ELEMENTI DI
EZIOPATOGENESI
DELLE
MALATTIE UMANE
Corso di Laurea Magistrale
in Farmacia
INFIAMMAZIONE
O
FLOGOSI
FLOGOSI
La flogosi è un processo morboso che si
manifesta, negli organismi forniti di un sistema
circolatorio, come meccanismo di difesa contro
l’aggressione di qualunque agente dannoso.
Rappresenta quindi, la risposta di qualunque
distretto dell’organismo all’azione lesiva di
molteplici agenti patogeni.
FLOGOSI
L’ infiammazione consiste in una serie di eventi
biochimici e morfologici costanti e stereotipati
nel periodo iniziale, ma che successivamente si
modificano come intensità e qualità in rapporto al
tipo di causa, al tessuto interessato e alla
reattività
dell’organismo,
assumendo
caratteristiche di specificità.
FLOGOSI
• Meccanismo omeostatico
• Ubiquitario
• Risposta stereotipata
• Eziologia eterogenea
EZIOLOGIA
della risposta infiammatoria
• Microrganismi: batteri, virus, parassiti, micoplasmi,
etc.
• Traumi: meccanici (ferite, contusioni), fisici
(corrente elettrica, radiazioni), chimici (acidi, basi,
sostanze denaturanti)
• Necrosi tissutale: infarto, embolia, emorragia,
ipossia
• Complessi immuni o reazioni autoimmunitarie
• Tumori maligni e loro metastasi
PATOGENESI
Noxa lesiva
Danno tissutale (necrosi cellulare)
Formazione di MEDIATORI
(molecole biologicamente attive)
Modificazioni vascolari e cellulari
FLOGOSI
- Processo utile per l’organismo per circoscrivere,
neutralizzare ed eliminare gli agenti eziologici.
- Quando l’azione dell’agente nocivo è di
particolare intensità e di lunga durata, si
verificano eventi che amplificano e rendono
duraturi i meccanismi preposti alla reazione
flogistica locale
I ‘segni cardinali’ della flogosi
• CALOR ( temperatura locale)
• RUBOR (arrossamento)
• TUMOR (gonfiore)
• DOLOR (sensazione di dolore)
A.C. Celso (30 a.C.-38 d.C.)
• FUNCTIO LESA (compromissione funzionale)
Galeno (130-200 d.C.)
FLOGOSI
Fine del XIX secolo: Cohnheim dimostrò con esperimenti
che nel processo infiammatorio si ha una serie di eventi
vasculo-ematici, in cui sono coinvolti capillari e leucociti
che fuoriescono da essi (diapedesi), per localizzarsi nei
tessuti.
Calor e rubor: dilatazione iniziale dei capillari per
aumento del flusso sanguigno, rallentamento fino alla
stasi.
Tumor: fuoriuscita attraverso la parete di liquido e
leucociti (granulociti neutrofili)
FLOGOSI ACUTA
E
FLOGOSI CRONICA
Infiammazione
acuta
brusco inizio, rapida successione
di eventi, prevalenza di fenomeni
vascolo-ematici
(angioflogosi)
responsabili della comparsa dei
sintomi cardinali
Infiammazione
cronica
maggiore durata, va incontro ad
oscillazioni della sua gravità ed a
fenomeni di acutizzazione.
Definita anche istoflogosi per la
prevalenza dei fenomeni tissutali,
causati dall’infiltrazione di cellule
mononucleate
del
sangue
(monociti e linfociti)
Risposta immediata, aspecifica e precoce allo stimolo lesivo.
Rapida (minuti-giorni) e caratterizzata da fenomeni
vascolo-ematici
1) Fase dell'innesco: riconoscimento molecolare degli agenti flogogeni
2) Fase dell'evoluzione: rilascio e azione delle citochine
3) Fase della risoluzione o della cronicizzazione: risposta tissutale e
cellulare alle citochine rilasciate
cellule dell’immunità innata
(monociti/macrofagi, polimorfonucleati)
tramite diversi recettori espressi sulla loro membrana
riconoscimento molecolare degli agenti patogeni
molecole plasmatiche che riconoscono strutture molecolari
esibite dagli agenti infiammatori e dai tessuti danneggiati
(proteine del complemento)
L’interazione tra recettori di suddette cellule e i loro ligandi
trasduce un segnale in cui è coinvolto il fattore di trascrizione
NF-kB
citochine
fagocitosi
stress
infiammazione
Le citochine infiammatorie
possono essere distinte in
primarie e secondarie
Le citochine infiammatorie primarie costituiscono un trio di mediatori
fondamentali, o meglio di molecole che costituiscono il prototipo di
intere famiglie: IL-1 (Interleuchina-1), TNF (Tumor necrosis factor) e IL6.
Le citochine infiammatorie primarie sono estremamente pleiotropiche,
nel senso che il loro spettro di azione comprende una grande varietà
di cellule e di tessuti. Infatti molecole come IL-1 e TNF agiscono
praticamente su tutte le cellule e su tutti i tessuti dell'organismo.
Nonostante queste tre molecole interagiscano con recettori
strutturalmente diversi, le loro attività si sovrappongono in modo
importante.
IL-1 e TNF sono inequivocabilmente citochine infiammatorie primarie,
nel senso che hanno la capacità di mettere in movimento l'intera
cascata di mediatori caratteristici di una risposta infiammatoria.
IL-6 tende a essere in una certa misura un mediatore secondario, in
quanto costituisce la molecola responsabile per risposte quali la
produzione di proteine di fase acuta.
Le citochine infiammatorie primarie IL-1 e TNF, a livello locale,
inducono la produzione di molecole adesive, chemochine, fattori di
crescita e mediatori lipidici quali prostaglandine. Questi mediatori
essenzialmente locali amplificano il reclutamento leucocitario e la
sopravvivenza dei leucociti reclutati nel tessuto.
Le citochine infiammatorie secondarie, rappresentate da IL-10 e
TGF-b, sono così definite perché rilasciate tardivamente
rispetto alle primarie e deputate al controllo della sintesi delle
stesse, comportandosi così da citochine antinfiammatorie, in
quanto modulano l’intensità del processo infiammatorio
contribuendo alla sua risoluzione.
Ad es. IL-10 trasduce un segnale che smorza la sintesi delle
citochine primarie
Altri meccanismi che modulano la produzione di citochine primarie
sono innescati dall’IL-1 stessa.
appartengono al gruppo dei corticosteroidi, ormoni steroidei rilasciati
dalla ghiandola surrenale. Derivano da trasformazione del colesterolo.
Molti di questi inibiscono il sistema immunitario, riducono
l'infiammazione e per questo vengono usati come farmaci in caso di
reazioni allergiche, reumatiche, autoimmuni, per il controllo
dell'infiammazione. Il cortisone è un esempio di questa categoria di
farmaci.
IL-1
IL-1 agisce sulle cellule
dell'ipotalamo stimolando il
rilascio di CRH (Corticotropic
Releasing Hormone)
Il CRH stimola l'adenoipofisi a
rilasciare ACTH (ormone
adrenocorticotropo).
ACTH stimola la sintesi ed il
rilascio degli ormoni
glucocorticoidi dalle cellule del
corticosurrene.
Blocco della sintesi e rilascio
di IL-1 e TNF-a
Stimolazione delle cellule alla
produzione di recettori che
bloccano IL-1
caratterizzata dalla risposta delle cellule che esprimono
recettori per le citochine proinfiammatorie, rilasciate nel sito
in cui sono presenti gli agenti patogeni o nelle immediate
vicinanze di esso.
È in questa fase che avvengono le modificazioni vascolari
Le modificazioni
vascolari
dell’angioflogosi
ANGIOFLOGOSI
• Modificazioni vascolari a livello del microcircolo:
variazioni del calibro vascolare e del flusso ematico
• Modificazione degli scambi sangue-interstizio
ESSUDAZIONE
• Migrazione dei leucociti dai vasi verso l’interstizio
Maggiori manifestazioni locali
dell'infiammazione acuta in
confronto alla situazione
normale
(1) dilatazione
vascolare
e
aumento del flusso sanguigno
(causa di eritema e calore),
(2) extravasazione del fluido
plasmatico e delle proteine
(edema),
(3) migrazione dei leucociti
(diapedesi) e accumulo nel sito
infiammato.
Downloaded from: Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease (on 23 March 2007 02:00 PM)
© 2007 Elsevier
Eventi che coinvolgono il
microcircolo
VASODILATAZIONE
IPEREMIA ATTIVA
IPEREMIA PASSIVA
Le modificazioni vascolari dell’angioflogosi
Vasodilatazione
cedimento sfinteri
dilatazione
precapillari
arteriolare e venulare
Iperemia attiva
flusso sanguigno
nel microcircolo
CALOR
RUBOR
Le modificazioni vascolari dell’angioflogosi
Iperemia passiva
• della superficie del letto circolatorio
• della viscosità del sangue: essudazione emoconcentrazione
aggregazione dei globuli rossi (sludging)
• della pressione dello spazio interstiziale a causa della presenza
dell’essudato
Modificazione degli scambi
sangue-interstizio
essudazione
FORMAZIONE DELL’ESSUDATO
Alterazione della parete dei capillari
del flusso
della permeabilità
vascolare
fuoriuscita di
proteine plasmatiche
P idrostatica
sanguigna
P colloidosmotica
del sangue
EDEMA INFIAMMATORIO
TUMOR
DOLOR
parte cellulare del sangue
essudato
parte liquida derivata dal plasma,
(proteine plasmatiche, 3-4%, e sostanze
liberate dalle cellule lesionate)
EDEMA
parte liquida del sangue per variazione della
P idrostatica e colloidosmotica
TRASUDATO
contenuto molto basso di proteine plasmatiche, assenza di
molecole derivate dalla distruzione tissutale
Fenomeni cellulari
dell’angioflogosi
cellule che intervengono
nel processo
infiammatorio
Numerose cellule si accumulano nel focolaio
flogistico, dove svolgono numerose funzioni, tra le
quali le principali sono:
-produzione di citochine e mediatori chimici che
contribuiscono
alla
genesi,
modulazione
e
risoluzione del processo infiammatorio;
-connessione con le cellule dell’immunità specifica;
-eliminazione di agenti flogogeni mediante fagocitosi.
Fenomeni cellulari dell’angioflogosi
MARGINAZIONE dei leucociti (g. neutrofili)
PAVIMENTAZIONE = ADESIONE dei leucociti
all’endotelio attraverso specifiche molecole di
adesione (citoadesine)
DIAPEDESI = MIGRAZIONE dei leucociti
nell’interstizioATTIVAZIONE FAGOCITOSI
Marginazione
Pavimentazione
Diapedesi
Fagocitosi
FAGOCITOSI I
Capacità posseduta da
cellule ‘attivate’ di inglobare
e distruggere particelle o
macromolecole presenti nel
mezzo esterno.
FAGOCITOSI II
Fagociti ‘professionali’ (neutrofili, eosinofili,
monociti/macrofagi): cellule per le quali
l’attività fagocitaria costituisce una funzione
preminente
Fagociti ‘facoltativi’ (fibroblasti, mastociti ,
endoteliociti): cellule per le quali la fagocitosi
è una funzione solo marginale
FAGOCITOSI III
‘Attivazione’ del fagocita
• del patrimonio lisosomiale
• dell’attività degli enzimi lisosomiali
• sintesi di citochine (IL-1) e dei metaboliti
dell’acido arachidonico
• metabolismo ossidativo ( ‘esplosione
respiratoria’ ) con formazione di radicali
reattivi dell’ossigeno: anione superossido,
perossido d’idrogeno (meccanismi battericidi)
FAGOCITOSI III
• Riconoscimento ed adesione del fagocita
all’agente estraneo
• Formazione del fagosoma
• Acidificazione del fagosoma
• Fusione della membrana lisosomiale con quella
del fagosoma ed attivazione degli enzimi
lisosomiali a pH acido (idrolasi acide)
• Digestione del materiale inglobato
