Diapositiva 1

+
FARMACI DI SUPPORTO
IN GRAVIDANZA: DAGLI
ANTIEMETICI AI FATTORI
DI CRESCITA.
Dott.ssa Emanuela Rabaiotti
OSR San Raffaele
+
FARMACI E RISCHIO
MALFORMATIVO
Impariamo dall’esperienza
passata…
+
CATEGORIE DI RISCHIO
FARMACOLOGICO

A: Studi umani controllati non dimostrano un
aumento del rischio fetale: rischio remoto.

B: Non evidenza di rischio fetale in studi su uomo
(non controllati): rischio remoto ma possibile.

C: Studi su uomo inadeguati: non si può stabilire il
rischio feale.

D: Dimostrato possibile effetto negativo sul feto: i
benefici possono superare i rischi nelle situazioni
in cui il farmaco è salvavita.

X: Controindicati in gravidanza.
+
TERATOGENESI

PRE-IMPIANTO: a seguito della fecondazione, fase che dura 79 gg.


esserci
un
effetto
PERIODO EMBRIONALE: annidamento della blastocisti nella
mucosa endometriale (tra il 7 e il 14 giorno dalla fecondazione)
e successiva differenziazione dei tre foglietti embrionari.


RESISTENZA AI TERATOGENI: può
embriocida o abortivo.
PERIODO DI MASSIMA SUSCETTIBILITA’!
PERIODO FETALE: fase di accrescimento

MINOR SUSCETTIBILITA’ agli insulti teratogeni. Esposizioni a
rischio possono determinare alterazioni funzionali permanenti
(ritardo mentale, sordità, insuff renale…) o alterazioni della
crescita.
MALFORMAZIONE
PERIODO LIMITE
Ciclopia
37° giorno
Sirenomelia
37° giorno
Anencefalia
40° giorno
Mielomeningocele
42° giorno
Amelia
43° giorno
Atresia esofagea
44° giorno
Estrofia della vescica
44° giorno
Trasposizione dei grossi vasi
48° giorno
Labioschisi
50° giorno
Aplasia del radio
52° giorno
Ernia diaframmatica
8° settimana
Atresia anale
8° settimana
Difetti interventricolari
8° settimana
Sindattilia
8° settimana
Atresia duodenale
9-10 settimana
Palatoschisi
10-11 settimana
Malrotazioni intestinali
12° settimana
Diverticolo di Meckel
12° settimana
Onfalocele
12° settimana
Utero bicorne
12° settimana
Ipospadia
14° settimana
+
ANTIEMETICI
+
APPROCCIO INIZIALE

Cambiamenti dietetici:

cercare di mangiare prima che arrivi la sensazione di fame o
appena arriva, in modo da evitare di mantenere lo stomaco vuoto,
che può peggiorare la nausea;

mangiare almeno due snacks al giorno fra i pasti principali, e
preferire pasti ad alto contenuto proteico e in carboidrati e a
basso contenuto grasso;

meglio bere acqua o bibite chiare, fresche e non eccessivamente
dolci;

alimentarsi con cibo o bevande a base di zenzero aiuta la
digestione;

lavarsi i denti dopo i pasti può aiutare.
+
ELIMINARE I TRIGGERS

Evitare gli odori e i sapori forti e gli alimenti speziati;

Evitare le stanze affollate e gli ambienti caldi e umidi;

Evitare il rumore;

Evitare le sollecitazioni motorie come i viaggi in automobile o in
pullman;

Evitare la carenza di sonno;

Non dormire e non sdraiarsi dopo i pasti;

Se si prendono vitamine o ferro e sembra che questi peggiorino
i sintomi, provare a prenderli prima di andare a letto.
+
ANTAGONISTI DELLA DOPAMINA
DOPAMINA
ANTAGONISTI
della DOPA
Durante nausea e
vomito media inibiz
della motilità
gastrica.
Attraverso i rec-2 è
implicato nel signalling
emetico della chemio.
+
+
METOCLOPRAMIDE

METOCLOPRAMIDE: antagonizza rilascio di dopamina nel
SNC e ha effetto procinetico gastrointestinale

10 mg per os, EV, o IM 30 minuti prima dei pasti o al bisogno,
ogni 6-8 ore.

Metoclopramide + difenidramina o piridoxina: maggior
efficacia.

Non effetti negativi su feto e gravidanza.

Effetti collaterali materni:


Distonia
Discinesia irreversibile (raro)
+
ANTAGONISTI DELLA
SEROTONINA (rec 5-HT3)

ONDANSETRON

Somministrazione: 4-8 mg ogni 8 h.

ATTENZIONE! Può causare prolungamento Q-T! non
somministrare in pz con S. del QT lungo, in pz che assumono
farmaci che lo possono provocare, o in pz con ipokaliemia o
ipomagnesemia.
CLASSE B
Einarson et al, BJOG 2004;
Pasternak et al, N Engl J Med 2013;
+
+
APREPITANT

EMEND è stato studiato ad alte dosi in topi e conigli gravide:
non sono stati dimostrati effetti teratogeni.

Mai studiato un utilizzo a lungo termine, ma
somministrazioni di tre giorni consecutivi.
CLASSE B
solo
+
ANTIACIDI

RANITIDINA E CIMETIDINA (ANTAG rec. H2): sicuri in
gravidanza.


EFFICACIA: ranitidina 150 mg per due al giorno riduce la severità
della pirosi del 44%.
ESOMEPRAZOLO E LANSOPRAZOLO (inibitori di
pompa): sono probabilm sicuri in gravidanza, ma ci sono
meno studi.
Siu et al, Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2002;
Tincello et al, Postgrad Med 1996
+
PAZIENTI REFRATTARIE
 CLORPROMAZINA: 25-50
mg EV o IM ogni 4-6 h.
 GLUCOCORTICOIDI: meccanismo
d’azione non
chiaro.

Aumento del rischio di labiopalatoschisi se somministrato
prima della 10° settimana: NON SOMMINISTRARE NEL
PRIMO TRIMESTRE!
Shepard et al, Teratology, 2002;
Pradat et al, Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2003.
+
CORTICOSTEROIDI
METILPREDNISOLONE 16 mg EV ogni
8 ore per 48-72 h.
PREDNISONE 40 mg per OS per un
giorno
PREDNISONE 20 mg per OS per 3
giorni
PREDNISONE 10 mg per OS per 3
giorni
PREDNISONE 5 mg per OS per 1 sett.
+
ANTIDEPRESSIVI
+
FARMACI PSICOTROPI E
GRAVIDANZA

La decisione terapeutica si basa sulla severità della
depressione, il numero e la frequenza degli episodi
depressivi.

Il potenziale rischio fetale dell’esposizione in utero dipende
da numerosi fattori, fra cui l’età gestazionale, la durata
dell’esposizione, le comorbidità della paziente.

Tutti i farmaci psicotropi passano la barriera ematoplacentare.

Poiché la depressione materna gioca un ruolo fondamentale
nello sviluppo neuro-psicologico del figlio, mantenere
l’eutimia materna in gravidanza e nel postpartum è
l’obiettivo principale della terapia.
+
FARMACI PSICOTROPI E
GRAVIDANZA
 Utilizzare
la minima dose efficace e prediligere
una monoterapia ad una politerapia.
 Utilizzare
farmaci a minima/scarsa teratogenicità.
 ATTENZIONE
A NON SOTTODOSARE!! Un
dosaggio subottimale mette a rischio la salute
materna e fetale e complica il processo di bonding
soprattutto nel post partum.
Cohen LS, JAMA 2006; Marcus SM, Arch Womens Ment Health. 2005
+
+
ABORTO SPONTANEO
MALF. MAGGIORI
+
MALF. CARDIACHE
MALF. MINORI
SSRI e SNRI
PRO
CONTRO
FLUOXETINA
Non aumento R teratogeno
Emivita molto lunga:
accumulo nel neonato
Alte dosi nel latte materno
PAROXETINA
Molto efficace
Aumento R teratogeno (+
cardiaco, ma contronverso)
SERTRALINA
Ottima efficacia e
maneggevolezza
Ottima sicurezza in
allattamento
Dubbi su teratogenicità
CITALOPRAM ED
ESCITALOPRAM
Non aumento R teratogeno
Pochi studi!
DULOXETINA
Non aumento R teratogeno
Pochi studi!
Stephansson O, JAMA 2013;
+
PROBLEMATICHE NEONATALI
 SCARSO
ADATTAMENTO
NEONATALE:
complicanze neonatali dovute all’esposizione nel
III trimestre ad antidepressivi serotoninergici.

TREMORI

TACHIPNEA

IPERTENSIONE POLMONARE PERSISTENTE.
+
BENZODIAZEPINE

Usate in combinazione con SSRI per il trattamento della
depressione con ansia secondaria.

Spesso somministrate all’inizio di una terapia psichiatrica per
trattare il peggioramento dei sintomi d’ansia esacerbati dalla
terapia antidepressiva stessa.

Dato l’alto rischio di dipendenza e il rischio di complicazioni
neonatali è meglio non somministrarle per più di due settimane.

Il clonazepam e il lorazepam sono generalmente preferite
all’alprazolam perché quest’ultima ha un’emivita molto breve
che può causare ansia rebound.

Nonostante il diazepam sia il farmaco più studiato in gravidanza,
ha un effetto molto sedativo e una lunga emivita, e il suo effetto
tende a perdurare nel neonato per più tempo. (NON E’ IL
FARMACO DI SCELTA)
Misri et al, Can J Psychiatry, 2004; Ornoy et al, Reprod Toxicol, 1998.
+
FATTORI DI
CRESCITA
+
Granulocyte Colony-Stimulating Factor
(G-CSF): Filgrastim e Pegfilgrastim

G-CSF passa la placenta ed è stato utilizzato solo
occasionalmente nelle pazienti gravide.

Studio di pessach.

46 studi:


Stimola la granulopoiesi fetale

Migliora la sopravvivenza dei neonati prematuri

Promuove la crescita del trofoblasto

Ruolo antiabortivo.
Meglio evitare somministrazione nel primo trimestre.
Pessach et al, Hum Rep Update, 2013
+
ERITROPOIETINA E
DARBOPOIETINA
Campione
Terapia
40 pz con
anemia
Ferro EV
+ EPO
Breymann et al, J Obstet Gynecol 2001
Ferro EV
Fe++ e EPO
Fe++
CONTA
RETICOLOCITARIA
Ht
Fe++ e EPO
Fe++
EPO ENDOGENA
CONTA ERITROCITARIA
+
TERAPIA DEL
DOLORE
+
FANS
+
FANS

Sicurezza controversa

ASA categoria C/D per FDA

Emorragie intracraniche, 1

Aumentata mortalità perinatale 2

Diminuito peso alla nascita

Meta-analisi del 2002 conclude che è sicura anche se
somministrata nel primo trimestre. 3

Studio su 32000 pz che hanno assunto ASA a basse dosi (100
mg) per prevenzione preeclampsia non ha dimostrato rischio
emorragico o aumento di morbidità/mortalità neonatale. 4
1. Rumack et al, Obstet Gynecol Am Fam Phys 1981; Black and Hill, 2003;
3. Kozer et al, Am J Obstet Gynecol, 2002; 4. Askie et al, Lancet 2007;
+
+
Piccolo aumento di :
• Labiopalatoschisi
• Difetti del tubo neurale
• Anoftalmia/microftalmia
• Stenosi valvola polmonare
• Bande amniotiche
Con ibuprofene, ASA e
naproxene.
+
ATTENZIONE!!
 La
somministrazione di FANS/ASA ad alte dosi nel
III trimestre può causare chiusura del dotto
arterioso
poiché
inibisce
la
sintesi
di
prostaglandine!
+
PARACETAMOLO

Categoria B per FDA

Farmaco più utilizzato in gravidanza.

Passa liberamente la placenta.

Aumentato rischio di asma nei neonati esposti.
Eyers et al, Clin Exp Allergy, 2011;
Shaheen et al, J Allergy Clin Immunol. 2010;
Henderson AJ, Shaheen SO, Paediatr Respir Rev. 2013
+
OPPIOIDI
+
OPPIOIDI
 Quasi
totalità degli studi è su donne che soffrono
di abuso di oppiacei.
 Utilizzo
sembra sicuro in gravidanza.
 Problema
della crisi d’astinenza neonatale se
somministrato in periodo pre-partale.
+
ALLATTAMENTO
+
allattamento
 Il
passaggio di farmaci nel latte dipende da
diversi fattori:
 Liposolubilità
 Peso
molecolare
 Ionizzazione
 Concentrazione
e emivita del farmaco nel
plasma materno
 Fase
dell’allattamento
+
ANTIEMETICI
 METOCLOPRAMIDE:
antagonizza rilascio di
dopamina nel SNC e ha effetto procinetico
gastrointestinale
 Stimola
rilascio di prolattina aumentando la
produzione di latte.
 Concentrazione
maggiore in latte che in plasma.
Picco dopo 2-3 h dopo la somministrazione.
 Non
effetti collaterali segnalati sul neonato.
+
FATTORI DI CRESCITA
 EPO
dovrebbe essere sicuro perché è una normale
componente del latte umano e cmq non sembra
essere assorbito dall’intestino del neonato.
 FILGRASTIM
: IDEM.
+
TERAPIA ANTALGICA
 FANS
e paracetamolo passano nel latte, ma non
sembrano essere associati a morbidità neonatale.
+
RIASSUMENDO…


NAUSEA:

METOCLOPRAMIDE: sicuro sia in gravidanza che in allattamento.
10 mg per os, EV, o IM 30 minuti prima dei pasti o al bisogno, ogni
6-8 ore.

ONDANSETRON: farmaco di classe B. 4-8 mg al bisogno.

GLUCOCORTICOIDI sicuri se non somministrati nel I trimestre!
DEPRESSIONE: importante trattarla per favorire il bonding!

Farmaco di scelta è SERTRALINA. Importante anche supporto
psicologico

CLONAZEPAM E LORAZEPAM possono essere utilizzate di
supporto, soprattutto nel primo periodo di terapia antidepressiva.
Attenzione! Alto rischio di dipendenza.
+
RIASSUMENDO
 FATTORI

DI CRESCITA:
G-CSF passa la placenta

Stimola la granulopoiesi fetale
 Migliora la sopravvivenza dei neonati prematuri
 Promuove la crescita del trofoblasto
 Ruolo antiabortivo.
Meglio evitare somministrazione nel primo trimestre.

EPO: studi scarsi ma sembra sicura.

+
RIASSUMENDO

ASA categoria C/D per FDA

Meta-analisi del 2002 conclude che è sicura anche se
somministrata nel primo trimestre. 3

La somministrazione di FANS/ASA ad alte dosi nel III
trimestre può causare chiusura del dotto arterioso.

OPPIOIDI: pochi studi ma sembra sicura.

PARACETAMOLO Categoria B per FDA

Aumentato rischio di asma nei neonati esposti.
GRAZIE!