“STRESS TEST” PER LA NUOVA NORMATIVA EUROPEA SULLA

“STRESS TEST” PER LA NUOVA NORMATIVA EUROPEA SULLA
FARMACOVIGILANZA
Sono trascorsi pochi mesi dall’entrata in vigore della nuova normativa europea sulla
farmacovigilanza, eppure sono già state individuate delle “piccole falle” all’interno dei due testi
normativi in questione: la Direttiva UE 84/2010 e il Regolamento UE n. 1235/2010, adottati dal
Parlamento Europeo e dal Consiglio a partire dal Dicembre 2010(1).
In particolare, tali misure hanno rafforzato in modo sostanziale il quadro giuridico per la
sorveglianza dei medicinali mediante disposizioni volte a rafforzare il ruolo di coordinamento
dell’Agenzia Europea per i Medicinali (European Medicines Agency: EMA), le possibilità di
rilevamento del segnale e il funzionamento delle procedure coordinate a livello europeo per far
fronte a problemi di sicurezza(2,3).
Tuttavia, recenti casi di farmacovigilanza nell’Unione Europea (UE), in particolare il cosiddetto
“caso Mediator”, hanno dimostrato l’esigenza di un ulteriore miglioramento del sistema di
farmacovigilanza: in seguito ad un’analisi approfondita della “storia” dell’anti-diabetico Mediator®
(principio attivo: benfluorex) e alla luce della normativa 2010 in materia di farmacovigilanza, la
Commissione europea ha sottoposto queste nuove regole ad uno “stress test”, che ha rilevato nel
sistema di farmacovigilanza lacune potenziali che devono essere colmate (1,2,3).
Nello specifico, la direttiva 2001/83/CE prevede una valutazione automatica a livello dell’UE
qualora siano emerse gravi questioni di sicurezza relative a medicinali autorizzati a livello
nazionale. Tuttavia, l’aggiornamento delle norme di farmacovigilanza operato nel 2010 ha fatto
venire meno tale automatismo, in quanto l’avvio della procedura è collegato a una valutazione dello
Stato membro o della Commissione in merito alla necessità di un intervento urgente. Di
conseguenza, quando uno Stato membro intenderà sospendere, revocare un’autorizzazione
all’immissione in commercio (AIC) o rifiutarne il rinnovo, ma non riterrà necessario un intervento
urgente, il problema di sicurezza non verrà valutato a livello dell’UE(2,3).
Inoltre i titolari delle AIC non sono tenuti a dichiarare i motivi del ritiro di un’AIC o di un
medicinale. Pertanto, non si può escludere che il ritiro volontario di un’AIC o di un medicinale da
parte del titolare dell’autorizzazione possa impedire che emergano questioni di sicurezza,
soprattutto se l’azienda non dà prova di trasparenza in merito a possibili problemi di sicurezza.
Infine l’elenco pubblico di medicinali soggetti a monitoraggio addizionale, previsto dall’articolo 23
del regolamento (CE) n. 726/2004, comprenderà alcuni medicinali soggetti a condizioni di sicurezza
dopo l’autorizzazione. Questi medicinali saranno inclusi nell’elenco previa consultazione del
Comitato di valutazione dei rischi per la farmacovigilanza (PRAC: Pharmacovigilance Risk
Assessment Committee) solo se la Commissione o le autorità competenti di uno Stato membro ne
faranno richiesta. Saranno quindi le autorità competenti a dover decidere, caso per caso, se rendere
pubblico il fatto che i medicinali siano soggetti a una sorveglianza rafforzata(2,3).
Per evitare il ripetersi di casi come quello del farmaco francese per il diabete “Mediator®”, che si
sospetta abbia causato più di 500 decessi, lo scorso 11 Settembre il Parlamento Europeo, d’intesa
con i ministri dell’UE, ha adottato delle modifiche all’attuale legislazione: le due relazioni
(proposte di modifica della direttiva 2001/83/CE e del regolamento (CE) n. 726/2004) sono
state adottate rispettivamente con 659 voti favorevoli, 9 contrari e 9 astensioni e 665 voti
favorevoli, 9 contrari e 10 astensioni. Le nuove norme entreranno in vigore nel 2013(1,2,3).
Gli obiettivi principali delle proposte di modifica sopra citate sono(2,3):
 colmare le lacune individuate nel sistema di farmacovigilanza dell’UE;
 garantire una maggiore trasparenza ed efficienza del sistema nei casi in cui siano stati
individuati problemi di sicurezza; e quindi:
 garantire il corretto funzionamento del mercato interno dei medicinali per uso umano;
 tutelare maggiormente la salute dei cittadini dell’UE.
Le modifiche all’attuale legislazione rafforzeranno il sistema europeo per la valutazione dei
potenziali problemi dei medicinali in qualsiasi Stato membro. In caso di specifici problemi di
sicurezza, le nuove regole introdurranno una procedura automatica di emergenza, che include una
valutazione della sicurezza a livello dell’UE e il ritiro dal mercato comunitario se, ad esempio, uno
Stato membro dovesse ritirare un medicinale dal mercato nazionale. Ciò garantisce che una
questione venga valutata e affrontata in tutti gli Stati membri in cui il medicinale è autorizzato.
Questa procedura dovrebbe essere attivata anche nel caso in cui un’azienda decidesse di non
rinnovare un’AIC per motivi di sicurezza(1,3).
In particolare, le aziende saranno obbligate ad una maggiore trasparenza. Qualora un’azienda
titolare di AIC dovesse volontariamente ritirare un medicinale dal mercato, interromperne la
commercializzazione, richiederne la revoca dell’AIC o non rinnovarne l’AIC dovrà dichiarare
esplicitamente le relative motivazioni e comunicarle alle autorità competenti, che provvederanno a
comunicare tali informazioni agli Stati membri. Ciò consentirà di affrontare correttamente in tutti
gli Stati membri eventuali problematiche relative ai benefici o ai rischi di un medicinale autorizzato
nell’UE. Inoltre, tali obblighi ad una maggiore trasparenza consentiranno di stabilire se le
“motivazioni commerciali”, fornite a volte dalle aziende per giustificare il ritiro di un prodotto, non
siano in realtà legate alla sicurezza del prodotto stesso(1,2).
Infine, l’EMA dovrà anche istituire un sistema per fare in modo che tutti i nuovi farmaci e i
medicinali per i quali le autorità regolatorie nutrono dubbi sulla sicurezza, siano contrassegnati con
un simbolo nero, allo scopo di consentire ai pazienti e agli operatori sanitari di poterli identificare.
Tale compito è stato in larga parte già definito dalla normativa vigente in materia di
farmacovigilanza (normativa 2010), che stabilisce come l’EMA, in collaborazione con gli Stati
membri, debba redigere, conservare e pubblicare un elenco dei medicinali che sono soggetti a
monitoraggio addizionale. L’attuale normativa prevede altresì che per i medicinali compresi in
questo elenco, il riassunto delle caratteristiche del prodotto e il foglietto illustrativo contengano la
dicitura “Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale”, preceduta da un simbolo nero.
Tuttavia, in base alle nuove norme, l’elenco pubblico dei medicinali soggetti a monitoraggio
addizionale dovrà comprendere sistematicamente i medicinali soggetti a condizioni di sicurezza
dopo l’autorizzazione, indipendentemente dalle richieste di inclusione da parte della Commissione o
delle autorità competenti di uno Stato membro, come prevede l’attuale normativa. Tale modifica
garantirà ulteriore trasparenza nella sorveglianza dei medicinali autorizzati(1,2).
IL “CASO MEDIATOR”
Una storia “ignobile” lunga 33 anni
La specialità medicinale Mediator®, commercializzata dall’azienda francese Servier, contiene il
principio attivo benfluorex, che è un derivato della fenfluramina, un anoressizzante amfetaminico.
Sebbene per l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) il suffisso –orex definisca gli agenti
anoressizzanti, il farmaco è stato autorizzato per il trattamento delle “iperlipidemie che non
rispondono al trattamento dietetico” e come “adiuvante nell’obesità associata ad alterazioni del
metabolismo glicolipidico(4,5).
Da un punto di vista strettamente farmacologico non vi è praticamente differenza tra fenfluramina e
benfluorex, poiché per entrambi il metabolita attivo è la norfenfluramina. Pertanto il farmaco è stato
prescritto anche come soppressore dell’appetito.
Cronistoria del Benfluorex (Tabella 1)
Fin dai primi anni ’80 del secolo scorso diversi case report e studi retrospettivi evidenziano una
possibile correlazione tra l’uso della fenfluramina e l’ipertensione polmonare, una malattia rara
(incidenza di 1/500.000) e mortale, nella maggior parte dei casi ascrivibile ad una patologia
polmonare o cardiaca(5). Nel 1995 lo studio IPPHS (Studio Internazionale sull’Ipertensione
Polmonare Primaria) conferma l’esistenza dell’associazione tra l’assunzione di anoressizzanti, in
particolare la fenfluramina, ed il rischio di ipertensione polmonare(6). Tale risultato determina, a due
anni di distanza, il ritiro della fenfluramina e dell’analogo dexfenfluramina dal commercio francese
ed europeo(7). Tuttavia, l’analogo benfluorex rimane in commercio in Europa in quanto non aveva
indicazioni come anoressizzante, bensì come modulatore del metabolismo glicolipidico(5).
Pertanto, “travestito” da adiuvante glicometabolico per soggetti diabetici, Mediator® è rimasto sul
mercato per oltre trent’anni: autorizzato e venduto in Francia, Portogallo, Lussemburgo, Grecia,
Italia e Spagna, ha dato luogo a dubbi sulla sua sicurezza sin dal 1999, ma non è stato ritirato in
Francia, dove aveva maggiormente mercato, fino al 2009, quando l’Agenzia francese di sicurezza
sanitaria sui farmaci (Afssaps) decide di sospenderne la commercializzazione(5). Tale decisione è
basata sui risultati di uno studio di coorte retrospettivo condotto su oltre 1 milione di pazienti
diabetici, di età compresa tra i 40 e i 69 anni, che avevano ricevuto almeno tre successive
prescrizioni di un qualsiasi diabetico nel 2006(8): nei pazienti che avevano assunto benfluorex, il
rischio di una qualsiasi insufficienza valvolare cardiaca risultava essere 3 volte superiore
(RR= 2,9; IC95% 2,2-3,7; RR aggiustato= 3,1; IC95% 2,4-4,0).
Infine, nel giugno 2010 arriva finalmente la decisione da parte dell’EMA di revocare l’AIC dei
medicinali contenenti benfluorex in tutti gli Stati membri: dopo aver riesaminato le informazioni
disponibili sulla sicurezza e sull’efficacia, in particolare i dati sul rischio associato di malattie delle
valvole cardiache e di ipertensione arteriosa polmonare, il Comitato per i Prodotti Medicinali per
Uso Umano (CHMP: Committee for Medicinal Products for Human Use) ha concluso che i
benefici dei medicinali contenenti benfluorex non sono superiori ai loro rischi(9).
Tabella 1. Cronistoria del Benfluorex(5)
1976
Servier (Francia)
brevetta il farmaco e
lo immette nel
mercato europeo,
asiatico e
sudamericano con il
nome Mediator®
2003
La Spagna lo ritira
dal mercato in
seguito alla
segnalazione di un
caso di valvulopatia
cardiaca
1982
Il farmaco è
reperibile in
Italia come
Mediaxal®
2004
L’Italia lo
ritira dal
mercato
1997
La Svizzera lo ritira dal
mercato in conseguenza
del ritiro, avvenuto lo
stesso anno, di
fenfluramina,
dexfenfluramina e
analoghi
2007
L’Afssaps revoca
l’indicazione per
l’iperlipidemia ma non
per il diabete
1998
È ufficialmente
sotto osservazione
da parte
dell’Agenzia del
farmaco francese
2009
La Francia ritira il
Mediator® dal
commercio. La
Servier ne dispone
il ritiro a livello
mondiale
1999
Segnalate in due
pazienti complicanze
cardiovascolari
correlate a benfluorex
2010
L’EMA revoca l’AIC
delle specialità
medicinali contenenti
benfluorex in tutti gli
Stati membri
Quali conseguenze in 33 anni?
In base alle stime più recenti tra i 500 e i 2000 cittadini francesi, prevalentemente donne, sono morti
(e molti di più si sono ammalati) di valvulopatia cardiaca in seguito all’assunzione di benfluorex tra
il 1976 e il 2009(1,5).
Le cause di questa ignobile vicenda sono state rese note solo nel gennaio 2011 attraverso
un’inchiesta del Ministro francese del Lavoro e della Sanità che, in un rapporto di 260 pagine, ha
spiegato pubblicamente come sia stato possibile autorizzare e mantenere in commercio un farmaco
che avrebbe dovuto allertare le autorità di farmacovigilanza fin dagli anni ’90. Dal rapporto è
emerso come i legami “malsani” tra industria e autorità regolatorie siano stati i principali
colpevoli della vicenda: la Servier viene accusata di aver fatto pressioni sui regolatori e sulla
comunità dei medici per garantire il successo della commercializzazione del proprio prodotto(10,11).
“Tenendo fede” ad una visione distorta del principio “primum non nocere” a favore delle industrie
farmaceutiche, l’Afssaps si è dimostrata “inspiegabilmente” tollerante nei confronti del farmaco
della Servier, salvo poi disporne il ritiro quando il gruppo farmaceutico francese era ormai rientrato
dei costi sostenuti per la ricerca(10): la salute del paziente è purtroppo passata in secondo piano.
Anche i medici non escono “immacolati” da questa vicenda, come dimostrano le circa 80 sanzioni
comminate nel 2000 dal Consiglio Nazionale dell’Ordine dei Medici per “scorretta prescrizione di
Mediator® in assenza di indicazioni”(11), in quanto il farmaco è stato prescritto anche come inibitore
generale dell’appetito a pazienti non diabetici.
Riflessioni
Questa vicenda rafforza la convizione, se mai ce ne fosse stata la necessità, secondo cui la
trasparenza delle Agenzie regolatorie, la possibilità di accesso ai documenti riguardanti le loro
decisioni e motivazioni, la dichiarazione e la verifica dei conflitti di interesse, le sanzioni dei
comportamenti non conformi, sono i presupposti sui quali deve basarsi un efficace ed innovativo
sistema di farmacovigilanza che coinvolga in maniera sempre più attiva ed informi medici,
infermieri, farmacisti e cittadini. Solo percorrendo questa strada sarà possibile ricostruire,
preservare e “cementare” il rapporto di fiducia cittadini-autorità regolatorie del farmaco che, in
anni recenti, casi come quello appena descritto hanno contribuito a minare.
È proprio in questa direzione che procedono le proposte di modifica all’attuale normativa, peraltro
già improntata ad una maggiore trasparenza e ad una migliore comunicazione.
Per informazioni più dettagliate sulle modifiche proposte dalla Commissione europea alla
legislazione vigente in materia di farmacovigilanza a seguito del caso Mediator consultare i
seguenti indirizzi web:
1. http://www.europarl.europa.eu/sides/getDoc.do?pubRef=-//EP//NONSGML+REPORT+A72012-0165+0+DOC+PDF+V0//IT
2. http://www.europarl.europa.eu/sides/getDoc.do?pubRef=-//EP//NONSGML+REPORT+A72012-0164+0+DOC+PDF+V0//IT
BIBLIOGRAFIA
1. www.europarl.europa.eu;
2. Proposta di Regolamento del Parlamento Europeo e del Consiglio che modifica il regolamento
(CE) n. 726/2004 per quanto riguarda la farmacovigilanza;
3. Proposta di Direttiva del Parlamento Europeo e del Consiglio che modifica la direttiva
2001/83/CE per quanto riguarda la farmacovigilanza;
4. Benfluorex. Micromedex Healthcare Series, 2011;
5. Giustetto, G.; D’Incau, P.; Conforti, A. Il benfluorex, una storia ignobile. Dialogo sui farmaci,
2011, 3, 115-117;
6. Abenhaim, L.; Moride, Y.; Brenot, F.; Rich, S.; Benichou, J.; Kurz, X.; Higenbottam, T.;
Oakley, C.; Wouters, E., Aubier, M.; Simonneau, G.; Bégaud, B. Appetite-suppressant drugs
and the risk of primary pulmonary hypertension. International Primary Pulmonary Hypertension
Study Group. N. Engl. J. Med., 1996, 335(9), 609-616;
7. Connolly, H.M.; Crary, J.L.; McGoon, M.D.; Hensrud, D.D.; Edwards, B.S., Edwards, W.D.;
Schaff, H.V. Valvular heart disease associated with fenfluramine-phentermine. N. Engl. J. Med.,
1997, 337(9), 581-588;
8. Weill, A.; Païta, M.; Tuppin, P.; Fagot, J.P.; Neumann, A.; Simon, D.; Ricordeau, P.;
Montastruc, J.L.; Allemand, H. Benfluorex and valvular heart disease: a cohort study of a
million people with diabetes mellitus. Pharmacoepidemiol. Drug. Saf., 2010, 19(12), 12561262;
9. European Commission. http://English.prescrire.org/Docu/PDFs2010/decision_74148_en.pdf;
10. Mullard, A. Mediator scandal rocks French medical community. Lancet, 2011, 377(9769), 890892;
11. Par Laetitia C. Le Monde 2010, 18.