MODULE 01
Gli antibiotici in gravidanza
Davide Bernasconi De Luca
Lecco, 17.10.2015
MODULE 01
Antibiotic treatment during pregnancy
guidelines
la gravidanza è il paradosso della medicina
• stato patologico vs fisiologico vs parafisiologico
• trials clinici
• studi caso/controllo e di coorte – trials vs placebo non etici
• eccesso di protezione ► eccesso di prudenza
anomalie cromosomiche, malattie immunologiche ed
infezioni: I causa di aborto nel I trimestre di gravidanza
infezioni: I causa di travaglio pretermine, rottura prematura
delle membrane, parto prematuro nel II e III trimestre di
gravidanza
molte donne in gravidanza temono di assumere antibiotici per
il potenziale danno al prodotto del concepimento
e’ proprio per la protezione del feto che gli antibiotici, al
corretto dosaggio e per il tempo strettamente necessario,
devono essere assunti, se indicati
Antibiotici in gravidanza
1.
indicazioni valide e precise per la terapia antibiotica
2.
conoscenza delle modificazioni della cinetica delle
molecole
3.
farmococinetica/farmacodinamica
valutazione del rapporto rischio/beneficio
per la madre
per il prodotto del concepimento
• La batteriuria asintomatica non è una condizione patologica e
come tale non necessita di trattamento
• l’eradicazione delle germe dalle vie urinarie non comporta
alcun beneficio
• il trattamento antibiotico è associato a tossicità e induce
resistenza
• Lo screening della batteriuria asintomatica non è indicato
• DONNE IN GRAVIDANZA
• PROCEDURE UROLOGICHE INVASIVE
• resezione transuretrale della prostata
• trapianto di rene
• pazienti con difetti anatomici o funzionali delle vie urinarie
• pazienti immunodepressi
• DONNE IN GRAVIDANZA
• ↑ rischio di pielonefrite
• ↑ rischio di parto pretermine
• ↑ neonato di basso peso
• PROCEDURE UROLOGICHE INVASIVE
• ↑ rischio di batteriemia ► sepsi
• DIFETTI ANATOMICI O FUNZIONALI DELLE VIE URINARIE
• ↑ rischio IVU complicate
• PZ IMMUNODEPRESSO
• ↑ rischio di sepsi
Vazquez,2007; Nicolle, 2005
TOXOPLASMOSI
trasmissione transplacentare + placentite toxoplasmica
I trimeste: 15%
III trimestre: 65%
anche nella donna asintomatica, più avanzata è la gravidanza:
maggiore è il rischio di trasmissione
minore è il danno fetale
aborto, vasculite, idrocefalia, sofferenza neurologica, calcificazioni
intracraniche, corioretinite
lesioni incompatibili con la vita
after w 16
SIFILIDE
25% aborto
25-30% morte dopo la nascita
40-50% segni di infezione
infiltrati cutanei e mucosi,
periostiti e osteocondriti, lesioni
a occhio, fegato, rene, SNC
benzilpenicillinica benzatinica
doxiciclina e tetracicline controindicate in gravidanza
eritromicina associata ad alta probabilità di fallimento nel feto
Farmacocinetica in gravidanza
↑ pH gastrico, ↓ motilitià intestinale ► ↑ assorbimento per os
(sostanze liposolubili)
compressione della vena cava ►↓ del ritorno venoso► ↑ assorbimento
im
↑ volemia ►volume di distribuzione del farmaco
↓ concentrazione di albumina e proteine ►↓ il legame con proteine
plasmatiche
↑ la produzione di ormoni ► attivazione di enzimi epatici ►
modificazione del metabolismo del farmaco
↑ il flusso plasmatico renale ► ↑ eliminazione renale del farmaco
↓ concentrazione del farmaco ►↑ dosaggio ► TDM
amoxicillina
fluorochinoloni
clindamicina
rifampicina
penicillina G
vancomicina
gentamicina
Placental crossing e farmacocinetica
fetale
diffusione passiva
molecole liposolubili
molecole non ionizzate
molecole a basso peso molecolare (< 600-800 Da)
drug transporters (out)
binding proteins e free-drug concentration
metabolismo placentare e fetale
barriera semipermeabile e sito metabolico (ossidazione) ► inattivazione vs
metaboliti tossici
passaggio della placenta► circolazione fetale (vena ombelicale) ► 40-60%
fegato ► metabolismo (III trimestre)
gentamicina
amoxicillina/penicillina G
clindamicina
cloramfenicolo
ciprofloxacina
vancomicina
levofloxacina
rifampicina
doxiciclina
tossicità
madre
• ↑ tossicità epatica
• ↑ tossicità renale
• ↑ tossicità anti-folinici
•
pirimetamina
•
trimetoprim
embrione/feto
teratogenicità
Defining a teratogen
1.
meccanismi di teratogenicità non noti e multifattoriali
effetto diretto su tessuti materni ► effetti secondari o indiretti su tessuti fetali
interferanza sul passaggio di ossigeno e nutrienti attraverso la placenta ►
danno ai tessuti fetali a più elevato metabolismo (SNC)
interferenza diretta sul processo di differenziazione dei tessuti fetali in
sviluppo
riduzione della disponibilità di sostanze: ↓ acido folico► ↑ spina bifida
1.
produzione di un caratteristico set di malformazioni ► selettività di
organi target
2.
produzione dell’effetto in un particolare stadio/epoca dello sviluppo
fetale ► durante il periodo di organogenesi dell’organo target
3.
incidenza dose-dipendente
talidomide
penicilline/cefalosporine (+ inibitori βlattamasi)
PENICILLINE (B)
attraversano la placenta ► sono titolabili nel sangue fetale e nel
liquido amniotico
non sono riportati effetti avversi su embrione/feto
ipersensibilità (rash/shock anafilattico)
CEFALOSPORINE (B)
1.
2.
3.
attraversano la placenta ► sono titolabili nel sangue fetale e nel
liquido amniotico
non sono teratogene (cefuroxime)1,2
anemia emolitica autoimmune (II e III generazione - cefotetan)3
Olsen J et al. Am J Obsetet Gynecol 2001; 184:1289-1296
Okrzeja D et al. Drug Saf 2000; 22:83-88
Amdt PA et al. Am J Obstet Gynecol 1999; 181:103-104
carbapenemi
crossing placental
barrier
FDA category
?
B
imipenem
+++
C
ertapenem
?
B
doripenem
?
B
meropenen
macrolidi
ERITROMICINA (B)
1.
alto peso molecolare
► considerata sicura
► sifilide
↑ rischio di stenosi pilorica 0.2%1
eritromicina estolato
► epatotossicità materna nella II metà della
gravidanza con ittero colestatico durante la II settimana di
trattamento
► epatotossicità fetale (subclinica/reversibile)
Cooper WO et al. Obstet Ginecol 2002; 100:101-6
macrolidi
AZITROMICINA (B)
passa la placenta
minor esperienza vs eritromicina
CLARITROMICINA (C)
teratogena in modelli animali (difetti cardiovascolari nei ratti)1
SPIRAMICINA
1.
Schardein JL 2000
lincosamidi
CLINDAMICINA (B)
passa la placenta
non teratogena per embrione e feto
si accula nei granulociti
colite pseudomembranosa da Clostridium difficile
metronidazolo (B)
1.
2.
3.
concentrazione fetale > concentrazione materna in caso di
somministrazione ev/os
concentrazione fetale rilevante anche in caso di applicazione
vaginale
potenziale effetto mutagenico e carcinogenico nell’animale1
associazione tra esposizione prenatale e neuroblastoma (NS)2
non teratogeno3
Spielman H et al. Elsevier Urban und Fischer 2001
Tharpa PB et al. Cancer 1998; 83:1461-1468
Czeizel AE et al. J Obstet Ginaecol 1998; 105:2-7
sulfamidici, trimetoprim e loro
assiociazioni [cotrimoxazolo (C)]
i sulfamidici raggiungono concentrazioni fetali pari al 90% di quelle
materna
sulfametoxazolo: capacità di mobilizzare la bilirubina ► ittero
neonatale se somministrato in prossimità del parto
trimetoprim ad alto dosaggio è teratogeno nei ratti (palatoschisi)
sulfamidici, trimetoprim e cotrimoxazolo non sono teratogeni per
l’uomo
deficit di acido folico (supplementazione nel I trimestre)
IVU (anche nel I trimestre)
Pneumocystis jiroveci
Toxoplasmosi
Nocardiosi
tetracicline
superano la placenta e si acculano:
► nei denti
alterazione del colore (giallo → marrone scuro)
predisposizione alle carie
difetti dello smalto
► nelle ossa lunghe
inibizione della crescita (fibula)
► nel cristallino
cataratta
epatosteatosi e tossicità epatica fatale
nefropatia
D
fluorochinoloni (C)
artropatie con danno alla cartilagine nei cani
in modelli animali i FQ ad alto dosaggio provocano aborto ed
ossificazione ritardata o incompleta
non sono riportati danni cartilaginei irreversibili in caso di
esposizione pre-natale nell’uomo1
non evidenti effetti teratogeni nell’uomo2
1.
2.
nonostante questo, a scopo precauzionale, l’utilizzo di FQ è
controindicato in gravidanza, nel bambino e nel giovane adolescente
in caso di necessità utilizzare ciprofloxacina o norfloxacina
Gough AW et al. Toxicol Pathol 1992; 20:436-449
Merlob P et al. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1996; 69:83-89
aminoglicosidi
uptake selettivo dal rene fetale ► danno nefroni in maturazione►
nefrotossicità
danno irreversibile VIII nervo cranico ► ototossicità
IV mese di gravidanza
kanamicina e streptomicina > gentamicina
tutti gli aminoglicosidi sono ototossici e nefrotossici
D
FDA category
vancomicina
C
teicoplanina
C
dalbavancina
C
oritavancina
C
telavancina
C
daptomicina
B
linezolid
C
colistina
C
tigeciclina
D
• pz asintomantici
•
donne in gravidanza
•
intervento urogenitale
• no teratogenicità in studi su animali
• no teratogenicità in studi retrospettivi umani
• deficit di G6PD
• da evitare dopo la XXXII settimana di
gestazione per il rischio di anemia emolitica
fetale in caso di deficit di G6PD
• no teratogenicità in studi su animali
• no teratogenicità in studi retrospettivi umani
• attività in vitro su Enterococcus faecalis,
VRE, Enterobacteriaceae ESβL+ e
carbapenemi-R
• nitrofurantoina (B)
• cotrimoxazolo (C)
• fosfomicina (B)
TB treatment in pregnancy
C
C
C
safe
D
• difetti SNC
• teratogeno in modelli animali
• iperpigmentazione cutanea
• amniosite
• idrocefalo
• anemia sideropenica
Aber (Uganda), 05.2014
grazie per l’attenzione
