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Fisiopatologia del Sistema Immunitario
Modulo di Biochimica
Caratteristiche generali
Piccole proteine (15-30 kDa)
non anticorpali, mediatori
della risposta immune e
dell’infiammazione
Riconosciute da recettori (Kd
10-10-10-12 M)
Secrete da diversi tipi di
cellule dell’immunità innata
e acquisita
Caratteristiche generali
 Pleiotropismo:
prodotte da diverse
cellule e attive su
diversi tipi cellulari
 Ridondanza: azioni
simili
- possono condividere R o
parti di R
- difetti in un componente
unico: piccolo effetto
- difetto in componenti
condivisi: grande effetto
(es. IL-2Rγ SCID severe
combined
immunodeficiency)
 Influenzano sintesi e azione di
altre citochine - antagonismo/sinergia/effetti additivi
Caratteristiche generali
La loro secrezione è un evento
di breve durata e auto-limitato
- non immagazzinate
- espressione in seguito a stimolazione
(mRNA con breve emivita)
La loro azione può essere locale
(autocrina o paracrina) o
sistemica
L’espressione dei recettori per citochine è regolata
- risposta solo dei linfociti Ag-specifici
- la citochina stessa può aumentare o diminuire l’espressione del suo R
Agiscono modificando l’espressione genica nelle
cellule bersaglio
- eccezioni: chemochine e TNF
Classificazione funzionale
Citochine dell’immunità innata
Prodotte soprattutto dai fagociti mononucleati
Possono essere prodotte anche nell’ambito della risposta immune specifica
Alimentano reazioni infiammatorie precoci
Citochine dell’immunità specifica
Prodotte soprattutto dai linfociti T
Funzione regolatrice sulla crescita/differenziamento delle popolazioni linfocitarie
o
Reclutamento di cellule effettrici specializzate (es. neutrofili)
Citochine ad attività emopoietica
Prodotte da cellule stromali del midollo osseo, leucociti ed altri tipi cellulari
Funzione regolatrice sulla crescita/differenziamento dei leucociti immaturi
Recettori per le citochine
5 diverse famiglie (struttura comune):
Recettori di tipo 1 (dell’IL-2 o dell’emopoietina)
-1 o + domini con coppia di Cys conservate e
sequenza prossimale alla membrana WSXWS
-lega molecole con ripiegamento 4-helix
bundle
- struttura multimerica , indotta dal legame del
L (1 catena per interazione con L e 1o+ per
trasduzione del segnale→spesso condivise tra
+ recettori)
-mancano di attività Tyr chinasica intrinseca
- 3 subset in base alla loro capacità di legare
uno dei 3 elementi comuni: gp130, common
beta, and common gamma
Recettori per le citochine
Recettori di tipo 2 (degli interferoni)
- residui di Cys conservati
- struttura multimerica (1 catena per interazione con L e 1o+ per
trasduzione del segnale)
- R per IFN-alpha, IFN-beta, IFN-gamma, IL10, IL22
- hanno attività protein-chinasica intrinseca
Recettori per le citochine
Recettori per TNF
Superfamiglia delle Ig
Recettori a 7 α-elica transmembrana (recettori per
le chemochine) e accoppiati a proteine G
Mediatori della immunità innata
TNFα
IL-1
IL-10
IL-12
INTERFERONI
di tipo 1 (IFNα, IFNβ)
IFNγ
CHEMOCHINE
TNF-α
Prodotto
da macrofagi attivati
Mediatore dell’infiammazione acuta in risposta a microrganismi (gram-)
Media il reclutamento di neutrofili e macrofagi nel sito dell’infiammazione
(↑ICAM endotelio)
Agisce sull’ipotalamo (febbre)
Promuove la produzione delle proteine della fase acuta (fegato)
β-jellyroll
TNF omotrimero
R per TNF
TNF / TNFR (monomero)
TNF-α
Death domain
IL-1
Effetti simili a TNF α
Prodotta da macrofagi attivati
Agisce soprattutto su linfociti T (al confine tra immunità innata e acquisita)
Beta-trifoglio: struttura 12 beta-strands
R: superfamiglia delle Ig
IL-1
IL-10
Citochina inibitoria:
Inibisce la produzione di IFNγ dalle Th1 e produce lo shift verso Th2
Inibisce la produzione di altre citochine dai macrofagi attivati
Inibisce la produzione di MHCII e altre molecole co-stimolatorie sui macrofagi
Prodotta da macrofagi attivati e Th2
Agisce nell’immunità innata e acquisita
IL-10 (Inter-subunit
dimeric 4-helix
bundles)
IL-10Rα
R di tipo
II
IL-10
La trasduzione avviene solo in
presenza di entrambe le catene del R
IL-12
Prodotta da macrofagi attivati e cellule dendritiche
Stimola la produzione di IFNγ
Induce il differenziamento dei Th verso Th1
Aumenta le capacità citotossiche dei CTL e NK
IL-12 è un eterodimero (p40 e
p35 legate covalentemente)
Il recettore è formato da due
catene (R di tipo I)
La trasduzione del segnale usa
la via JAK/STAT
IFN-α e β
IFN-α prodotta da fagociti mononucleati IFN-β da diversi tipi di cellule (fibroblasti)
Inibisce la replicazione virale nelle cellule
Aumenta l’espressione di MHCI
Attiva le cellule NK
Inter-subunit dimeric 4-helix bundles
R di tipo II
IFN-α e β
chemochine
Struttura β a catena corta
Piccole citochine (8-12 kDa). 2 ponti disolfuro nella
molecola
Prodotto da diversi leucociti e altri tipi cellulari
(endotelio, fibroblasti...)
Grande famiglia di molecole (più di 50)
Funzione: permettere la migrazione leucocitaria dal
circolo ai tessuti e la loro locomozione
- migrazione
- attivazione: doppio sito di legame delle
chemochine
- chemotassi
2 sottofamiglie distinte in base alla posizione delle
Cys all’N-terminale:
-α chemochine: struttura CXC (neutrofili)
-β chemochine: struttura CC (monociti,
eosinofili, linfociti)
Ogni singola chemochina lega più recettori e
viceversa
7 eliche
transmembrana
Mediatori della immunità acquisita
IL-2
IL-4
IL-5
TGF-β
IL-10
IFN-γ
IL-2
 Prodotta da T (soprattutto Th)
 Principale fattore di crescita per le cellule T che
hanno incontrato l’antigene. Azione autocrina
 Attiva NK e monociti
 R di tipo I: 3 catene e catena alfa espressa solo
da linfociti T attivati (> affinità)
 Induce apoptosi nei linfociti T (risposta che si
prolunga e [IL-2 ] crescenti)
4-helix bundle
Fattore gamma comune
4-helix bundle
 Prodotta da Th2 e macrofagi
 Stimola la produzione di Th2 da cellule Th vergini
(fattore di crescita autocrino)
 Determina lo switch isotipico verso IgE
 R di tipo I: 2 catene. Fattore gamma comune con IL-2
 Attiva la via di JAK/STAT (STAT6)
 E la via IRS-2
IL-4
TGF-β




Prodotta da linfociti T, macrofagi e molti altri tipi cellulari
Inibisce la proliferazione dei T
Inibisce l’attivazione dei macrofagi
Agisce sui leucociti polimorfonucleati e le cellule endoteliali, antagonizzando
l’effetto delle citochine pro-infiammatorie
 Recettori di tipo I e II: trasducono il segnale tramite un dominio Ser/Thr chinasico
Anello formato da 2 ponti disolfuro in cui si
infila un terzo: nodo
IFN-γ





Principale citochina attivatoria dei macrofagi
Importante sia per immunità innata sia specifica
Citochina prototipica di Th1
Prodotto da NK, Th1 e CTL
Attraverso la via di STAT1 stimola la produzione di MHCI enzimi che sintetizzano
NO, IL-12 (sinergia)
 Importante per uccidere i microbi fagocitati
 Shift verso IgG
Omodimero: intersubunit 4 helix bundle
R di tipo II
Mediatori dell’emopoiesi
GM-CSF
(granulociti-macrofagi)
M-CSF (monociti e macrofagi)
G-CSF (granulociti)
CSF= colony-Stimulating Factor
Differenziazione e espansione delle cellule progenitrici midollari
4-helix bundle a catena
breve o lunga
R famiglia delle Ig (M-CSF) o
di tipo I (GM-CSF e G-CSF)
Regolatori della risposta immune
Le
citochine sono regolatori positivi e negativi
La loro azione dipende dall’ambiente (altre citochine,
recettori espressi e loro subunità)
Agiscono in diversi momenti della risposta immune
Regolano il tipo e l’ ampiezza della risposta immune