R.P. Venuto alla nostra osservazione all’età di 18 mesi per: Ritardo psicomotorio controllo del capo a 5 mesi stazione seduta a 10 mesi non deambulazione non lallazione Da segnalare eczema A 17 mesi crisi convulsiva generalizzata Odore particolare delle urine Indagini praticate Routine nella norma EEG: attività mal organizzata per l’età Ammoniemia, EAB, ac. lattico nella norma FeCl3 positivo Profilo aminoacidi plasmatici: aumento della fenilalanina (24 mg/dl) Diagnosi: fenilchetonuria Attualmente grave handicap neurologico M.C.P. Alla nascita screening per fenilchetonuria: positivo Conferma della diagnosi mediante profilo degli aminoacidi plasmatici Inizia dieta a basso contenuto di fenilalanina Attualmente normale sviluppo psicomotorio guanosina trifosfato diidroneopterina trifosfato 6-piruvoil tetraidropterina tetraidrobiopterina q-diidrobiopterina Tetraidro biopterina 4-a-carbinolamina Ac. 2-OH fenilacetico Ac. fenilacetico Ac. fenillattico Ac. fenilpiruvico fenilalanina Fenilalanina idrossilasi tirosina Precursore Enzima Substrato Intossicazione Prodotto Metabolita Fenilchetonuria Ereditarietà: autosomica recessiva Difetto enzimatico: fenilalanina idrossilasi Frequenza: 1: 10000 Quadro clinico: ritardo psicomotorio compromissione neurologica convulsioni eczema cute e capelli chiari Fenilchetonuria Diagnosi: screening neonatale escrezione urinaria di metaboliti aumento della Phe plasmatica analisi molecolare Fenilchetonuria analisi molecolare Il gene della PAH è stato clonato Le mutazioni più frequenti sono: R261Q IVS-546 L48S Terapia dietetica della PKU obiettivi Mantenere la Phe post-prandiale (2-4 ore dopo un pasto) tra 2 e 6 mg/dl (oltre i 10 anni tra 2 e 8 mg/dl) Mantenere la Tyr post-prandiale tra 50 e 100 mmol/l Mantenere un adeguato stato nutrizionale Mantenere una normale crescita Prevenire il ritardo mentale F.Maria gravidanza normale nata a termine da parto eutocico dimessa in 3a giornata in buone condizioni ricoverata dopo 1 giorno in terapia intensiva neonatale per torpore, rifiuto dell’alimentazione, ipotonia, crisi toniche In ospedale: EAB ammoniemia ac. lattico nella norma nella norma nella norma odore caratteristico delle urine -DNPH positivo -LEU 3056 mM, ILE 339, VAL 740 Scompenso metabolico acuto chetosi Aminoacidemia Pattern aminoacidi specifico Leucinosi Acidosi iperammoniemia Precursore Enzima Substrato Intossicazione Prodotto Metabolita MSUD Aminoacidi a catena ramificata a-chetoacidi Dieta Proteine tessutali Leucina Isoleucina Valina a-cheto- a-cheto-3- a-cheto- isocaproico metilvalerico isovalerico Deidrogenasi aminoacidi ramificati Acetil-CoA + acetoacetato Acetil-CoA + Propionil-CoA Succinil-CoA Propionil-CoA Succinil-CoA A 3 anni diarrea acuta per 2 giorni portata a ricovero d’urgenza disidratazione coma MSUD Terapia dello scompenso acuto Eliminare dalla dieta ILE, LEU, VAL Fornire alimentazione normo-iper calorica (120150 kcal/kg/die per bambini, 80-100 per ragazzi, 40-50 per adulti) con integratori calorici e formule prive di ILE, LEU, VAL (gavage, glucosata, lipidi iv) Fornire adeguato apporto di liquidi (gavage, iv) Correggere squilibri associati (disidratazione, acidosi, elettroliti) TERAPIA DELLO SCOMPENSO ACUTO Se miglioramento dei parametri biochimici e clinici: graduale reintroduzione delle proteine naturali e dei precursori. In caso di mancata risposta: dialisi Se necessario assistenza in terapia intensiva Proteine tessutali Carboidrati Transaminazione glutamato Urea Proteine della dieta Aminoacidi Azoto non proteico Transaminazione Acetil-CoA Ciclo dell’acido citrico CO2 Corpi chetonici Metabolismo degli aminoacidi Caso clinico Nato da TC a 38 settimane Peso kg 4,450 Nessun problema perinatale A 3 gg ipotonia, scarsa reattività, polipnea Ricoverato in una TIN della provincia di Salerno EAB pH 7.0 BE -27.4 HCO3 4.5 Na 135 K 5.0 Cl 108 Ammoniemia 400 mmol/l Glicemia 65 acido lattico 2.8 Ca 6.8 Emocromo nella norma Emocultura ? Rachicentesi nella norma Funzionalità epatica nella norma Chetoni urinari ++ Correzione con bicarbonati, alimentazione sospesa, programma infusionale Scompenso metabolico acuto chetosi Acidosi Latticoacidemia iperammoniemia Organico acidemie GC/MS Diagnosi specifica di organico acidemia Trasferito alla SAAN del Dipartimento di Pediatria Polipnea, assenza di reattività, clonie EAB pH 7.31 EB -8.3 HCO3 12 Ammoniemia 417 mmol/l Ca 6 Raccolta campione per acidi organici urinari Dieta per gavage a basso apporto proteico (0.5 g/kg/die) Infusione per integrazione di liquidi e calorie Carnitina Miglioramento clinico Risposta acidi organici: aumento di 3-OH-propionato, 3OH-isovalerato, metilcitrato Diagnosi: Propionicoacidemia Propionico acidemia Frequenza: 1:100000 Ereditarietà: autosomica recessiva Difetto di base: propionil-CoA-carbossilasi (PCCA, PCCB) Quadro clinico Forme acute latenza vomito, rifiuto dell’alimentazione, crescita stentata, disidratazione, ipotonia, acidosi, iperammoniemia, coma, segni neurologici Forme intermittenti o croniche Dieta Proteine tessutali Isoleucina Valina Metionina Treonina Ac. Grassi a catena dispari adenosilcobalamina PropionilCoA MetilmalonilCoA Propionil-CoA carbossilasi Ac. propionico Metilmalonil-CoA mutasi Ac. Metilmalonico SuccinilCoA Metilmalonico acidemia Frequenza: 1:20000 Ereditarietà: autosomica recessiva Difetto di base: metilmalonil CoA mutasi, dif. sintesi cofattore (B12) Quadro clinico Forme acute latenza vomito, rifiuto dell’alimentazione, crescita stentata, disidratazione, ipotonia, acidosi,iperammoniemia, coma, segni neurologici Forme intermittenti o croniche MMA-PA Diagnosi di laboratorio Acidosi Iperammoniemia Chetosi Test qualitativi urinari (paranitroanilina) Aminoacidemia quantitativa: aumento di GLY, ALA Ac organici urinari (metilcitrato, propionilglicina, ac. tiglico, 3-OH-propionato, metilmalonato o propionato) Profilo acilcarnitine plasmatiche (TMS) Dosaggio enzimatico in fibroblasti Analisi molecolare MMA-PA terapia Dieta: restrizione di ILE, VAL, THR, MET, ac. grassi a catena dispari Integrazione con miscele di aminoacidi prive di precursori Normale apporto calorico Biotina: 10-30 mg/die (cofattore di PCC) B12: 1 mg/die (cofattore di mutasi) OH-B12: nei deficit di sintesi di B12 (cblC, cblD) Carnitina 100 mg/kg/die Metronidazolo MMA-PA Terapia dello scompenso acuto Eliminare parzialmente o totalmente dalla dieta le proteine Fornire alimentazione normo-iper calorica (120-150 kcal/kg/die per bambini, 80-100 per ragazzi, 40-50 per adulti) con integratori calorici e formule prive di precursori (gavage, glucosata, lipidi iv) Nutrizione enterale: riduce lipolisi Fornire adeguato apporto di liquidi (gavage, iv) Correggere squilibri associati (disidratazione, acidosi, elettroliti) Carnitina i.v., metronidazolo C.F. Nata a 38 sett. con TC Sofferenza fetale. Oligoidramnios. Peso alla nascita Kg 2600 In 1a gg di vita: Ipotermia (Tc 35.5), ipoglicemia (10 mg), Ipertransaminasemia e acidosi metabolica Anamnesi familiare negativa. Genitori non consanguinei In 4a gg per il persistere dell’ipoglicemia viene trasferita alla TIN dell’Ospedale Annunziata Colorito roseo pallido. Normale il tono muscolare. Addome globoso. Fegato a 3 cm dall’arco costale Attività cardiorespiratoria valida e ritmica Glicemia 6 GB 11100 PLT 209000 Colesterolo 122 GR 3130000 ALT 71 Trig 676 Hb 11.5 Ht 35 AST 300 Emocoltura : Neg Ac Lattico : 77.5 mg/100ml Aminoacidemia: di Ala Aminoaciduria: nella norma Corpi chetonici urinari : + Profilo glicemico: ipoglicemia dopo due ore e mezzo dalla somministrazione del pasto Inizia alimentazione frazionata con 12 pasti/die sospettata diagnosi di Glicogenosi tipo I trasferita presso il Dipartimento di Pediatria Peso 2900 (10° pc) Alt 50 (10°-25° pc) CC 37 (50°pc) Epatomegalia GR 3500000 Hb 11.6 Ht 33.9 GB 8360 PLT 653000 AST 222 ALT 174 GGT 1212 TRIG 908 Profilo Glicemico: si riconferma la ridotta tolleranza glicemica al digiuno Glicogenosi Diagnosi Quadro clinico Epatomegalia, stentata crescita, crisi ipoglicemiche, ipotonia Quadro bioumorale Ipoglicemia, acidosi lattica, iperuricemia, dislipidemia, ipertransaminasemia, iperCK Prove da carico o da provocazione in vivo Dosaggio enzimatico Analisi molecolare Test da carico con glucagone 160 Glicemia (mg/dl) dopo pasto a digiuno 120 80 40 GSD I Tempo (min) 0 10 20 30 40 50 60 Test da carico con glucagone 160 dopo pasto a digiuno Glicemia (mg/dl) 120 GSD III 80 GSD I 40 Tempo (min) 0 10 20 30 40 50 60 Metabolismo dei carboidrati Dieta Glicogenosi III Glucosio Glicogenosi I Glucosio P Glicogeno Trioso-P Piruvato aminoacidi Acetil-CoA proteine CO2 Acidi grassi Glucosio 6-P Glucosio 6-P Pirofosfato T2 G6Pasi Fosfato Glucosio Glucosio Analisi molecolare del gene della glucosio 6-fosfatasi: R83C / R83C GLICOGENOSI EPATICHE Tipo Nome GSD Ia M. di Von Glucosio-6Gierke fosfatasi GSD Ib Glucosio-6fosfato traslocasi M. di Cori Enzima M. di deramificante Forbes GSD IIIa Difetto di base Organi Manifestazioni cliniche interessati GSD IIIb GSD IV Enzima deramificante M. di Enzima Andersen ramificante GSD VI, I X M. di Hers Fosforilasi epatica Fegato, rene, intestino, pancreas Come in Ia neutrofili Ipoglicemia, epatomegalia, ritardo di crescita, dislipidemia, aumento di acido lattico e acido urico Fegato, muscolo, eritrociti, leucociti Fegato epatomegalia, ritardo di crescita, debolezza muscolare, ipoglicemia, iperlipidemia, aumento delle transaminasi epatiche Sintomi epatici come nel tipo IIIa; assenza dei sintomi muscolari. Difetto di crescita, ipotonia, epatosplenomegalia, cirrosi progressiva e insufficienza epatica Epatomegalia, li eve ipoglicemia, iperlipidemia e chetosi. I sintomi migliorano con l’età Fegato, muscolo Fegato Come in Ia, associata a neutropenia, morbo di Crohn. TERAPIA DELLE GLICOGENOSI EPATICHE Pasti frequenti 1976 alimentazione enterale notturna 1986 amido crudo di mais 2002 trapianto di epatociti I. D. Nato a 37 sett. con TC La gravidanza è stata complicata da gestosi Sin dai primi gg di vita ha presentato : difficoltà ad alimentarsi scarso accresimento pianto lamentoso Ad 1 mese di vita viene ricoverato presso l’Ospedale di Santa Maria Capua Vetere per Distress respiratorio Torpore marcato Durante il ricovero per l’insorgenza di un episidio critico viene traferito all’Osp. Santobono All’ingresso Distress respiratorio Alcalosi respiratoria Iperammoniemia marcata (800 mmol/l) Ac lattico nella norma Chetoni urinari negativi Glicemia nella norma Aminoacidemia nella norma Ac. Orotico nella norma Scompenso metabolico acuto chetosi Acidosi iperammoniemia Difetti del ciclo dell’urea Aminoacidemia Pattern specifico Citrullinemia Argininosuccinico aciduria Argininemia Intolleranza alle proteine con lisinuria Deficit di CP sintetasi Deficit di N-acetilglutamato sintetasi Pattern aspecifico oroticoaciduria normale aumentata Deficit di OCT Glutamina, Aspartato, Alanina, Glicina, Glutamato NAGS Ac. Glutamico + Acetil-CoA NH4 + HCO3 N-acetil glutamato CPS CP OTC mitocondrio ornitina citrullina ornitina citrullina AS Arginasi AL urea citosol arginina Ac. fumarico ac.arginino succinico Ac. aspartico Difetti del ciclo dell’urea Frequenza: CPS 1: 62000 OCT 1:14000 AS 1:57000 AL 1:70000 Arginasi 1:363000 complessiva 1:8200 Ereditarietà: autosomica recessiva OCT legata all’X recessiva (?) Quadro clinico Presentazione neonatale: iperammoniemia, torpore, coma, convulsioni, shock, exitus Forme tardive: episodi di scompenso ricorrenti estrema variabilità per eterozigoti per OCT Difetti del ciclo dell’urea Diagnosi Ammoniemia EAB Aminoacidemia Ac. orotico urinario Dosaggi enzimatici (fegato) Analisi molecolare Difetti del ciclo dell’urea Terapia Restrizione di apporto di proteine (azoto) Prevenire catabolismo Fornire vie alternative: ARG, CIT, sodio benzoato, sodio fenilbutirrato, carbamilglutamato Mantenere normali livelli di ammonio Mantenere normali livelli di GLN, CIT, ARG Mantenere normale stato nutrizionale Mantenere normale crescita Terapia di emergenza delle iperammoniemie CPS - OCT sodio benzoato sodio fenilacetato arginina 250 mg/kg 250 mg/kg 210 mg/kg In 25-35 ml/kg glucosata 10% in 90 m; poi stesse dosi in 24 ore AS sodio benzoato sodio fenilacetato arginina 250 mg/kg 250 mg/kg 660 mg/kg In 25-35 ml/kg glucosata 10% in 90 m; poi stessa dose in 24 ore AL arginina 660 mg/kg In 25-35 ml/kg glucosata 10% in 90 m; poistessa dose in 24 ore Brusilow e Horwich, 2001 Glutamina, Aspartato, Alanina, Glicina, Glutamato NH4 + HCO3 N-acetil glutamato NAGS Na Glutamico benzoato Ac. + Acetil-CoA Na fenilbutirrato mitocondrio ornitina carbamil glutamico citrullina citrullina AS Arginasi AL citosol CP Ac. NOTC ornitina urea CPS arginina Ac. fumarico ac.arginino succinico Ac. aspartico LPM Nato a termine da genitori non consanguinei Crescita staturoponderale nella norma Nel 2 anno di vita riscontro di epatosplenomegalia Indagini praticate Emocromo Hb 7.5 GR 2350000 MCV 74 GB 5600 PLT 45000 ALT 35 AST 41 PT 85% PTT 34” Bil T 0.05 Indagini infettivologiche negative Bil D 0.02 Striscio midollare: istiocita schiumoso Altre indagini praticate Rx scheletro: osteopenia slargamento della porzione distale dei femori Vis. Oculistica con fundus nella norma Striscio periferico nella norma Dosaggio b-glucosidasi in leucociti Attività enzimatica carente Analisi molecolare del gene b-glucocerebrosidasi (b-glucosidasi): Riscontro di mutazioni N370S/L444P Diagnosi: Malattia di Gaucher Malattia di Gaucher Tipi clinici tipo 1 Esordio tipo 2 infanzia primi mesi eta’ adulta tipo 3 infanzia Visceromegalia + + + Segni ematologici + + + Coinvolgimento scheletrico + - + Coinvolgimento neurologico - +++ ++ <2anni 20-40 anni 1:500000 1:100000 Sopravvivenza 6-80 anni Frequenza 1:60000 Malattie lisosomiali diagnosi Striscio periferico Striscio midollare Rx scheletro Vis. oculistica Test screening urinari: MPS, oligosaccaridi Dosaggi enzimatici (siero, leucociti, fibroblasti) Analisi molecolare TERAPIA DELLE MALATTIE METABOLICHE Principi generali Riduzione dell’accumulo di metaboliti dannosi Supplementazione di metaboliti carenti Supplementazione di cofattori Detossificazione di metaboliti dannosi Stimolazione di vie metaboliche alternative Inibizione della produzione di metaboliti dannosi Correzione di squilibri metabolici secondari MALATTIE METABOLICHE ACUTE Obiettivi della terapia a lungo termine Mantenere nella norma concentrazioni plasmatiche e urinarie di metaboliti tossici Favorire una crescita normale Favorire un normale stato nutrizionale Consentire un normale sviluppo psicomotorio Evitare episodi di scompenso metabolico MALATTIE METABOLICHE ACUTE Fattori che influenzano la prognosi Età alla diagnosi Gravità del quadro clinico neonatale Genotipo Controllo metabolico a lungo termine TERAPIA DELLE MALATTIE METABOLICHE Strumenti Diete speciali Alimenti speciali Integratori Vitamine Farmaci Follow-up del bambino con malattie metaboliche acute problematiche Valutazione dell’equilibrio metabolico Adeguatezza apporto nutrizionale Crescita Sviluppo psicomotorio Terapia degli scompensi acuti intercorrenti Monitoraggio e prevenzione di complicanze sistemiche Problemi psicologici