Diapositiva 1 - Docenti.unina

ALCALOIDI
Gli alcaloidi sono basi organiche azotate ritrovate principalmente
nelle piante superiori, ma in misura minore anche in microrganismi
ed animali. Queste molecole sono caratterizzate dalla presenza di
uno o più atomi di azoto, normalmente come ammine primarie,
secondarie o terziarie e ciò conferisce loro una certa basicità che è
spesso utilizzata per l’isolamento e la purificazione, poiché
consente di formare sali idrosolubili in presenza di acidi. Il grado di
basicità è molto variabile e dipende dalla struttura dello specifico
alcaloide ed in particolare dalla presenza e dalla localizzazione di
gruppi funzionali. Sono stai infatti ritrovati in natura alcuni alcaloidi
essenzialmente neutri ed altri contenenti sali di ammonio
quaternario. L’attività biologica di molti alcaloidi ha spesso una
netta correlazione con la trasformazione della funzione amminica in
sale di ammonio a pH fisiologico.
I precursori biogenetici degli alcaloidi
L’atomo di azoto degli alcaloidi deriva sempre da un amminoacido e,
normalmente lo scheletro carbonioso della molecola di partenza è
conservato intatto nella struttura finale con l’eccezione dell’atomo
di carbonio della funzione carbossilica che viene quasi sempre
perso per decarbossilazione. Per questa ragione l’approccio più
razionale per la classificazione degli alcaloidi è quello basato sul
precursore amminoacidico. I più importanti amminoacidi precursori
di di alcaloidi sono: ornitina, lisina, acido nicotinico, tirosina,
triptofano, acido antranilico ed istidina. Nelle strutture alcaloidiche
sono inoltre incluse subunità derivanti dalla via dell’acetato, dello
shikimato o del mevalonato. Inoltre è stato dimostrato che alcuni
alcaloidi ricavano i propri atomi di azoto da reazioni di
transaminazione e quindi solo l’atomo di azoto deriva da un
amminoacido. Questi composti sono detti pseudoalcaloidi.
Alcaloidi da Ornitina
E’ un amminoacido non proteinogenico che negli animali entra
a far parte del ciclo dell’urea dove è prodotto a partire da Larginina grazie ad una reazione catalizzata dall’enzima arginasi.
Nelle piante
deriva invece da L-glutammato. L’ornitina
contiene due gruppi amminici, nelle posizioni a e d, ed è
proprio l’azoto in d che entra nello scheletro degli alcaloidi di
questa classe. L’ornitina fornisce quindi una unità C4N sotto
forma di ciclo pirrolidinico o come parte del tropano. Le
reazioni dell’ornitina trovano il loro corrispettivo con quelle
della L-lisina che invece dà l’unità C5N.
Catione N-metil-D1-pirrolidinio
NH
NH
PLP
CO 2H
H2N
NH
-CO 2
L-Arginina
animali
NH
agmantina
H2N
NH2
NH2
O
Arginasi
H2N
- urea
NH
N-carbamoilputrescina
NH2
CO 2H
HO 2C
CO 2H
PLP
H2N
acido glutammico
NH2
piante
H2N
Putrescina
L-ornitina
-CO 2
NH2
SAM
NH2
HN
HN
+
N
CH3
catione N-metil-D1-pirrolidinio
CH3
O
diammina
ossidasi
CH3
NH2
N-Metilputrescina
Alcaloidi pirrolidinici
O
Catione
N-metil-pirrolidinio
S-CoA
N
CH3
R
N
CH3
O
AcS-CoA
S-CoA
O
S-CoA
N
CH3
idrolisi decarbossilativa
O
S
N
CH3
S-CoA idr. decarb.
O
O
AcS-CoA
N
CH3
(-)-Igrina
O
N
CH3
(+)-Igrina
Alcaloidi tropanici: iosciamina-ioscina
O
N
CH3
O
S-CoA
Ox
idrolisi
O
N
CH3
O
OH
enolato
- CO2 H C N
3
O
tropinone
NADPH
H3C
N
H3C
OH
N
OH
O
tropina
O
(-)-Iosciamina
Ox
Scopolamina
(-)-Ioscina
H3C
OH
N
O
O
O
Atropa belladonna
Alcaloidi della Atropa belladonna:
anticolinergici
OH
H3C
CH3
H3C
O
+
+
CH3
N
N
H3C
H3C
CH3
O
CH3
O
H
+
HN
H3C
O
OH
O
Alcaloidi della coca
O
O
O
Ox
N
S
N
Base
CO 2Me
N
CO 2Me
N
O
COS-CoA
OH
H3C
SAM
NADPH
cocaina
O
O
O
benzoil-S-CoA
metilecgonina
N
H3C
O
CH3
O
N
H3C
S-CoA
CH3
CH3
H3C
-
CH
+
S-CoA
O
H
cinnamoilcocaina
N
H3C
O
Alcaloidi minori
O
H
O
tropacocaina
Anestetici locali
NH2
H2N
H3C
O
N
O
CH3
O
O
H3C
benzocaine
procaine
CH3
H3C
O
N
NH
CH3
lignocaine
CH3
Alcaloidi pirrolizidinici
nucleo pirrolizidinico
NH2
NH2
NH2
NH2
N
NH2
NAD
O
NH2
NH2
+
NADH
Deamminazione
NH2 H2N
putrescina
NH
N
putrescina
ossidativa
NH
omospermidina
O
O
H
H
7
6
7a
Deamminazione
1
+
+
N
5
NH2
O
2
N
4
+
N
ossidativa
N
ione imminio
3
hexahydro-1H-pyrrolizine-1-carbaldehyde
H
CH3
H
HO
H3C
O
2X
CH3
NH2
CH3
O
H3C
OH
H
HO
OH
H
O
O
O
H
N
retronecine
N
senecionine
Molti alcaloidi pirrolizidinici mostrano una forte
tossicità epatica e sono responsabili di numerosi casi di
avvelenamento di bestiame. Le strutture delle molecole
tossiche possiedono una insaturazione nelle posizioni
1,2 del nucleo pirrolizidinico ed una funzione esterea in
catena laterale. Le ossidasi presenti nel fegato dei
mammiferi trasformano l’alcaloide nativo in strutture
pirroliche estremamente reattive, potenti reagenti
alchilanti che reagiscono con una serie di nucleofili
presenti nella cellula come gli acidi nucleici o proteine.
La presenza di alcaloidi pirrolizidinici
in alcune
preparazioni medicinali erboristiche ne ha evidenziato i
potenziali pericoli nell’uso come rimedio per problemi
infiammatori reumatici e gastrointestinali. Il loro uso
prolungato può dare seri danni epatici.
Alcaloidi della lisina: alcaloidi
piperidinici C5N
O
H2N
OH
NH2
N
H
Alcaloidi piperidinici
O
PLP
H2N
OH
deamminazione
ossidativa
-CO 2
NH2
NH2
NH2
NH2
O
cadaverina
O
O
N
H
H3C
CH3
pelletierina
O
-
CH
Mannich
idrolisi
decarbox
+
N
H
O
N
S-CoA
+
H
+
N
H
N
Delta- 1-piperina
Mannich
intermolecolare
CH3
O
CH3
Mannich
intramolecolare
H3C
N
O
Pseudopelletierina
N
H
anaferina
N
H
Lobelina
O
O
-
CH
S-CoA
O
Mannich
idrolisi
decarbox
+
N
H
N
H
Ox.
riduzione
O
OH
N
H
+
N
H
Lobelia inflata
sedamina
Mannich
idrolisi
La lobelina stimola il
recettore
nicotinico
in
modo simile alla nicotina ed
è stata impiegata come
deterrente per fumatori. Ha
anche effetto contro asma e
bronchiti ma in dosi
eccessive è molto tossica.
decarbox.
O
O
SAM
O
O
N
N
H
CH3
norlobelina
O
lobelanina
OH
N
CH3
Lobelina
Alcaloidi del pepe nero
O
O
N
piperina
O
Piper nigrum
Il sapore piccante dei frutti del pepe nero è legato all’alcaloide piperina che
contiene il nucleo, appunto, piperidinico.
Alcaloidi chinolizidinici
H
+
NH
H
cadaverina
N
+
N
H
OH
H
H
idrolisi
CHO
CHO
CHO
H
H
N
NH
H
-H 2O
(-)-Lupinina
deamminazione
+
NH
N
NH
ossidativa
O
La ginestra dei carbonai
NH2
+
N
CHO
H
N
H
+
H
N
?
+
N
N
N
H
N
N
(-)sparteina
H
Alcaloidi indolizidinici
O
O
deamm Ox
H2N
O
OH
OH
NH2
NH2
-H 2O
O
+
HSCoA
S-CoA
O
H
N
NH
acetil-CoA
NH
CO 2H
CO 2H
acido L-pipecolico
OH
O
HO
OH
H
N
N
HO
castanospermina
Gli alcaloidi indolizidinici sono caratterizzati da
anelli fusi a cinque e sei membri con un atomo di
azoto a testa di ponte. Sebbene derivino dalla
lisina, si discostano molto dal punto di vista
biosintetico dagli altri alcaloidi. Infatti l’acido
pipecolico, intermedio biosintetico, mantiene
come atomo di azoto quello in a gruppo
carbossilico.
Molecole a struttura poliidrossiindolizidinica hanno dimostrato una attività
contro HIV grazie alla loro capacità di inibire gli enzimi glicosidasici impiegati
nella biosintesi delle glicoproteine. Poiché l’espressione delle glicoproteine è
essenziale per la proliferazione del virus dell’AIDS, ne risulta un’attività antivirale
che ha stimolato diverse ricerche mirate all’elaborazione di strutture correlate
ed
all’indagine
del
loro
meccanismo
di
azione.
L’estere
6-O-
butanoilcastanospermina è in fase clinica come agente anti-AIDS. Va notato che
c’è una forte somiglianza strutturale tra la castanospermina e lo ione ossonio
formato dalla rottura idrolitica di un glucoside. Questi alcaloidi sono tossici per
gli animali provocando vari disturbi intestinali e malnutrizione dovuta alla loro
interferenza con le idrolasi intestinali. Si trovano nelle leguminose.
Inibizione degli enzimi glicosidasici
R
O
H
+
OH
O
HO
OH
HO
OH
HO
OH
OH
OH
O
+
OH
OH
+
HN
castanospermina
OH
Alcaloidi derivati dall’acido nicotinico
N
N
H
CH3
N
H H
N
nornicotina
nicotina
O
OH
N
acido nicotinico
H
N
anabasina
N
H
Alcaloidi da acido nicotinico
CO 2H
NH2
N
H
HO
CO 2H
scissione ossidativa
dell'anello aromatico
NH2
O
O
HO 2C
NH2
OH
CO 2H
N
acido nicotinico
CO 2H
-CO 2
N
CO 2H
acido chinolinico
In Pianta
OP
HO
-
HO
CO 2H
CO 2H
CO 2H
HC
H2N
O
N
CO 2H
CO 2H
N
CO 2H
acido chinolinico
H
+
H
CO 2H
O
H
H
Putrescina
-CO 2
NADPH
HNADPH
N
+
H
H
N
H
N
H
O
N
H
H
+
CH3
1, 2 -diidropiridina 1, 2 -diidropiridina
acido diidronicotinico
H
N
H
N
H
CH3
H
CH3
N
Nicotina
H
NADP
+
N
Alcaloidi da tirosina
CH3
NH2
CO 2H
N
CH3
PLP
SAM
NH2
HO
-CO 2 HO
HO
ordenina
tiramina
tirosina
O
NH2
NH2
OH
HO
HO
PLP
HO
HO
NH2
O2
-CO 2
HO
NH
CH3
SAM
HO
HO
OH
HO
noradrenalina
dopamina
L-DOPA
Ox
CH3
SAM
O
H2N
O
CH3
mescalina
O
CH3
HO
adrenalina
Alcaloidi tetraidrossichinolinici
O
H3C
H3C
SAM
NH2
HO
O
OH
O
O
H3C
H3C
O
H3C
NH2
acido piruvico
O
H3C
N
O
+
H3C
-H 2O
OH
CO 2H
OH
OH
H
O
O
H
CH3
HO
acido gliossilico
O
O
CH3
H3C
O
O
O
NH
OH H3C
O
OH
CH3
analamina
NH
H3C
NH
H3C
H3C
+
H
OH H3C
CO 2H
decarbox.
ossidativa
CO 2H
CH3
CH3
O
O
O
SAM
Riduzione
N
H3C
O
NH
H3C
H3C
O
NH
O
OH
CH3
OH
CH3
analonidina
H3C
O
CH3
analonina
Scheletro benziltetraidroisochinolinico
NH2
-CO 2
NH2
Ox
HO
HO
tiramina
tirosina
HO
O
dopamina
CO 2H
HO
O
transaminazione
NH
HO
(S)
-CO 2
HO
HO
HO
norcoclaurina
O
H3C
N
O
papaverine
O
CH3
H3C
H3C
N
HO
CH3
O
HO
O
H3C
H3C
O
S-reticulina
Reticulina
O
H3C
O
O
H3C
H3C
N
HO
+
CH3
NADP
+
HO
N
N
HO
CH3
CH3
NADPH
HO
HO
HO
H3C
O
H3C
O
S-reticulina
Aporfine
Protoberbirine
benzofenantridine
H3C
O
R-reticulina
Morfinani
O
O
H3C
O
H3C
H3C
HO
HO
HO
O
O2
CH3
CH3
N
CH
C
CH3
N
N
H
H3C
H
H3C
O
H3C
O
R-reticuline
O
OH
O
accoppiamento
radicalico
O
O
O
H3C
H3C
H3C
HO
HO
HO
CH3 Acetil-CoA
N
H
H3C
H3C
O
H
H3C
O
O
H3C
N
N
H
O
O
CH3
NADPH
CH3
H3C
CH3
O
salutaridina
OH
salutaridinolo
H3C
O
O
O
Ox.
N
H
H
H
H3C
H3C
H3C
O
O
O
O
O
H3C
H3C
CH3
O
salutaridina
OH
salutaridinolo
H3C
O
O
O
Ox.
O
O
O
N
N
CH3
CH3
N
H
CH3
H
H
O
O
H
tebaina
+
O
H
CH3
neopinone
O
H3C
H3C
H3C
O
O
O
O
O
NADPH
O
dem etilazione
N
N
CH3
N
H
CH3
H
H
O
HO
HO
morfina
codeinone
codeina
CH3
Alcaloidi dell’oppio
H3C
CH3
O
O
O
O
H
N
HO
CH3
N
O
codeina
HO
CH3
tebaina
H3C
O
CH3
O
H3C
O
CH3
N
H
CH3
O
HO
N
morfina
H3C
O
O
papaverine
O
N
CH3
O
O
H
H
CH3
H3C
O
N
O
CH3
H3C
O
O
O
H3C
O
O
Noscapine
narceina
CH3
HO
CH3
O
OH
O
O
O
O
OH
OH
O
acido meconico
O
CH3
Alcaloidi
dell’oppio come
precursori di
farmaci e
sostanze
stupefacenti
HO
HO
O
O
H
H
N
NH
CH2
HO
HO
nalorfina
normorfina
O
CH3
CH3
HO
O
O
O
O
O
H
H
N
N
N
H
CH3
CH3
CH3
HO
O
morfina
HO
eroina
O
codeina
CH3
O
N
CH3
O
O
HO
O
O
H
N
HO
N
CH3
H
CH3
CH3
H
N
HO
HO
diidrocodeina
pholcodine
apomorfina
CH3
CH3
O
N
CH3
CH3
H
N
CH3
CH3
CH3
OH
HO
metadone
O
O
CH3
etorfina
Il metadone è attivo per via orale, ha attività simile alla morfina ma dà meno euforia
ed ha una durata di azione maggiore. Viene usato per il trattamento e la
riabilitazione di eroinomani. Può dare dipendenza in modo simile alla morfina ma i
sintomi da astinenza sono molto meno gravi. Esistono anche altri derivati
semisintetici della morfina, in cui il potere analgesico viene esaltato. Ad esempio
l’Etorfina risulta fino a 10000 volte più potente della morfina, troppo per uso
umano, e trova applicazione in veterinaria con animali di grossa taglia.
Alcaloidi purinici
O
O
H3C
N
N
O
N
N
N
HN
N
N
O
CH3
CH3
teofillina
O
N
HN
N
xantina
N
CH3
teobromina
O
H
N
H3C
N
O
caffeina
O
CH3
CH3
N
N