RECETTORI ad ATTIVITA’ TIROSINCHINASICA
Recettori per le citochine
Interleuchine, Fattori di crescita, Interferoni, Insulina, ecc.
Bloccanti dei recettori
Imatinib, erlotinib, gefitinib (bloccanti delle chinasi)
Anticorpi monoclonali*
Contro fattori di crescita, contro Ag cellulari, contro interleuchine,
integrine, ecc.
(bevacizumab, infliximab, natalizumab, rituximab, ustekinumab, trastuzumab,
etanercept, ecc.)
* Somministrabili per via e.v., in genere ottenuti con tecnica DNA ricombinante).
Farmaci che interferiscono con le citochine
formano complessi
IMMUNOSOPPRESSORI
Ciclosporina-ciclofillina A
Tacrolimus-FKPB
inibizione dell’attività fosfatasica della
calcineurina
inibizione attivazione del fattore di trascrizione
inibizione migrazione nel nucleo
inibizione della produzione IL2
Farmaci che interferiscono con le citochine
formano complessi
IMMUNOSOPPRESSORI
Sirolimus / Everolimus – FKPB
lega e inibisce attivazione
mTOR
inibizione varie chinasi
inibizione della proliferazione linfociti T in risposta a IL2
Farmaci che interferiscono con le citochine
Immunosoppressori
Micofenolato (tramite metabolita attivo acido micofenolico)
inosina monofosfato deidrogenasi
sintesi de novo purine
proliferazione linfociti T e B
Farmaci che interferiscono con le citochine
Immunosoppressori
Azatioprina (antipurinico) diminuzione della proliferazione dei linfociti T e B
Farmaci che interferiscono con le citochine
Immunosoppressori
Glicocorticoidi (azione antinfiammatoria, inibizione produzione citochine, ecc.)
Antimetaboliti
Immunosoppressori
Azatioprina (profarmaco della 6-mercaptopurina)
sintesi de novo delle purine
proliferazione linfociti T e B
Leflunomide (profarmaco della malonitrilamide)
* sintesi de novo delle pirimidine
proliferazione linfociti T e B
*
Interferisce pure con i recettori per citochine e fattori di crescita
Recettori intracellulari, agonisti ed antagonisti
Tipo
Sito
Estrogenici
nucleo
estradiolo
tamoxifene
Androgenici
nucleo
testosterone
ciproterone
Progestinici
citoplasma
progesterone
mefepristone
Ormoni tiroidei
nucleo
tiroxina
Vitamina D
nucleo
Acido retinoico
nucleo
Mineralcorticoidi
citoplasma
aldosterone
Glicocorticoidi
citoplasma
cortisolo
nucleo
tiazolidinedioni
PPAR
Agonista
Antagonista
spironolattone
Recettori intracellulari
continua
Peroxisome Proliferator Activated Receptors (PPAR)*
Tipo
a
Sito
nucleo
(fegato, muscolo,
grasso bruno)
g
Funzione
nucleo
(grasso
bianco)
2
metabolismo
lipidico e
lipoproteico
Ligando endogeno
acidi grassi
differenziazione acidi grassi
cellulare,
adipogenesi,
funzione dell’insulina
Agonista
fibrati 1,
tesaglitazar
tiazolidinedioni 2
(rosiglitazone
pioglitazone
tesaglitazar)
*tre isoforme (a,b,g) a diversa distribuzione cellulare;
1 >lipoproteinlipasi, < trigliceridi, > HDL;
< FFA circolanti, < citochine infiammatorie, < insulino-resistenza,
Diffusione semplice
secondo gradiente di concentrazione ed elettrochimico
Pompe e trasportatori
Diffusione facilitata
secondo gradiente di concentrazione mediante proteine
trasportatrici
Trasporto attivo
contro gradiente con consumo di energia
UNIPORTO
SINPORTO
ANTIPORTO
Na+/K+ATPasi
Ubiquitaria (a livello renale ed intestinale; distribuzione
asimmetrica: membrana basale dell’epitelio)
Funzione antiporto
Bersaglio dei glicosidi cardioattivi
Aldosterone (aumenta la trascrizione del gene che codifica per
questa pompa a livello renale)
Funzione
Regola il contenuto di acqua e il trasporto dei soluti
Mantiene i gradienti ionici
Lega 3 ioni e ATP sul versante interno. La fosforilazione
induce rotazione verso l’esterno ed espulsione del sodio
che viene scambiato con 2 ioni potassio. La defosforilazione riporta la pompa nella posizione iniziale con recupero di potassio
CA2+ATPasi
• Membrana cellulare e reticolo sarcoplasmatico
Funzione
Estrusione di 1 ione calcio per 1 mole di ATP
Trasporto di 1 ione calcio per 2 moli di ATP (sarcoplasma)
Scambiatori Na+/CA2+
• E’ presente in tutti i tessuti eccitabili
Funzione
Scambia (in entrambe le direzioni) 3 ioni sodio con 1 di
calcio modulando così la
- liberazione di neurotrasmettitori
- la contrazione del miocardio
- il tono e la contrattilità dei vasi
H+/K+ATPasi (pompa protonica gastrica)
Membrana apicale cellule parietali (all’interno di strutture
tubulovescicolari)
Bersaglio dell’omeprazolo (blocco previo legame con i gruppi
sulfidrilici della pompa)
Funzione
Responsabile della secrezione cida
(lo stimolo secretorio
comporta fusione degli organuli intracellulari e contatto con il potassio extracellulare)
Scambia H+ con K+ e Cl- con HCO3 - (direzione internoesterno, regolata dal ciclo fosforilazione-defosforilazione).
Antiporto Cl-/HCO3• Eritrociti
Funzione
Catalizza lo scambio di 1 ione cloro con uno bicarbonato
- circolo sistemico: entra Cl- esce HCO3- circolo polmonare: entra HCO3- ed esce ClFondamentale per la eliminazione di CO2 prodotta dai tessuti
che l’anidrasi carbonica * trasforma in HCO3-
*
Importanti sedi in cui opera l’anidrasi carbonica : eritrociti, rene (tubulo prossimale),
occhio (corpo ciliare), cervello (plessi corioidei, glia), stomaco, pancreas.
Cotrasporto Na+/K+/Cl-
continua
Presente in molte cellule
Ghiandole esocrine (controllo del volume cellulare, della secrezione
di liquidi e sali)
Epitelio renale (tratto spesso dell’ansa: bilancio idrosalino)
Funzione
Ingresso di Na+, K+ e Cl- (contro gradiente chimico ed elettrico)
sfruttando quello elettrochimico per Na+, creato dall’ATPasi Na+/ K+
attiva sul versante basolaterale (rapporto stechiometrico 1 K+:1 Na+:2
Cl-).
Retrodiffusione nel tubulo dell’eccesso di K+ con conseguente
riassorbimento di Ca++e Mg++.
Bersaglio di
Diuretici dell’ansa
perdita di sodio, potassio, cloro, calcio e magnesio
Cotrasporto Na+/ClEpitelio renale (tubulo contorto distale)
Funzione
Ingresso di ioni potassio e cloro
E’ attiva una ATP asi Na+/K+
Manca la retrodiffusione di K+ e conseguente riassorbimento
di Ca++e Mg++ (Ca++ viene riassorbito attraverso canali specifici e tramite
scambiatore Na+/Ca++)
Bersaglio di
Tiazidici e clortalidone
perdita di sodio e potassio
P-glicoproteina
• Espressa in zone normalmente deputate all’eliminazione di
xenobiotici
Membrana biliare degli epatociti
Orletto a spazzola del tubulo renale prossimale
Mucosa ileale e digiunale
Midollare del surrene
Funzione
Trasporto di farmaci
Responsabile (almeno in parte) della “multi drug
resistance” (MRD)
E’ inibita da
amiodarone, atorvastatina, ciclosporina,
chinidina, claritromicina, verapamile
