderata attività
antagonistica sul recettore H1
CONGENERI DELLA MELATONINA
•
Il ramelteon è un analogo della melatonina approvato per il trattamento dell’insonnia