CITOCHINE PROINFIAMMATORIE TNF-a, IL-1, IL-6 Figura 13.17 - Circuiti di regolazione negativa delle citochine primarie dell'infiammazione. CITOCHINE PRO-INFIAMMATORIE • TNFa • IL-1 • “IL-6” Dal volume: Pontieri “Patologia Generale” CITOCHINE/PROTEINE ANTI-INFIAMMATORIE • sTNFR • IL-1ra • IL-10 Figura 13.15 - TNF e i suoi recettori. Dal volume: Pontieri “Patologia Generale” Piccin Nuova Libraria S.p.A. TNF-a sTNFR NESSUN SEGNALE DDD DDD p55TNFR p75TNFR RISPOSTE CELLLULARI EFFETTI BIOLOGICI DELL’IL-10 Linfociti T - inibizione proliferazione Th1 - Inibizione produzione citochine Th1 (IL-2, IFN) Linfociti B - induzione proliferazione B attivati - differenziazione plasmacellule - induzione produzione di IgA, IgM, e IgG Monociti/mac rofagi - soppressione dell’espressione di MHC claase II e molecole costimolatorie - induzione expressione di CD64/FcR-I e CD167 di membrana soppressione della produzione di citochine proinfiammatorie e chemochine - induzione rilascio di IL-1ra Cellule dendritiche - inibizione della generazione di mono-DC - inibizione espressione molecole costimolatorie - inibizione dell’induzione risposte Th1 Neutrofili - inibizione produzione citochine (TNFa, IL-1a/b, IL12, IL-8, GROa, MIP-1a/b, MIP-3a/b, IP-10). - potenzia il rilascio di IL-1ra Figure 2-46 • L’attività fisica induce un aumento dei livelli sistemici di alcune citochine con proprietà anti-infiammatorie • Per le sue proprietà anti-infiammatorie è possibile che l’esercizio fisico protegga da patologie croniche associate ad un basso livello di infiammazione sistemica INFIAMMAZIONE CRONICA DI BASSA ENTITA’ • In risposta ad infezione acuta o a trauma i livelli sierici di citochine e di inibitori delle citochine aumentano di molto e scompaiono al termine della risposta infiammatoria (con la guarigione). • Le situazioni in cui si osservano bassi livelli di infiammazione cronica sistemica sono rappresentate da un aumento di 2-3 volte dei livelli sistemici di TNF, IL-1, IL-6, IL-1ra, sTNFR e CRP. Gli stimoli che inducono la produzione di queste citochine non sono noti, ma si pensa che il TNF sia prodotto dal tessuto adiposo. • Bassi livelli di infiammazione cronica sistemica sono riscontrabili in pazienti obesi, in fumatori, in diabetici, nell’aterosclerosi e durante l’invecchiamento LA RISPOSTA CITOCHINICA NELLA SEPSI E NELL’ESERCIZIO • La maggior parte delle conoscenze sulle citochine deriva da studi sulla sepsi. Nella sepsi la cascata citochinica consiste, in sequenza, nell’aumento dei livelli sierici di TNFa, IL-1, IL-6, IL-1ra, sTNFR e IL-10. • Le prime due citochine della cascata sono TNF e IL-1, prodotte localmente e definite citochine proinfiammatorie. • TNF e IL-1 stimolano la produzione di IL-6, classificata sia come citochina proinfiammatoria che anti-infiammatoria. • La risposta citochinica all’esercizio differisce da quella indotta da infezione acuta in quanto le classiche citochine proinfiammatorie (TNF e IL-1) non aumentano con l’esercizio fisico (in alcuni casi si osserva aumento dei livelli di TNF e IL-1, probabilmente in seguito a microtrumi delle fibre muscolari, ma non come conseguenza diretta dell’esercizio) IL-6 • La prima citochina prodotta in risposta all’esercizio fisico, in assenza di danno muscolare, è IL-6, i cui livelli aumentano in modo esponenziale fino a 100 volte. • In seguito, si riscontra un aumento dei livelli sierici di IL-1ra, sTNFR e IL-10. •IL-6 viene prodotta e rilasciata direttamente dal muscolo scheletrico che si contrae ed è propozionale all’intensità e alla durata dell’esercizio, alla massa muscolare coinvolta e alla resistenza individuale. • La produzione/rilascio di IL-6 è attenuata dall’ingestione di carboidrati durante l’esercizio. Al contrario, bassi contenuti di glicogeno nei muscoli aumentano il rilascio di IL-6. • IL-6 rilasciata dal muscolo in contrazione durante l’esercizio agisce in modo simile ad un ormone e mobilizza substrati extracellulari o aumenta la disponibilità di substrati durante l’esercizio fisico. •Oltre all’azione di regolatore della disponibilità di energia, IL-6 agisce come citochina anti-infiammatoria. L’effetto anti-infiammatorio dell’esercizio fisico può avere un ruolo protettivo anche nella resistenza insulinica indotta dal TNF