Citochine dell`immunità innata

CITOCHINE E CHEMOCHINE
La fase effettrice dei meccanismi aspecifici di
difesa e dell’immunità mediata dai linfociti T nei
confronti di microrganismi esterni, come virus e
batteri, è in gran parte mediata da proteine
con
azione
CITOCHINE,
di
tipo
ormonale,
prodotte
denominate
principalmente
dai
linfociti T e dai macrofagi.
Le citochine costituiscono anche il linguaggio
molecolare per la comunicazione tra le diverse
cellule del sistema immunitario e tra queste e
altri sistemi.
La funzione delle citochine è quella di attivare la
risposta immunitaria in presenza dell’antigene,
stimolare la crescita e il differenziamento dei
linfociti nelle prime fasi e attivare poi le diverse
cellule deputate all’eliminazione dell’antigene durante
la fase effetrice della risposta immunitaria.
Le citochine prodotte dai macrofagi sono anche
chiamate
MONOCHINE,
quelle
prodotte
dai
linfociti LINFOCHINE mentre quelle dotate di
attività
chemiotattica
sono
denominate
CHEMOCHINE.
La nomenclatura attuale le ha definite tutte
come INTERLEUCHINE, contrassegnandole dalla
sigla IL seguita da un numero.
CARATTERISTICHE GENERALI
DELLE CITOCHINE
L’azione Delle Citochine Può Essere:
•AUTOCRINA (quando si lega alla cellula che
l’ha prodotta)
•PARACRINA (quando si lega ad una cellula
vicino)
•ENDOCRINA (quando si lega ad una cellula
molto distante)
L’effetto biologico delle citochine può essere:
•PLEIOTROPICO (Azione su diverse cellule)
•RINDONDANTE (esistono più citochine con la
stessa azione)
•SINERGICO (l’azione combinata di due
citochine è maggiore della somma degli effetti
delle singole)
•ANTAGONISTA (azione inibente di una
citochina nei confronti di un’altra)
L’azione delle citochine viene svolta grazie al legame con
recettori specifici presenti sulla cellula bersaglio. Questi
recettori hanno un’elevata affinità di legame e la loro
espressione può essere regolata dallo stato funzionale
della cellula bersaglio. I recettori possono essere
raggruppati in 4 famiglie principali: recettodi ri I e II
tipo, recettori della superfamiglia delle Ig, recettori per il
TNF e recettori a 7 domini a-elica transmebrana.
Recettori delle citochine
CLASSIFICAZIONE FUNZIONALE
Mediatori dell’immunità innata:TNF, IL1, IL6 e
IL12, IL15, IFN
Mediatori dell’immunità specifica: IL2, IL4,
IL5, IL6 e TNF
Fattori di crescita del sistema ematopoietico:
IL3, IL7
Citochine dell’immunità innata
Vengono prodotte principalmente dai fagociti
mononucleati in risposta ad agenti infettivi quali il
LPS e RNA virale.
La maggior parte di queste citochine regola le
risposte infiammatorie precoci contro i
microrganismi. Oltre ai macrofagi anche le NK
pruducono queste citochine durante le reazioni
immunitarie innate.
Citochine dell’immunità specifica
Vengono prodotte principalemte dai linfociti T in
risposta al riconoscimento dell’antigene. Hanno
un’attività regolatoria su crescita e differenziamento
delle diverse popolazioni linfocitarie. E attivano così
le risposte immunitarie T-dipendenti. Altre citochine
invece agiscono sulle cellule effettrici specializzare,
es i macrofagi, per stimolare l’eliminazione
dell’antigene.
Citochine che stimolano l’ematopoiesi
Vengono prodotte dalle cellule stromali del midollo
osseo, dai leucociti e da altri tipi cellulari. Stimolano
la crescita e il differenziamento dei leucociti
immaturi.
NB: Ovviamente questa non è una distinzione
assoluta. Ogni citochina può agire sia nell’immunità
innata che in quella assoluta
TNF
fattore di necrosi tumorale
•È il principale mediatore della risposta infiammatoria
acuta. I fagociti attivati sono la principale fonte di
questa citochina. Il TNF si lega a recettori TNFRI e
TNFRII che sono presenti sulla superficie di quasi tutti i
tipi cellulari.
•La principale funzione del TNF è quella di reclutare
neutrofili e monociti nei siti di infezione e di attivare le
funzioni microbicide di queste cellule.
•In TNF inoltre può:
•Indurre l’espressione di molecole di adesione (selettine
e ligandi delle integrine) sulla superficie delle cellule
endoteliali.
•Stimolare le cellule endoteliali e i macrofagi a
secernere chemochine.
•Stimolare i macrofagi a secernere IL1. classico esempio
di effetto rindondante!
Il TNF inoltre agisce sull’ipotalamo e stimola la
produzione di prostaglandine, inducendo la febbre. Per
questo motivo viene chiamato anche Pirogeno endogeno.
IL-1
•La funzione principale di questa citochina è quella di
regolare la risposta infiammatoria. Agisce sinergicamente
con il TNF e viene prodotta rpincipalemente dai fagociti
attivati.
•Esistono due forme (alfa e beta) dove la forma più
frequente in circolo è quella beta.
•Gli effetti sono molto simili a quelli del TNF:
A basse concentrazioni induce l’espressione delle
molecole di adesione. Ad alte concentrazioni entra in
circolo agendo a livello sistemico dove induce gli stessi
effetti del TNF.
IL-6
•È una citochina coinvolta della regolazione sia
dell’immunità innata che in quella specifica. Viene
prodotta da fagociti e da altri tipi cellulari in risposta a
microrganismi o dopo la stimolazione di altre citochine
come IL1 e TNF.
•La sua forma attiva è un omodimero che ha diverse
funzioni:
•Stimola la produzione di proteine della fase acuta
•Stimola la crescita dei linfociti B e il differenziamento
dei neutrofili.
IL-10
•È una citochina antiinfiammatoria e inibisce l’azione dei
macrofagi e delle cellule dendritiche. È un monometo e
lega recettori di tipoII. È prodotta dai macrofagi
attivati e in piccole quantità anche dai linfociti T.
Le principali attività dell’IL10 sono:
•Inibizione della produzione di IL12
•Inibizione dell’espressione di molecole costimolatorie e
di MHC di classe II.
IL-12
•L’IL12 è uno dei mediatori delle prime fasi della
risposta immunitaria innata contro i microrganismi
intracellulari. Viene prodotta da fagociti monunucleati e
da cellule dendritiche attivate.
Le attività biologiche dell’IL12 sono:
•Indurre la produzione di INFg da parte delle cellule NK
e linfociti T
•Indurre il differenziamento di linfociti T helper CD4+ in
cellule Th1
•Potenziare l’attività citotossica delle cellule NK e dei
linfociti T citotossici.
Funzioni delle cellule NK
Le NK rispondono all’IL-12 prodotta dai macrofagi e
secernono INF-γ, che a sua volta attiva i macrofagi
a uccidere i microbi fagocitati
IL-2
•L’IL2 è un fattore di crescita per o linfociti T
stimolati dall’antigene ed è responsabile dell’espansione
clonale a cui tali cellule vanno incontro dopo il
riconoscimento.
•Viene principalmente prodotta da linfociti TCD4+ ma
anche, in misura ridotta da linfociti T CD8+.
•L’IL2 induce anche proliferazione di altre cellule
immunitaria: es le NK.
IL-4
•L’IL4 rappresenta il principale stimolo per la produzione
di anticorpi IgE (scambio isotipico) e per lo sviluppo dei
Th2 da linfociti T.
•I principali produttori di IL4 sono i linfociti CD4+ Th2
ma può essere prodotta anche da mastociti e basofili.
INFg
•L’INFg è la principale citochina attivatrice dei
macrofagi e svolge importanti funzioni sia nell’immunità
innata che in quella specifica.
•Stimola l’espressione da parte delle APC delle molecole
MHC di classe I e II e di molecole costimolatorie.
•Promuove il differenziamento dei linfociti TCD4+ in Th1
e inibisce la produzione di Th2
•Agendo sui linf. B promuovo lo scambio verso alcune
sottoclassi di IgG (IgG2) inibendo allo stesso tempo
l’azione dell’IL4
Le chemochine
Sono dei piccoli peptidi ad azione
chemiotattica cioè in grado di richiamare i
leucociti: REGOLANO LA MIGRAZIONE
CELLULARE
Le chemochine sono divise in famiglie il cui
nome è stato attribuito in base alla presenza,
nella sequenza peptidica, di 2 cisteine vicine
(CC) o separate da uno o più aminoacidi (CXC)
Durante i processi infiammatori le CC agiscono
principalemte sui monociti, linfociti ed eosinofili, mentre
quelle che fanno parte della sottofamiglia CXC agiscono
sui neutrofili.
Le azioni biologiche delle chemochine sono:
•Reclutare i linfociti nei siti di infezione
•Regolare il traffico linfocitario e leucocitario nei tessuti
linfoidi periferici
•Essere coinvolte nello sviluppo di organi non linfoidi.
Chemiotassi e molecole di adesione
La chemiotassi è un fenomeno complesso che
viene definito come la capacità delle cellule
del circolo sanguigno di migrare dal sangue
alla sede di un processo infiammatorio in atto
o in un sito di infezione.
Il reclutamento dei leucociti nel sito di
infezione avviene attraverso meccanismi che
richiedono l’intervento di numerose molecole.
Le molecole di adesione sono presenti sulla
superficie delle cellule endoteliali, dei leuociti e
nella matrice tissutale.
Svolgono un’importante ruolo nella regolazione
dei
processi
multicellulari
e
assicurano
un
adeguata interazione fra le cellule.
Regolano la morfogenesi, il differenziamento e
la mobilità cellulare; sono essenziali per la
migrazione
nell’apoptosi.
leucocitaria
e
intervengono
Il fenomeno della chemiotassi
Il processo che porta alla fuoriuscita dei vasi
dei leucociti è chiamato EXTRAVASAZIONE
e si verifica in 4 fasi.
1.Legame reversibile del leucocita all’epitelio
vascolare (rotolamento).
2.Stadio di ARRESTO dove il leucocita è
legato all’endotelio in modo irreversibile
3.Stadio di ADESIONE STABILE in cui il
leucocita è saldamente ancorato e il
rotolamento è bloccato
4.DIAPEDESI in cui il leucocita extravasa
ossia attraversa la parete endoteliale.
Diverse fasi dell’adesione del leucocita
alla parete del vaso.
rotolamento
arresto
Adesion
e
stabile
diapedesi
Lume
vasale
endotelio
tessuto
La migrazione dei leucociti verso i tessuti è
sotto lo stretto controllo ci alcume chemochine
come l’interleuchina 8 (IL-8).
L’IL-8 è rilasciata dai macrofagi che per primi
incontrano i patogeni e reclutano i neutrofili che
entrano poi nel tessuto attraverso i passaggi
elencati.