EFFETTI SISTEMICI DEL DANNO LOCALE
E DELL’INFIAMMAZIONE
• Febbre:
la temperatura corporea aumenta
• Leucocitosi:
il numero dei leucociti circolanti aumenta
• Aumento della VES:
i globuli rossi si depositano più rapidamente
• Risposta di fase acuta:
modificazione delle proteine plasmatiche
(il fegato modifica la propria sintesi proteica)
•RISPOSTA DI FASE ACUTA
insieme di modificazioni a livello sistemico associate a stati infiammatori. La risposta di
fase acuta è in larga misura incentrata sul fegato.
PRINCIPALI CARATTERISTICHE DELLA FASE ACUTA
• Febbre
•Sonnolenza
•Anoressia
•Leucocitosi
•Aumento dei livelli circolanti di vari ormoni (glucagone, insulina, ACTH, cortisolo,
catecolamine, ormone della crescita, TSH, tiroxina, aldosterone, vasopressina)
•Aumento del catabolismo (soprattutto delle proteine muscolari)
•Aumento della gluconeogenesi
•Alterazioni del metabolismo lipidico (VLDL e trigliceridi aumentano, HDL calano)
•Alterazioni del metabolismo osseo
•Alterazioni nelle concentrazioni circolanti di alcuni cationi (aumenta il rame,
diminuiscono zinco e ferro)
•Varie alterazioni immunologiche
•Alterazioni del metabolismo epatico
•Variazioni nei livelli di alcune proteine circolanti: le proteine di fase acuta
RISPOSTE SISTEMICHE ALL’INFIAMMAZIONE E INFIAMMAZIONE SISTEMICA
• LEUCOCITOSI
L’infiammazione locale è spesso associata ad un aumento di globuli bianche circolanti
I mediatori prodotti a livello locale , quando passano nel circolo sistemico causano
reclutamento reclutamento del pool di leucociti marginato o del pool di leucociti pronti
all’esportazione presenti a livello midollare.
Produzione di fattori di crescita.
Malattie infettive batteriche acute: aumento del numero di neutrofili
Malattie infettive di origine virale: aumento del numero di linfociti
Patologie sostenute da elminti e infiammazioni di origine allergica: aumento del numero
degli eosinofili
• AUMENTO DELLA VES
velocità di eritrosedimentazione
PRINCIPALI PROTEINE DI FASE ACUTA
PROTEINE LA CUI CONCENTRAZIONE AUMENTA DEL 50%
Ceruloplasmina
Proteine del complementoC1q, C3 e C4
Fibrnecina
Componente P sierica dell’amiloide (SAP)
PROTEINE LA CUI CONCENTRAZIONE AUMENTA DA DUE A QUATTRO VOLTE
Glicoproteina a1 acida
a1 antitripsina
Fibrinogeno
Aptoglobina
Proteina legante il mannosio
Proteina legante il C4
PROTEINE LA CUI CONCENTRAZIONE AUMENTA DA CENTINAIA A MIGLIAIA DI
VOLTE
Proteina C reattiva
Siero amiloide A (SAA)
PROTEINA LE CUI CONCENTRAZIONE SI RIDUCE
Albumina
Transferrina
Apo AI
Apo AII
Alfafetoproteina
Figure 2-47
2) MEDIATORI DI ORIGINE CELLULARE
a)
Preformati nelle cellule, sequestrati all’interno di granuli e
prontamente secreti: amine vasoattive, enzimi lisosomiali
b) Neoformati:
- rapida neoformazione (minuti): mediatori di origine lipidica
(metaboliti dell’acido arachidonico), radicali liberi dell’ O2,
ossido nitrico (NO)
- formazione in tempi più lunghi (ore): chemochine e citochine
CITOCHINE
Sono proteine o glicoproteine con funzione prevalentemente di immunormoni, ma coinvolte
anche nella regolazione delle funzioni di cellule non immunitarie
RUOLO FISIOLOGICO
Sono prodotte da diversi tipi cellulari ed hanno la funzione di
mediatori di diversi processi fisiologici:
• ematopoiesi
• risposte immuni
• difese dell’ospite contro infezioni da virus e da parassiti
• risposte infiammatorie e della febbre
• funzioni delle cellule citotossiche e dei fagociti
• riparazione delle ferite
• rimodellamento dei tessuti
• metabolismo cellulare
• proliferazione cellulare
• differenziazione cellulare
CITOCHINE PROINFIAMMATORIE
•Criteri di identificazione
REQUISITI DEI MEDIATORI PROINFIAMMATORI
• Assenti nello stato stazionario
• Presenti durante il processo infiammatorio
• In grado di mimare fenomeni infiammatori se iniettati
• La loro inibizione determina la scomparsa dei fenomeni infiammatori osservati
CRITERI DI IDENTIFICAZIONE DI UNA CITOCHINA PROINFIAMMATORIA
• Elevati livelli sierici di una determinata citochina associati a patologie infiammatorie
croniche o alle manifestazioni sistemiche dell’infiammazione
•Inibizione farmacologica di certe citochine determina la scomparsa di alcuni sintomi
•Analisi in vivo della risposta infiammatoria in assenza di una determinata citochine
(patologie genetiche nell’uomo o modelli animali KO)
•Strategie di evasione dalla risposta infiammatoria evolute da microrganismi mirano a
bloccare l’azione di alcune citochine specifiche
CITOCHINE PROINFIAMMATORIE: LE CHEMOCHINE
•Sono i più potenti attivatori integrinici
•Sono attivatori di motilità cellulare direzionale
(chemiotassi)
•Sono, assieme alle integrine, i determinanti del tipo
cellulare da reclutare nel sito infiammatorio
CITOCHINE PROINFIAMMATORIE
TNF-a, IL-1, IL-6
EFFETTI DI TNFa, IL-1 E IL-6
Aumento permeabilità vascolare
Aumento espressione molecole di adesione
endoteliali
Induzione chemochine (CXCL-8)
Induzione IL-6
Pirogeni endogeni
Sintesi proteine di fase acuta dal fegato
Proliferazione fibroblasti
Produzione piastrine
Attivazione linfociti T
Attivazione linfociti B
Aumento sintesi immunoglobuline
TNFa IL-1
+
+
+
+
IL-6
+
-
+
+
-
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
-
-
-
+
+
+
+
Figure 2-46
FEGATO
MIDOLLO
OSSEO
IPOTALAMO
T. ADIPOSO
MUSCOLO
CELL
DENDRITICHE
Proteine di
fase acuta
(PCR, lectine
leganti il
mannosio)
Mobilizzazio
ne dei
neutrofili
Aumento
temperatura
corporea
Mobilizza
proteine ed
energia per
aumentare la
temperatura
corporea
TNF-a
stimola la
migrazione ai
linfonodi e la
maturazione
Opsonizzazione
Attivazione del
complemento
Fagocitosi
Diminuita replicazione virale e batterica
Aumento risposta immune specifica
Inizio risposta
immune
acquisita
CITOCHINE PROINFIAMMATORIE
TNF-a, IL-1, IL-6
Rilascio del recettore
(sR)
TNF-a
sTNFR
DDD
DDD
p55TNFR p75TNFR
RISPOSTE CELLLULARI
Antagonista
recettoriale
Rilascio del recettore
(sR)
Recettori
DECOY
IL-1
IL-1ra
sIL-1R
IL-1RII
(Decoy Receptor)
IL-1RI
NESSUNA RISPOSTA
IL-1RAcP
NESSUNA RISPOSTA
RISPOSTE CELLLULARI
Diminuita sintesi
ligando
Antagonista
recettoriale
Rilascio del recettore
(sR)
Anticorpi
Recettori
DECOY
CITOCHINE
PRO-INFIAMMATORIE
• TNFa
• IL-1
• “IL-6”
CITOCHINE/PROTEINE
ANTI-INFIAMMATORIE
• sTNFR
• IL-1ra
• IL-10
EFFETTI BIOLOGICI DELL’IL-10
Linfociti T
- inibizione proliferazione Th1
- Inibizione produzione citochine Th1 (IL-2, IFN)
Linfociti B
- induzione proliferazione B attivati
- differenziazione plasmacellule
- induzione produzione di IgA, IgM, e IgG
Monociti/mac
rofagi
- soppressione dell’espressione di MHC claase II e molecole
costimolatorie
- induzione expressione di CD64/FcR-I e CD167 di
membrana
soppressione
della
produzione
di
citochine
proinfiammatorie e chemochine
- induzione rilascio di IL-1ra
Cellule
dendritiche
- inibizione della generazione di mono-DC
- inibizione espressione molecole costimolatorie
- inibizione dell’induzione risposte Th1
Neutrofili
- inibizione produzione citochine (TNFa, IL-1a/b, IL12, IL-8, GROa, MIP-1a/b, MIP-3a/b, IP-10).
- potenzia il rilascio di IL-1ra
