RECETTORI ad ATTIVITA’ TIROSINCHINASICA
Recettori per le citochine
Interleuchine, Fattori di crescita, Interferoni, Insulina
Bloccanti dei recettori
Imatinib, erlotinib, gefitinib (bloccanti delle chinasi)
Anticorpi monoclonali*
Contro fattori di crescita (bevacizumab), contro TNa (infliximab),
contro Ag dimembrana dei linfociti (basiliximab), ecc.
* Somministrabili per via e.v., in genere ottenuti con tecnica ricombinante).
Farmaci che interferiscono con le citochine
formano complessi
IMMUNOSOPPRESSORI
Ciclosporina-ciclofillina A
Tacrolimus-FKPB
inibizione dell’attività fosfatasica della calcineurina
inibizione attivazione del fattore di trascrizione
inibizione migrazione nel nucleo
inibizione della produzione IL2
Farmaci che interferiscono con le citochine
formano complessi
IMMUNOSOPPRESSORI
Sirolimus / Everolimus – FKPB
lega e inibisce attivazione
mTOR
inibizione varie chinasi
inibizione della proliferazione linfociti T in risposta a IL2
Farmaci che interferiscono con le citochine
Immunosoppressori
Micofenolato (tramite metabolita attivo acido micofenolico)
inosina monofosfato deidrogenasi
sintesi de novo purine
proliferazione linfociti T e B
Antimetaboliti
Immunosoppressori
Azatioprina (profarmaco della 6-mercaptopurina)
sintesi de novo delle purine
proliferazione linfociti T e B
Leflunomide (profarmaco della malonitrlamide)
* sintesi de novo delle pirimidine
proliferazione linfociti T e B
*
Interferisce pure con i recettori per citochine e fattori di crescita
Farmaci che interferiscono con le citochine
Immunosoppressori
Glicocorticoidi (azione antinfiammatoria, inibizione produzione citochine, ecc.)
Talidomide
antiangiogenesi
anticitochine
(anti TNa)
mieloma multiplo
artrite reumatoide
eritema nodoso
sarcoma di Kaposi
Recettori intracellulari, agonisti ed antagonisti
Tipo
Sito
Estrogenici
nucleo
estradiolo
tamoxifene
Androgenici
nucleo
testosterone
ciproterone
Progestinici
citoplasma
progesterone
mifepristone
Ormoni tiroidei
nucleo
tiroxina
Vitamina D
nucleo
Acido retinoico
nucleo
Mineralcorticoidi
citoplasma
aldosterone
spironolattone
Glicocorticoidi
citoplasma
cortisolo
(mifepristone)
nucleo
tiazolidinedioni
PPAR
Agonista
Antagonista
Na+/K+ATPasi
Ubiquitaria (a livello renale ed intestinale; distribuzione
asimmetrica: membrana basale dell’epitelio)
Funzione antiporto
Bersaglio dei glicosidi cardioattivi
Aldosterone (aumenta la trascrizione del gene che codifica per
questa pompa a livello renale)
Funzione
Regola il contenuto di acqua e il trasporto dei soluti
Mantiene i gradienti ionici
Lega 3 ioni e ATP sul versante interno. La fosforilazione
induce rotazione verso l’esterno ed espulsione del sodio
che viene scambiato con 2 ioni potassio. La defosforilazione riporta la pompa nella posizione iniziale con recupero di potassio
Scambiatori Na+/CA2+
• E’ presente in tutti i tessuti eccitabili
Funzione
Scambia (in entrambe le direzioni) 3 ioni sodio con 1 di
calcio modulando così la
- liberazione di neurotrasmettitori
- la contrazione del miocardio
- il tono e la contrattilità dei vasi
CA2+ATPasi
• Membrana cellulare e reticolo sarcoplasmatico
Funzione
Estrusione di 1 ione calcio per 1 mole di ATP
Trasporto di 1 ione calcio per 2 moli di ATP (sarcoplasma)
H+/K+ATPasi (pompa protonica gastrica)
Membrana apicale cellule parietali (all’interno di strutture
tubulovescicolari)
Bersaglio dell’omeprazolo (blocco previo legame con i gruppi
sulfidrilici della pompa)
Funzione
Responsabile della secrezione acida (lo stimolo secretorio
comporta fusione degli organuli intracellulari)
Scambia H+ con K+ e Cl- con HCO3- (direzione internoesterno, regolata dal ciclo fosforilazione-defosforilazione).
Antiporto Cl-/HCO3• Eritrociti
Funzione
Catalizza lo scambio di 1 ione cloro con uno bicarbonato
- circolo sistemico: entra Cl- esce HCO3- circolo polmonare: entra HCO3- ed esce ClFondamentale per la eliminazione di CO2 prodotta dai tessuti
che l’anidrasi carbonica * trasforma in HCO3-
*
Importanti sedi in cui opera l’anidrasi carbonica : eritrociti, rene (tubulo prossimale),
occhio (corpo ciliare), cervello (plessi corioidei, glia), stomaco, pancreas.
Cotrasporto Na+/K+/Cl-
continua
Presente in molte cellule
Ghiandole esocrine (controllo del volume cellulare, della secrezione
di liquidi e sali)
Epitelio renale (tratto spesso dell’ansa: bilancio idrosalino)
Funzione
Lato luminale: ingresso di Na+, K+ e Cl- (contro gradiente chimico ed
elettrico); (rapporto stechiometrico 1 K+:1 Na+:2 Cl-).
Versante basolaterale: ingresso di K+ ( ATPasi Na+/ K+ stimolata)
Retrodiffusione nel tubulo dell’eccesso di K+ con conseguente
riassorbimento di Ca++e Mg++.
Bersaglio di
Diuretici dell’ansa
perdita di sodio, potassio, cloro, calcio e magnesio
Cotrasporto Na+/ClEpitelio renale (tubulo contorto distale)
Funzione
ATP asi Na+/K+
Ingresso di ioni potassio e cloro
Manca la retrodiffusione di K+ e conseguente riassorbimento
di Ca++e Mg++ (Ca++ viene riassorbito attraverso canali specifici e tramite
scambiatore Na+/Ca++)
Bersaglio di
Tiazidici e clortalidone
perdita di sodio e potassio
P-glicoproteina
• Espressa in zone normalmente deputate all’eliminazione di
xenobiotici
Membrana biliare degli epatociti
Orletto a spazzola del tubulo renale prossimale
Mucosa ileale e digiunale
Midollare del surrene
Funzione
Trasporto di farmaci
Responsabile (almeno in parte) della “multi drug
resistance” (MRD)
E’ inibita da
ciclosporina
verapamile
