citochine - univr dsnm
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DANNO RICONOSCIMENTO SISTEMI POLIMOLECOLARI CELLULE SOLUBILI SEGNALI (mediatori) TRASFORMAZIONE DEI SEGNALI CITOCHINE •Amplificazione •Mantenimento •Progressione IN EVENTI CELLULARI CLAMOROSI FUNZIONE CELLULARE PRODUZIONE DI ALTRI MEDIATORI CITOCHINE (classificazione) Interleuchine Chemochine Membri della famiglia del Tumor Necrosis Factor Interferoni Colony Stimulating Factors Growth Factors RUOLO FISIOLOGICO Sono prodotte da diversi tipi cellulari ed hanno la funzione di mediatori di diversi processi fisiologici: • ematopoiesi • difese dell’ospite contro infezioni da virus e da parassiti • risposte infiammatorie • risposte immuni • funzioni delle cellule citotossiche e dei fagociti • riparazione delle ferite • rimodellamento dei tessuti • metabolismo cellulare • proliferazione cellulare • differenziazione cellulare •Eventi “proinfiammatori” a) modificazioni vascolari (variazioni del calibro dei vasi, del flusso sanguigno, dei componenti intravasali); b) modificazioni barriera sangue/interstizio (fuoriuscita dai vasi di macromolecole plasmatiche e acqua, quindi essudazione); c) migrazione ed attivazione dei leucociti RISOLUZIONE RIPARAZIONE CRONICA CITOCHINE PROINFIAMMATORIE: LE CHEMOCHINE •Sono i più potenti attivatori integrinici •Sono attivatori di motilità cellulare direzionale (chemiotassi) •Sono, assieme alle integrine, i determinanti del tipo cellulare da reclutare nel sito infiammatorio IL-18 B Menu F TUMOR NECROSIS FACTOR-a (TNF-a) soluble TNF-a membrane bound TNF-a Biochimica del TNFa T.A.C.E. Struttura: Inizialmente sintetizzata come pro-ormone di 25 kD La proteina va incontro a miristilazione e viene inserita nella membrana plasmatica La forma solubile, di 17 kD (157 amino acidi), deriva dalla forma di membrana in seguito a proteolisi ad opera di T.A.C.E. La forma biologicamente attiva è un trimero, costituito dall’associazione di tre monomeri, che formano una struttura a campana. Cellule producenti: neutrofili, basofili, eosinofili, monociti, macrofagi, microglia, cellule di Kupfer, mastociti, endoteli, linfociti T, linfociti B, NK, osteoblasti, astrociti, fibroblasti, neuroni, cellule muscolari lisce, cheratinociti, cellule tumorali Stimoli inducenti: endotossine batteriche, virus, parassiti, patogeni intracellulari, anafilotossine, ipossia, ligandi per le integrine, radicali tossici dell’ossigeno, esteri del forbolo, ossido nitrico, TNFa , IL-1 et al Anoressia Febbre Rilascio ACTH Termogenesi Attività simpatico Proteine fase acuta ematopoiesi Attività P450 SNC Fegato Midollo mitogeni Ag specifici Collagenasi PGE2 Fibroblasti Neutrofili attivazione linfociti Cachettina/TNFa Batteri Virus Parassiti Neoplasie Endotelio attivazione Ischemia mesentere Tratto gastrointestinaleNecrosi cieco Muscolo Alterazioni metaboliche macrofagi Cartilagine Osso Reni Sintesi proteoglicani Rilascio calcioNecrosi tubuli Sintesi osso Sintesi trigliceridi, AcCoA Tessuto adiposo Rilascio glicerolo AZIONI BIOLOGICHE B Menu F IL-1 production in various disease state • in patients with various viral, bacterial, fungal and parasitic infections; • intravascular coagulation; • high dose IL-2 therapy; • solid tumors; • leukemias; • Alzheimer’s disease; • HIV-1 infection; • autoimmune disorders; • trauma; • hemodialysis • ischemic disease (myocardial infarction); • non infectious hepatitis; • asthma • UV radiation; • pancreatitis; peridontitis; • graft-versus-host disease; • transplant rejection EFFETTI RIDONDANTI E PLEIOTROPICI DI TNFa, IL-1 Aumento permeabilità vascolare Aumento espressione molecole di adesione endoteliali Induzione chemochine (IL-8) Induzione IL-6 Pirogeni endogeni Sintesi proteine di fase acuta dal fegato Proliferazione fibroblasti Produzione piastrine Attivazione linfociti T Attivazione linfociti B Aumento sintesi immunoglobuline TNFa IL-1 + + + + + + + + + + + + + + + + + + - + - EFFETTI SISTEMICI DEL DANNO LOCALE E DELL’INFIAMMAZIONE • Febbre: la temperatura corporea aumenta • Leucocitosi: il numero dei leucociti circolanti aumenta • Aumento della VES: i globuli rossi si depositano più rapidamente • Risposta di fase acuta: modificazione delle proteine plasmatiche (il fegato modifica la propria sintesi proteica) Figura 13.12 - La cinetica di produzione delle citochine infiammatorie in risposta a uno stimolo “modello” (LPS). Dal volume: Pontieri “Patologia Generale” Piccin Nuova Libraria S.p.A.
