DANNO
RICONOSCIMENTO
SISTEMI POLIMOLECOLARI
CELLULE
SOLUBILI
SEGNALI
(mediatori)
TRASFORMAZIONE DEI SEGNALI
CITOCHINE
•Amplificazione
•Mantenimento
•Progressione
IN EVENTI CELLULARI CLAMOROSI
FUNZIONE
CELLULARE
PRODUZIONE DI ALTRI MEDIATORI
CITOCHINE (classificazione)
Interleuchine
Chemochine
Membri della famiglia del Tumor Necrosis Factor
Interferoni
Colony Stimulating Factors
Growth Factors
RUOLO FISIOLOGICO
Sono prodotte da diversi tipi cellulari ed hanno la funzione di
mediatori di diversi processi fisiologici:
• ematopoiesi
• difese dell’ospite contro infezioni da virus e da parassiti
• risposte infiammatorie
• risposte immuni
• funzioni delle cellule citotossiche e dei fagociti
• riparazione delle ferite
• rimodellamento dei tessuti
• metabolismo cellulare
• proliferazione cellulare
• differenziazione cellulare
•Eventi “proinfiammatori”
a) modificazioni vascolari (variazioni del calibro dei
vasi, del flusso sanguigno, dei componenti intravasali);
b) modificazioni barriera sangue/interstizio
(fuoriuscita dai vasi di macromolecole plasmatiche e
acqua, quindi essudazione);
c)
migrazione ed attivazione dei leucociti
RISOLUZIONE
RIPARAZIONE
CRONICA
CITOCHINE PROINFIAMMATORIE: LE CHEMOCHINE
•Sono i più potenti attivatori
integrinici
•Sono attivatori di motilità
cellulare direzionale
(chemiotassi)
•Sono, assieme alle integrine,
i determinanti del tipo
cellulare da reclutare nel sito
infiammatorio
IL-18
B
Menu
F
TUMOR NECROSIS FACTOR-a (TNF-a)
soluble
TNF-a
membrane bound
TNF-a
Biochimica del TNFa
T.A.C.E.
Struttura: Inizialmente sintetizzata come pro-ormone di 25 kD
La proteina va incontro a miristilazione e viene inserita nella membrana plasmatica
La forma solubile, di 17 kD (157 amino acidi), deriva dalla forma di membrana in seguito
a proteolisi ad opera di T.A.C.E.
La forma biologicamente attiva è un trimero, costituito dall’associazione di tre
monomeri, che formano una struttura a campana.
Cellule producenti: neutrofili, basofili, eosinofili, monociti, macrofagi, microglia, cellule di Kupfer,
mastociti, endoteli, linfociti T, linfociti B, NK, osteoblasti, astrociti, fibroblasti,
neuroni, cellule muscolari lisce, cheratinociti, cellule tumorali
Stimoli inducenti: endotossine batteriche, virus, parassiti, patogeni intracellulari, anafilotossine, ipossia,
ligandi per le integrine, radicali tossici dell’ossigeno, esteri del forbolo, ossido nitrico,
TNFa , IL-1 et al
Anoressia
Febbre
Rilascio ACTH
Termogenesi
Attività simpatico
Proteine fase acuta
ematopoiesi
Attività P450
SNC
Fegato
Midollo
mitogeni
Ag specifici
Collagenasi
PGE2
Fibroblasti
Neutrofili attivazione
linfociti
Cachettina/TNFa
Batteri
Virus
Parassiti
Neoplasie
Endotelio attivazione
Ischemia mesentere
Tratto gastrointestinaleNecrosi cieco
Muscolo Alterazioni metaboliche
macrofagi
Cartilagine
Osso
Reni
Sintesi proteoglicani Rilascio calcioNecrosi tubuli
Sintesi osso
Sintesi trigliceridi, AcCoA
Tessuto adiposo Rilascio glicerolo
AZIONI BIOLOGICHE
B
Menu
F
IL-1 production in various disease state
• in patients with various viral, bacterial, fungal and parasitic infections;
• intravascular coagulation;
• high dose IL-2 therapy;
• solid tumors;
• leukemias;
• Alzheimer’s disease;
• HIV-1 infection;
• autoimmune disorders;
• trauma;
• hemodialysis
• ischemic disease (myocardial infarction);
• non infectious hepatitis;
• asthma
• UV radiation;
• pancreatitis; peridontitis;
• graft-versus-host disease;
• transplant rejection
EFFETTI RIDONDANTI E PLEIOTROPICI DI TNFa, IL-1
Aumento permeabilità vascolare
Aumento espressione molecole di adesione
endoteliali
Induzione chemochine (IL-8)
Induzione IL-6
Pirogeni endogeni
Sintesi proteine di fase acuta dal fegato
Proliferazione fibroblasti
Produzione piastrine
Attivazione linfociti T
Attivazione linfociti B
Aumento sintesi immunoglobuline
TNFa IL-1
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EFFETTI SISTEMICI DEL DANNO LOCALE
E DELL’INFIAMMAZIONE
• Febbre:
la temperatura corporea aumenta
• Leucocitosi:
il numero dei leucociti circolanti aumenta
• Aumento della VES:
i globuli rossi si depositano più rapidamente
• Risposta di fase acuta:
modificazione delle proteine plasmatiche
(il fegato modifica la propria sintesi proteica)
Figura 13.12 - La cinetica di produzione delle citochine infiammatorie in risposta a uno stimolo
“modello” (LPS).
Dal volume: Pontieri “Patologia Generale”
Piccin Nuova Libraria S.p.A.
