Gli antibiotici in gravidanza

MODULE 01
Gli antibiotici in gravidanza
Davide Bernasconi De Luca
Lecco, 17.10.2015
MODULE 01
Antibiotic treatment during pregnancy
guidelines
la gravidanza è il paradosso della medicina
• stato patologico vs fisiologico vs parafisiologico
• trials clinici
• studi caso/controllo e di coorte – trials vs placebo non etici
• eccesso di protezione ► eccesso di prudenza

anomalie cromosomiche, malattie immunologiche ed
infezioni: I causa di aborto nel I trimestre di gravidanza

infezioni: I causa di travaglio pretermine, rottura prematura
delle membrane, parto prematuro nel II e III trimestre di
gravidanza

molte donne in gravidanza temono di assumere antibiotici per
il potenziale danno al prodotto del concepimento

e’ proprio per la protezione del feto che gli antibiotici, al
corretto dosaggio e per il tempo strettamente necessario,
devono essere assunti, se indicati
Antibiotici in gravidanza
1.
indicazioni valide e precise per la terapia antibiotica
2.
conoscenza delle modificazioni della cinetica delle
molecole

3.
farmococinetica/farmacodinamica
valutazione del rapporto rischio/beneficio


per la madre
per il prodotto del concepimento
• La batteriuria asintomatica non è una condizione patologica e
come tale non necessita di trattamento
• l’eradicazione delle germe dalle vie urinarie non comporta
alcun beneficio
• il trattamento antibiotico è associato a tossicità e induce
resistenza
• Lo screening della batteriuria asintomatica non è indicato
• DONNE IN GRAVIDANZA
• PROCEDURE UROLOGICHE INVASIVE
• resezione transuretrale della prostata
• trapianto di rene
• pazienti con difetti anatomici o funzionali delle vie urinarie
• pazienti immunodepressi
• DONNE IN GRAVIDANZA
• ↑ rischio di pielonefrite
• ↑ rischio di parto pretermine
• ↑ neonato di basso peso
• PROCEDURE UROLOGICHE INVASIVE
• ↑ rischio di batteriemia ► sepsi
• DIFETTI ANATOMICI O FUNZIONALI DELLE VIE URINARIE
• ↑ rischio IVU complicate
• PZ IMMUNODEPRESSO
• ↑ rischio di sepsi
Vazquez,2007; Nicolle, 2005
TOXOPLASMOSI

trasmissione transplacentare + placentite toxoplasmica



I trimeste: 15%
III trimestre: 65%
anche nella donna asintomatica, più avanzata è la gravidanza:


maggiore è il rischio di trasmissione
minore è il danno fetale


aborto, vasculite, idrocefalia, sofferenza neurologica, calcificazioni
intracraniche, corioretinite
lesioni incompatibili con la vita
after w 16
SIFILIDE



25% aborto
25-30% morte dopo la nascita
40-50% segni di infezione

infiltrati cutanei e mucosi,
periostiti e osteocondriti, lesioni
a occhio, fegato, rene, SNC

benzilpenicillinica benzatinica

doxiciclina e tetracicline controindicate in gravidanza

eritromicina associata ad alta probabilità di fallimento nel feto
Farmacocinetica in gravidanza

↑ pH gastrico, ↓ motilitià intestinale ► ↑ assorbimento per os
(sostanze liposolubili)
compressione della vena cava ►↓ del ritorno venoso► ↑ assorbimento
im
↑ volemia ►volume di distribuzione del farmaco
↓ concentrazione di albumina e proteine ►↓ il legame con proteine
plasmatiche
↑ la produzione di ormoni ► attivazione di enzimi epatici ►
modificazione del metabolismo del farmaco
↑ il flusso plasmatico renale ► ↑ eliminazione renale del farmaco

↓ concentrazione del farmaco ►↑ dosaggio ► TDM





amoxicillina
fluorochinoloni
clindamicina
rifampicina
penicillina G
vancomicina
gentamicina
Placental crossing e farmacocinetica
fetale

diffusione passiva



molecole liposolubili
molecole non ionizzate
molecole a basso peso molecolare (< 600-800 Da)


drug transporters (out)
binding proteins e free-drug concentration

metabolismo placentare e fetale


barriera semipermeabile e sito metabolico (ossidazione) ► inattivazione vs
metaboliti tossici
passaggio della placenta► circolazione fetale (vena ombelicale) ► 40-60%
fegato ► metabolismo (III trimestre)
gentamicina
amoxicillina/penicillina G
clindamicina
cloramfenicolo
ciprofloxacina
vancomicina
levofloxacina
rifampicina
doxiciclina
tossicità
madre
• ↑ tossicità epatica
• ↑ tossicità renale
• ↑ tossicità anti-folinici
•
pirimetamina
•
trimetoprim
embrione/feto
teratogenicità
Defining a teratogen
1.
meccanismi di teratogenicità non noti e multifattoriali




effetto diretto su tessuti materni ► effetti secondari o indiretti su tessuti fetali
interferanza sul passaggio di ossigeno e nutrienti attraverso la placenta ►
danno ai tessuti fetali a più elevato metabolismo (SNC)
interferenza diretta sul processo di differenziazione dei tessuti fetali in
sviluppo
riduzione della disponibilità di sostanze: ↓ acido folico► ↑ spina bifida
1.
produzione di un caratteristico set di malformazioni ► selettività di
organi target
2.
produzione dell’effetto in un particolare stadio/epoca dello sviluppo
fetale ► durante il periodo di organogenesi dell’organo target
3.
incidenza dose-dipendente
talidomide
penicilline/cefalosporine (+ inibitori βlattamasi)
PENICILLINE (B)



attraversano la placenta ► sono titolabili nel sangue fetale e nel
liquido amniotico
non sono riportati effetti avversi su embrione/feto
ipersensibilità (rash/shock anafilattico)
CEFALOSPORINE (B)



1.
2.
3.
attraversano la placenta ► sono titolabili nel sangue fetale e nel
liquido amniotico
non sono teratogene (cefuroxime)1,2
anemia emolitica autoimmune (II e III generazione - cefotetan)3
Olsen J et al. Am J Obsetet Gynecol 2001; 184:1289-1296
Okrzeja D et al. Drug Saf 2000; 22:83-88
Amdt PA et al. Am J Obstet Gynecol 1999; 181:103-104
carbapenemi
crossing placental
barrier
FDA category
?
B
imipenem
+++
C
ertapenem
?
B
doripenem
?
B
meropenen
macrolidi
ERITROMICINA (B)



1.
alto peso molecolare
► considerata sicura
► sifilide
↑ rischio di stenosi pilorica 0.2%1
eritromicina estolato
► epatotossicità materna nella II metà della
gravidanza con ittero colestatico durante la II settimana di
trattamento
► epatotossicità fetale (subclinica/reversibile)
Cooper WO et al. Obstet Ginecol 2002; 100:101-6
macrolidi
AZITROMICINA (B)


passa la placenta
minor esperienza vs eritromicina
CLARITROMICINA (C)

teratogena in modelli animali (difetti cardiovascolari nei ratti)1
SPIRAMICINA
1.
Schardein JL 2000
lincosamidi
CLINDAMICINA (B)




passa la placenta
non teratogena per embrione e feto
si accula nei granulociti
colite pseudomembranosa da Clostridium difficile
metronidazolo (B)





1.
2.
3.
concentrazione fetale > concentrazione materna in caso di
somministrazione ev/os
concentrazione fetale rilevante anche in caso di applicazione
vaginale
potenziale effetto mutagenico e carcinogenico nell’animale1
associazione tra esposizione prenatale e neuroblastoma (NS)2
non teratogeno3
Spielman H et al. Elsevier Urban und Fischer 2001
Tharpa PB et al. Cancer 1998; 83:1461-1468
Czeizel AE et al. J Obstet Ginaecol 1998; 105:2-7
sulfamidici, trimetoprim e loro
assiociazioni [cotrimoxazolo (C)]








i sulfamidici raggiungono concentrazioni fetali pari al 90% di quelle
materna
sulfametoxazolo: capacità di mobilizzare la bilirubina ► ittero
neonatale se somministrato in prossimità del parto
trimetoprim ad alto dosaggio è teratogeno nei ratti (palatoschisi)
sulfamidici, trimetoprim e cotrimoxazolo non sono teratogeni per
l’uomo
 deficit di acido folico (supplementazione nel I trimestre)
IVU (anche nel I trimestre)
Pneumocystis jiroveci
Toxoplasmosi
Nocardiosi
tetracicline



superano la placenta e si acculano:
► nei denti
 alterazione del colore (giallo → marrone scuro)
 predisposizione alle carie
 difetti dello smalto
► nelle ossa lunghe
 inibizione della crescita (fibula)
► nel cristallino
 cataratta
epatosteatosi e tossicità epatica fatale
nefropatia
D
fluorochinoloni (C)


artropatie con danno alla cartilagine nei cani
in modelli animali i FQ ad alto dosaggio provocano aborto ed
ossificazione ritardata o incompleta

non sono riportati danni cartilaginei irreversibili in caso di
esposizione pre-natale nell’uomo1
non evidenti effetti teratogeni nell’uomo2

1.
2.

nonostante questo, a scopo precauzionale, l’utilizzo di FQ è
controindicato in gravidanza, nel bambino e nel giovane adolescente

in caso di necessità utilizzare ciprofloxacina o norfloxacina
Gough AW et al. Toxicol Pathol 1992; 20:436-449
Merlob P et al. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1996; 69:83-89
aminoglicosidi




uptake selettivo dal rene fetale ► danno nefroni in maturazione►
nefrotossicità
danno irreversibile VIII nervo cranico ► ototossicità
IV mese di gravidanza
kanamicina e streptomicina > gentamicina

tutti gli aminoglicosidi sono ototossici e nefrotossici
D
FDA category
vancomicina
C
teicoplanina
C
dalbavancina
C
oritavancina
C
telavancina
C
daptomicina
B
linezolid
C
colistina
C
tigeciclina
D
• pz asintomantici
•
donne in gravidanza
•
intervento urogenitale
• no teratogenicità in studi su animali
• no teratogenicità in studi retrospettivi umani
• deficit di G6PD
• da evitare dopo la XXXII settimana di
gestazione per il rischio di anemia emolitica
fetale in caso di deficit di G6PD
• no teratogenicità in studi su animali
• no teratogenicità in studi retrospettivi umani
• attività in vitro su Enterococcus faecalis,
VRE, Enterobacteriaceae ESβL+ e
carbapenemi-R
• nitrofurantoina (B)
• cotrimoxazolo (C)
• fosfomicina (B)
TB treatment in pregnancy
C
C
C
safe
D
• difetti SNC
• teratogeno in modelli animali
• iperpigmentazione cutanea
• amniosite
• idrocefalo
• anemia sideropenica
Aber (Uganda), 05.2014
grazie per l’attenzione