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FARMACI DI SUPPORTO
IN GRAVIDANZA: DAGLI
ANTIEMETICI AI FATTORI
DI CRESCITA.
Dott.ssa Emanuela Rabaiotti
OSR San Raffaele
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FARMACI E RISCHIO
MALFORMATIVO
Impariamo dall’esperienza
passata…
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CATEGORIE DI RISCHIO
FARMACOLOGICO
A: Studi umani controllati non dimostrano un
aumento del rischio fetale: rischio remoto.
B: Non evidenza di rischio fetale in studi su uomo
(non controllati): rischio remoto ma possibile.
C: Studi su uomo inadeguati: non si può stabilire il
rischio feale.
D: Dimostrato possibile effetto negativo sul feto: i
benefici possono superare i rischi nelle situazioni
in cui il farmaco è salvavita.
X: Controindicati in gravidanza.
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TERATOGENESI
PRE-IMPIANTO: a seguito della fecondazione, fase che dura 79 gg.
esserci
un
effetto
PERIODO EMBRIONALE: annidamento della blastocisti nella
mucosa endometriale (tra il 7 e il 14 giorno dalla fecondazione)
e successiva differenziazione dei tre foglietti embrionari.
RESISTENZA AI TERATOGENI: può
embriocida o abortivo.
PERIODO DI MASSIMA SUSCETTIBILITA’!
PERIODO FETALE: fase di accrescimento
MINOR SUSCETTIBILITA’ agli insulti teratogeni. Esposizioni a
rischio possono determinare alterazioni funzionali permanenti
(ritardo mentale, sordità, insuff renale…) o alterazioni della
crescita.
MALFORMAZIONE
PERIODO LIMITE
Ciclopia
37° giorno
Sirenomelia
37° giorno
Anencefalia
40° giorno
Mielomeningocele
42° giorno
Amelia
43° giorno
Atresia esofagea
44° giorno
Estrofia della vescica
44° giorno
Trasposizione dei grossi vasi
48° giorno
Labioschisi
50° giorno
Aplasia del radio
52° giorno
Ernia diaframmatica
8° settimana
Atresia anale
8° settimana
Difetti interventricolari
8° settimana
Sindattilia
8° settimana
Atresia duodenale
9-10 settimana
Palatoschisi
10-11 settimana
Malrotazioni intestinali
12° settimana
Diverticolo di Meckel
12° settimana
Onfalocele
12° settimana
Utero bicorne
12° settimana
Ipospadia
14° settimana
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ANTIEMETICI
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APPROCCIO INIZIALE
Cambiamenti dietetici:
cercare di mangiare prima che arrivi la sensazione di fame o
appena arriva, in modo da evitare di mantenere lo stomaco vuoto,
che può peggiorare la nausea;
mangiare almeno due snacks al giorno fra i pasti principali, e
preferire pasti ad alto contenuto proteico e in carboidrati e a
basso contenuto grasso;
meglio bere acqua o bibite chiare, fresche e non eccessivamente
dolci;
alimentarsi con cibo o bevande a base di zenzero aiuta la
digestione;
lavarsi i denti dopo i pasti può aiutare.
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ELIMINARE I TRIGGERS
Evitare gli odori e i sapori forti e gli alimenti speziati;
Evitare le stanze affollate e gli ambienti caldi e umidi;
Evitare il rumore;
Evitare le sollecitazioni motorie come i viaggi in automobile o in
pullman;
Evitare la carenza di sonno;
Non dormire e non sdraiarsi dopo i pasti;
Se si prendono vitamine o ferro e sembra che questi peggiorino
i sintomi, provare a prenderli prima di andare a letto.
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ANTAGONISTI DELLA DOPAMINA
DOPAMINA
ANTAGONISTI
della DOPA
Durante nausea e
vomito media inibiz
della motilità
gastrica.
Attraverso i rec-2 è
implicato nel signalling
emetico della chemio.
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METOCLOPRAMIDE
METOCLOPRAMIDE: antagonizza rilascio di dopamina nel
SNC e ha effetto procinetico gastrointestinale
10 mg per os, EV, o IM 30 minuti prima dei pasti o al bisogno,
ogni 6-8 ore.
Metoclopramide + difenidramina o piridoxina: maggior
efficacia.
Non effetti negativi su feto e gravidanza.
Effetti collaterali materni:
Distonia
Discinesia irreversibile (raro)
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ANTAGONISTI DELLA
SEROTONINA (rec 5-HT3)
ONDANSETRON
Somministrazione: 4-8 mg ogni 8 h.
ATTENZIONE! Può causare prolungamento Q-T! non
somministrare in pz con S. del QT lungo, in pz che assumono
farmaci che lo possono provocare, o in pz con ipokaliemia o
ipomagnesemia.
CLASSE B
Einarson et al, BJOG 2004;
Pasternak et al, N Engl J Med 2013;
+
+
APREPITANT
EMEND è stato studiato ad alte dosi in topi e conigli gravide:
non sono stati dimostrati effetti teratogeni.
Mai studiato un utilizzo a lungo termine, ma
somministrazioni di tre giorni consecutivi.
CLASSE B
solo
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ANTIACIDI
RANITIDINA E CIMETIDINA (ANTAG rec. H2): sicuri in
gravidanza.
EFFICACIA: ranitidina 150 mg per due al giorno riduce la severità
della pirosi del 44%.
ESOMEPRAZOLO E LANSOPRAZOLO (inibitori di
pompa): sono probabilm sicuri in gravidanza, ma ci sono
meno studi.
Siu et al, Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2002;
Tincello et al, Postgrad Med 1996
+
PAZIENTI REFRATTARIE
CLORPROMAZINA: 25-50
mg EV o IM ogni 4-6 h.
GLUCOCORTICOIDI: meccanismo
d’azione non
chiaro.
Aumento del rischio di labiopalatoschisi se somministrato
prima della 10° settimana: NON SOMMINISTRARE NEL
PRIMO TRIMESTRE!
Shepard et al, Teratology, 2002;
Pradat et al, Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2003.
+
CORTICOSTEROIDI
METILPREDNISOLONE 16 mg EV ogni
8 ore per 48-72 h.
PREDNISONE 40 mg per OS per un
giorno
PREDNISONE 20 mg per OS per 3
giorni
PREDNISONE 10 mg per OS per 3
giorni
PREDNISONE 5 mg per OS per 1 sett.
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ANTIDEPRESSIVI
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FARMACI PSICOTROPI E
GRAVIDANZA
La decisione terapeutica si basa sulla severità della
depressione, il numero e la frequenza degli episodi
depressivi.
Il potenziale rischio fetale dell’esposizione in utero dipende
da numerosi fattori, fra cui l’età gestazionale, la durata
dell’esposizione, le comorbidità della paziente.
Tutti i farmaci psicotropi passano la barriera ematoplacentare.
Poiché la depressione materna gioca un ruolo fondamentale
nello sviluppo neuro-psicologico del figlio, mantenere
l’eutimia materna in gravidanza e nel postpartum è
l’obiettivo principale della terapia.
+
FARMACI PSICOTROPI E
GRAVIDANZA
Utilizzare
la minima dose efficace e prediligere
una monoterapia ad una politerapia.
Utilizzare
farmaci a minima/scarsa teratogenicità.
ATTENZIONE
A NON SOTTODOSARE!! Un
dosaggio subottimale mette a rischio la salute
materna e fetale e complica il processo di bonding
soprattutto nel post partum.
Cohen LS, JAMA 2006; Marcus SM, Arch Womens Ment Health. 2005
+
+
ABORTO SPONTANEO
MALF. MAGGIORI
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MALF. CARDIACHE
MALF. MINORI
SSRI e SNRI
PRO
CONTRO
FLUOXETINA
Non aumento R teratogeno
Emivita molto lunga:
accumulo nel neonato
Alte dosi nel latte materno
PAROXETINA
Molto efficace
Aumento R teratogeno (+
cardiaco, ma contronverso)
SERTRALINA
Ottima efficacia e
maneggevolezza
Ottima sicurezza in
allattamento
Dubbi su teratogenicità
CITALOPRAM ED
ESCITALOPRAM
Non aumento R teratogeno
Pochi studi!
DULOXETINA
Non aumento R teratogeno
Pochi studi!
Stephansson O, JAMA 2013;
+
PROBLEMATICHE NEONATALI
SCARSO
ADATTAMENTO
NEONATALE:
complicanze neonatali dovute all’esposizione nel
III trimestre ad antidepressivi serotoninergici.
TREMORI
TACHIPNEA
IPERTENSIONE POLMONARE PERSISTENTE.
+
BENZODIAZEPINE
Usate in combinazione con SSRI per il trattamento della
depressione con ansia secondaria.
Spesso somministrate all’inizio di una terapia psichiatrica per
trattare il peggioramento dei sintomi d’ansia esacerbati dalla
terapia antidepressiva stessa.
Dato l’alto rischio di dipendenza e il rischio di complicazioni
neonatali è meglio non somministrarle per più di due settimane.
Il clonazepam e il lorazepam sono generalmente preferite
all’alprazolam perché quest’ultima ha un’emivita molto breve
che può causare ansia rebound.
Nonostante il diazepam sia il farmaco più studiato in gravidanza,
ha un effetto molto sedativo e una lunga emivita, e il suo effetto
tende a perdurare nel neonato per più tempo. (NON E’ IL
FARMACO DI SCELTA)
Misri et al, Can J Psychiatry, 2004; Ornoy et al, Reprod Toxicol, 1998.
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FATTORI DI
CRESCITA
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Granulocyte Colony-Stimulating Factor
(G-CSF): Filgrastim e Pegfilgrastim
G-CSF passa la placenta ed è stato utilizzato solo
occasionalmente nelle pazienti gravide.
Studio di pessach.
46 studi:
Stimola la granulopoiesi fetale
Migliora la sopravvivenza dei neonati prematuri
Promuove la crescita del trofoblasto
Ruolo antiabortivo.
Meglio evitare somministrazione nel primo trimestre.
Pessach et al, Hum Rep Update, 2013
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ERITROPOIETINA E
DARBOPOIETINA
Campione
Terapia
40 pz con
anemia
Ferro EV
+ EPO
Breymann et al, J Obstet Gynecol 2001
Ferro EV
Fe++ e EPO
Fe++
CONTA
RETICOLOCITARIA
Ht
Fe++ e EPO
Fe++
EPO ENDOGENA
CONTA ERITROCITARIA
+
TERAPIA DEL
DOLORE
+
FANS
+
FANS
Sicurezza controversa
ASA categoria C/D per FDA
Emorragie intracraniche, 1
Aumentata mortalità perinatale 2
Diminuito peso alla nascita
Meta-analisi del 2002 conclude che è sicura anche se
somministrata nel primo trimestre. 3
Studio su 32000 pz che hanno assunto ASA a basse dosi (100
mg) per prevenzione preeclampsia non ha dimostrato rischio
emorragico o aumento di morbidità/mortalità neonatale. 4
1. Rumack et al, Obstet Gynecol Am Fam Phys 1981; Black and Hill, 2003;
3. Kozer et al, Am J Obstet Gynecol, 2002; 4. Askie et al, Lancet 2007;
+
+
Piccolo aumento di :
• Labiopalatoschisi
• Difetti del tubo neurale
• Anoftalmia/microftalmia
• Stenosi valvola polmonare
• Bande amniotiche
Con ibuprofene, ASA e
naproxene.
+
ATTENZIONE!!
La
somministrazione di FANS/ASA ad alte dosi nel
III trimestre può causare chiusura del dotto
arterioso
poiché
inibisce
la
sintesi
di
prostaglandine!
+
PARACETAMOLO
Categoria B per FDA
Farmaco più utilizzato in gravidanza.
Passa liberamente la placenta.
Aumentato rischio di asma nei neonati esposti.
Eyers et al, Clin Exp Allergy, 2011;
Shaheen et al, J Allergy Clin Immunol. 2010;
Henderson AJ, Shaheen SO, Paediatr Respir Rev. 2013
+
OPPIOIDI
+
OPPIOIDI
Quasi
totalità degli studi è su donne che soffrono
di abuso di oppiacei.
Utilizzo
sembra sicuro in gravidanza.
Problema
della crisi d’astinenza neonatale se
somministrato in periodo pre-partale.
+
ALLATTAMENTO
+
allattamento
Il
passaggio di farmaci nel latte dipende da
diversi fattori:
Liposolubilità
Peso
molecolare
Ionizzazione
Concentrazione
e emivita del farmaco nel
plasma materno
Fase
dell’allattamento
+
ANTIEMETICI
METOCLOPRAMIDE:
antagonizza rilascio di
dopamina nel SNC e ha effetto procinetico
gastrointestinale
Stimola
rilascio di prolattina aumentando la
produzione di latte.
Concentrazione
maggiore in latte che in plasma.
Picco dopo 2-3 h dopo la somministrazione.
Non
effetti collaterali segnalati sul neonato.
+
FATTORI DI CRESCITA
EPO
dovrebbe essere sicuro perché è una normale
componente del latte umano e cmq non sembra
essere assorbito dall’intestino del neonato.
FILGRASTIM
: IDEM.
+
TERAPIA ANTALGICA
FANS
e paracetamolo passano nel latte, ma non
sembrano essere associati a morbidità neonatale.
+
RIASSUMENDO…
NAUSEA:
METOCLOPRAMIDE: sicuro sia in gravidanza che in allattamento.
10 mg per os, EV, o IM 30 minuti prima dei pasti o al bisogno, ogni
6-8 ore.
ONDANSETRON: farmaco di classe B. 4-8 mg al bisogno.
GLUCOCORTICOIDI sicuri se non somministrati nel I trimestre!
DEPRESSIONE: importante trattarla per favorire il bonding!
Farmaco di scelta è SERTRALINA. Importante anche supporto
psicologico
CLONAZEPAM E LORAZEPAM possono essere utilizzate di
supporto, soprattutto nel primo periodo di terapia antidepressiva.
Attenzione! Alto rischio di dipendenza.
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RIASSUMENDO
FATTORI
DI CRESCITA:
G-CSF passa la placenta
Stimola la granulopoiesi fetale
Migliora la sopravvivenza dei neonati prematuri
Promuove la crescita del trofoblasto
Ruolo antiabortivo.
Meglio evitare somministrazione nel primo trimestre.
EPO: studi scarsi ma sembra sicura.
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RIASSUMENDO
ASA categoria C/D per FDA
Meta-analisi del 2002 conclude che è sicura anche se
somministrata nel primo trimestre. 3
La somministrazione di FANS/ASA ad alte dosi nel III
trimestre può causare chiusura del dotto arterioso.
OPPIOIDI: pochi studi ma sembra sicura.
PARACETAMOLO Categoria B per FDA
Aumentato rischio di asma nei neonati esposti.
GRAZIE!
