Anno accademico 2015/16
Immune/Inflammatory
Activities of Histamine
E. W. Gelfand, Am J. Med., 113, 2-7, 2001
Prima generazione:
-Alchilamine (clorfeniramina)
-Etanolamine (difenidramina*)
-Etilendiamine (pirilamina)
-Fenotiazine (prometazina*, trimeprazina #)
-Piperazine (ciclizina, meclizina*#)
-Piperidine (ciproeptadina§)
-Dibenzossepine tricicliche (doxepina)
Svantaggi terapeutici:
•Sedazione,
•§aumento dell’appetito e del peso
#lunga durata d’azione
Vantaggi terapeutici:
• * Trattamento vomito da
cinetosi
Seconda generazione:
-Piperazine (cetirizina)
-Piperidine (terfenadina*,astemizolo*,loratadina§,fexofenadina)
*L’uso in associazione con antibiotici macrolidi e antimicotici imidazolici
può provocare gravi aritmie per blocco dei canali al potassio* e pertanto
sono state tolte dal commercio;
§aumento dell’appetito e del peso corporeo
Vantaggi terapeutici: Non provocano sonnolenza
*delayed rectifier potassium channel (IKr), encoded by the HERG gene
located in chromosome seven
Farmacocinetica degli anti-H1
• Tutti gli anti-H1 di 1a generazione sono ben assorbiti a livello intestinale.
Alcune molecole sono anche somministrate per via topica (spray nasale,
creme, colliri), per via rettale o per via i.m. (prometazina: nel trattamento
antiemetico, clorfeniramina: nelle emergenze quali shock anafilattico)
• La dose terapeutica per la singola somministrazione varia, a secondo
della potenza della molecola impiegata, da 1-2 ai 100 mg
• La durata dell’azione di una singola dose terapeutica varia dalle 24 h delle
“long-lasting” alle 6 h per quelle a breve durata d’azione
• Il metabolismo è essenzialmente epatico via isoenzimi del CYP450, per
alcune molecole si formano metaboliti attivi che prolungano la durata
d’azione del farmaco indipendentemente dalla emivita plasmatica.
• L’escrezione anche come molecole immodificate per via renale
Farmacocinetica degli anti-H1
Difenidramina: os, i.m., topico;
• Dosi: 25-50 mg (adulto);
• Biodisponibilità p.o. 60%;
• Ossidata dal CYP450 (CYP2D6);
• Emivita: 3 h;
• Durata d’azione: fino a 9 h.
Farmacocinetica degli anti-H1
Cetirizina: os, 5-10 mg; alta biodisponibilità, 90%
legame albumine; eliminazione renale, emivita 9h;
Loratadina: os, 10 mg; 10% biodisponibilità;
metabolizzata via CYP3A4 e CYP2D6 con formazione
metaboliti attivi, emivita 10h
Fexofenadina: os; 60 mg; eliminazione renale,
emivita 14h
Usi terapeutici degli anti-H1
•
•
•
•
•
•
•
Rinite (soprattutto stagionale su base allergica)
Congiuntivite allergica
Orticaria
Dermatite allergica da contatto e atopica
Dermatite solare
Dermatite da farmaci
Prurito
Effects of Fexofenadine in Murine Model of
Airway Inflammation and Hyperresponsiveness
E. W. Gelfand, Am J. Med., 113, 2-7, 2001
Effetti recettori istaminergici
H1
Stimolazione formazione NO,
contrazione, aumento permeabilità
vascolare, rilascio catecolamine e
fosforilazione enzimi biosintetici
(tirosinidrossilasi), inotropismo
negativo,depolarizzazione per blocco
correnti al potassio, firing neuronale,
attivazione trascrizionale
H3
Inibizione rilascio neurotrasmettitori
(centrale:istamina, ACh, serotonina,
dopamina; periferica: NA e ACh,
tachichinine)
Aumento correnti al calcio m. liscio.
Riduzione delle correnti al calcio in
neuroni plesso mienterico
H2
Stimolazione secrezione gastrica,
rilasciamento muscolare liscio,
cronotropismo e inotropismo positivo,
diminuzione firing neuronale,
iperpolarizzazione, inibizione funzione
linfocitaria
H4
Immunomodulazione, infiammazione,
proliferazione cellule epiteliali
neoplastiche
La cellula parietale gastrica
H+
K+
Cl-
•
G = gastrina
•
A = ACh
•
H = istamina
•
la H+/K+-ATPasi si attiva quando, in
seguito a stimoli secretagoghi, si ha
la fusione degli organuli tubolovescicolari (T) con la membrana
plasmatica e la formazione dei
canalicoli secretori (cs); a seguito
della sua traslocazione su queste
invaginazioni della membrana
esterna, la pompa può legare K+
CH2CH2NH2
HN
H3C
CH2SCH2N
N
HN
Istamina
N
CNHCH3
HN C
N
Cimetidina
CH2SCH2NHCNHCH3
HCNO2
O
Ranitidina
CH2N(CH3)2
R2
S
Famotidina
R1: N C(NH2)2
R2: CH2SCH2CH2CNH2
N
R1
Nizatidina
NSO2NH2
R1: CH2 N(CH3)2
R2: CH2SCH2CH2NHCNHCH3
CHNO2
Proprietà farmacocinetiche dei farmaci anti-H2
Cimetidina
Dosi (mg)
400X3
Ranitidina
Famotidina
Nizatidina
150X3
40X2
80
50
40
>90
Potenza rel.
1
5-10
32
5-10
Emivita (h)
1.5-2
1.5-2.5
2-4
1-1.6
Durata effetto (h)
6
8
12
P450 inibiz.(CYP2C9)
1
-
-
-
Eliminazione
renale
renale
renale/biliare
renale
Biodisponibilità
15X3
8
Dosi intravenose dei
farmaci anti-H2
A bolo
Infusione
Cimetidine Ranitidina Famotidina
300 mg
50 mg ogni 20 mg ogni
ogni 6-8 h 6-8 h
12 h
37,5-100
mg /h
6,25-12,5
mg /h
1,7-2
mg /h
Warfarin
Diazepam
Fenitoina
Chinidina
Carbamezepina
Teofillina
Imipramina
La concentrazione
sierica aumenta
Citocromo P-450
Inibizione
Metaboliti
Cimetidina
Altre indicazioni degli anti-H2
• Prevenzione delle ulcere da stress
operatorio, traumi, ecc.
(ASHP Therapeutic Guidelines on
Stress Ulcer Prophylaxis, 1999)
Effetti collaterali anti-H2
• Diarrea
• Mal di testa
• La cimetidina può indurre ginecomastia
per gli effetti antiandrogeni ed inibizione
di isoenzimi CYP450
