24 mag. 06
ore 10,30-12,30
Patologia
prof.ssa Eboli
Fisiopatologia Epatica
Il blocco della funzione epatica propriamente detta ci da sostanzialmente un’idea di quanto
fegato lavora.
Blocco del danno epatico la cui misura ci da la quantità di danno.
Parte biliare con la fosfatasi alcalina
Ammonemia collegata all’insufficienza epatica (è un argomento a parte).
Ritorniamo al discorso della bilirubina e della iperbilirubinemia, torniamo al discorso di ittero
sintomatico soltanto da certi valori in poi di bilirubinemia (superiori a 2,5); questo sintomo non è
molto facile a vedersi, il soggetto può riferirvi il discorso urinario ( urine color tè o coca-cola).
Ora inizio il discorso sull’ urobilinogeno:
nelle feci è il precursore della stercobilina;
nelle urine non ha a che vedere con la bilirubina che si trova nelle urine solo nella forma
coniugata;l’uribilinogeno si trova nelle urine solo quando il circolo enteroepatico non è
garantito.
Anzicchè fare una classificazione degli itteri affrontiamo il problema dal punto di vista clinico;
vediamo se un soggetto ha un’iperbilirubinemia e basta,oppure ha anche altre alterazioni epatiche.
Secondo voi nella clinica quali sono i casi che pesano molto di più (Il peso clinico comprende la
frequenza, l’importanza, il trattamento e quant’altro.)? Sicuramente il soggetto che presenta
iperalbuminemia ma ha anche altre alterazioni epatiche.
Iniziamo con questo primo capitolo che riguarda la Iperbilirubinemia Pura ; in questo caso è
importante sapere dal laboratorio quanta di questa bilirubina è coniugata e quanta non lo è.
Se noi prendiamo in considerazione la categoria della bilirubina non coniugata abbiamo da
analizzare tre capitoli:
Emolisi (eritropoiesi inefficace sulla quale io non intervengo perché viene trattato
ampiamente da un altro docente; c’è solo una cosa che mi preme dire: al massimo la
bilirubina può salire a 4mg/100mL quindi se voi avete valori superiori a questo dovete
sapere subito che non può essere solo un problema di emolisi );
Iperbilirubinemia genetica, ereditaria, che riguarda sia l’uptake che la coniugazione;
Farmaci tossici o sostanze Xenobiotiche in genere (è solo un piccolo accenno in questa sede
ma voi dovete esserne coscienti).
Per capire la parte di uptake e di coniugazione occorre che voi abbiate alcune idee chiare perché poi
serviranno anche dopo; stiamo parlando di bilirubina prevalentemente legata all’albumina, quindi
non coniugata. Questa bilirubina viene portata dallo spazio di Disse dentro l’epatocita. Nonostante
numerose ricerche nessuno ha capito come fa ad entrare la bilirubina dentro l’epatocita perché non
entra con l’albumina. Arrivata dentro l’epatocita la bilirubina viene “abbracciata” dalle ligandine
che adesso si chiamano glutatione S-trasferasi . Si pensava che le ligandine servissero per portare la
bilirubina ad un enzima chiamato UDP-glucuronosiltransferasi (UGT) in particolare di tipo A1; si è
poi capito che la reale funzione delle ligandine era di impedire il rigurgito di bilirubina non
coniugata nello spazio di Disse.
UDP-glucuronosiltransferasi (UGT):
è un enzima di detossificazione come tanti altri divisi in fase 1 e fase 2, non so se vi sono stati
accennati, non credo. Questo enzima non lega soltanto la bilirubina; il tipo 1 è quello di cui stiamo
parlando ma ce ne sono altri con altre funzioni. UGT tipo 1 è codificato da un gene che ha 5 esoni,
il primo esone con il suo promotore è presente in 14 varianti (A1/A14) di cui alcune sono pseudo e
9 sono funzionanti. Questo primo esone codifica per la parte NH2 e nello stesso tempo da la
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specificità al substrato che poi verrà metabolizzato; quando ci si riferisce alla bilirubina bisogna
sapere che si ha a che fare con UGT tipo 1-A1. Viceversa da 2 a 5 sono identici per tutte le
categorie che vengono stigmatizzate. Qualsiasi mutazione dell’A1 riguarda soltanto la bilirubina,
mutazioni degli esoni 2-5 riguardano tutti i substrati che hanno a che fare con questa famiglia.
Riprendiamo il discorso genetico; in questa fase analizziamo sostanzialmente tre patologie
genetiche ereditarie:
1. Sindrome di Crigler-Najjar di tipo 1
2. Sindrome di Crigler-Najjar di tipo 2
3. Sindrome di Gilbert
1. E’ un ittero neonatale gravissimo e si procede con trapianto di cellule epatiche, è il massimo della
gravità che possa esistere. Le mutazioni stanno negli esoni 2/5 quindi non riguardano soltanto la
bilirubina.
2. Non si è capito cosa ci sia di drammatico dal punto di vista mutazionale, quello che possiamo
dire è che l’enzima come attività è al 10% rispetto all’attività in un soggetto normale e che risponde
positivamente al fenobarbitan. L’ittero c’è ed è abbastanza importante ma la situazione è tutt’altro
che drammatica.
3. Secondo alcuni ha a che fare con l’uptake; dal punto di vista mutazionale c’è una inserzione in
più timida-adenina nel promotore A1 però poiché i pazienti possono essere asintomatici diciamo
che questa inserzione non è responsabile della patologia perché altrimenti ci sarebbero situazioni
anche devastanti. Ha un 3-4% di incidenza nella popolazione, prevalentemente di sesso maschile.
Esistono alcuni farmaci che inibiscono la UGT, tra questi la rifampicina.
Ora andiamo a vedere la parte che riguarda la bilirubina coniugata ; qui ci stanno due sindromi
genetiche:
1. Sindrome di Dubin-Jhonson
2. Sindrome di Rotor
Il soggetto è asintomatico. Sulla sindrome di Rotor non si sa quasi niente; sulla Dubin-Jhonson
invece si pensa che abbia a che fare con mutazioni di multi drug resistant protein.
Senza entrare troppo nel dettaglio vi vorrei parlare dell’ Ittero Fisiologico del Neonato che va
tenuto distinto dall’anemia emolitica neonatale che fa parte del gruppo emolisi. Il soggetto per
almeno 15gg dalla nascita non ha un setup enzimatico regolare quindi ha una situazione di deficit
enzimatico perché l’ematocrito di un feto è al 70-80% e al momento della nascita molto
rapidamente deve aggiustarsi al 40% per cui fisiologicamente avremo una emocateresi molto
accelerata. Questo ittero si gestisce con la fototerapia perché è l’unica in grado di solubilizzare
l’emoglobina non coniugata. Nelle feci troviamo bilirubina non coniugata ma non si sa come ci va a
finire.
Veniamo al capitolo fondamentale che riguarda la Iperbilirubinemia Associata ad altra
disfunzione epatica , affrontiamo subito un primo caso :
soggetto che ha un ittero in quanto affetto da malattia epatica cronica
Questo è un argomento molto vasto però in una malattia epatica cronica non è la presenza di ittero il
nocciolo della questione. Ci sono delle alterazioni epatiche, occorre stabilire se questo danno
epatico è di natura epatocitaria propriamente detta o di natura colestatica. Questo si fa andando a
vedere che cosa è più aumentato:
-se è aumentata di più la parte GOT , gtp- enzimi di tossicità il danno sarà prevalentemente
epatocitario;
-se prevale in un rapporto il dato fosfatasi alcalina è chiaro che l’impegno sarà prevalentemente
colestatico.
In tutti questi casi, siano essi di natura epatocitaria, siano essi di natura colestatica, si ha una
ricaduta sulla bilirubina sempre a forma mista prevalentemente coniugata.
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Il concetto è abbastanza importante soprattutto in considerazione del fatto che l’ambiente è quello
extracellulare epatocitario che è in grado di attuare l’escrezione della bile e in un certo senso ciò
può comportare delle situazioni di danno. Contrariamente a quello che si può pensare il dato di una
iperbilirubinemia associata ad alterazioni della funzione epatica ha come ricaduta quella di una
forma mista prevalentemente coniugata e in entrambi i casi quello che conta è la modalità di
escrezione della bile.
Qualora sia interessata la parte colestatica bisogna fare la diagnosi differenziale per immagini e
verificare se il colestatico è intraepatico oppure extraepatico.
Cause dell’origine epatocitaria e colestatica:
L’origine epatocitaria e l’origine colestatica intraepatica sono esattamente la stessa cosa.
(Ci affacciamo su due capitoli enormi e molto importanti)
Parte parenterale. (Sostanze che entrano per via parenterale)
1. trasfusione
2. trasmissione sessuale
3. assunzione di droghe
4. tatuaggi (new entry)
Quando noi andiamo a decodificare la parte parenterale vediamo che una parte è quella dei virus
epatotropi e poi c’è tutto il capitolo delle sostanze xenobiotiche che comprendono delle new entry
molto particolari ovvero fai-da-te ed erboristeria.
Vorrei dire una cosa molto importante a proposito della cocaina e del suo abuso, molto frequente
nelle varie categorie sociali, che nasce dal fatto che la somministrazione di cocaina da una acuità
intellettiva molto forte. Chimicamente ormai la distanza tra l’assunzione e l’effetto è ridotta al
termine di secondi; la dipendenza da cocaina non si cura.
Cercheremo ora attraverso dei casi di parlare delle patologie in questione.
Fine prima ora.
Caso 1
Soggetto adulto di sesso maschile, con una comparsa improvvisa di ittero (sintomatico).
Presenta marcata iperbilirubinemia mista (prevale la forma coniugata rispetto a quella non
coniugata) ; immagine radiografica rivela un ingrossamento della cistifellea; non sono presenti
coliche biliari; il paziente lamenta dolore addominale.
State attenti alla comparsa improvvisa di ittero.
Capite che si tratta di una iperbilirubinemia associata ad altro, quest’altro è un danno epatico
primario o un colestatico? Aiutatevi con la radiografia…colestatico. E secondo voi è intraepatico o
extraepatico?..Extraepatico.
Qual è secondo voi la diagnosi?.. Tumore della testa del pancreas. L’ittero è l’unico sintomo del
carcinoma della testa del pancreas, l’ho voluto analizzare proprio per questo motivo.
Adesso faremo tre argomenti divisi cercando di avviarci nel discorso della malattia epatica cronica.
Capitoli di entrata della malattia epatica cronica:
Soggetti con virus dell’epatite B e C (spesso tossicodipendenti );
Soggetti con Epatiti Tossiche;
Alcolista;
L’entrata può essere diversa caso per caso ma poi c’è una via comune di cronicizzazione con un
finale comune.
Caso 2
È la storia di un tossicodipendente che faremo durare circa 9anni.
Soggetto adulto di sesso maschile, anni 30, si presenta in pronto soccorso.
Sintomi:
o Astenia
o Febbre
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o Ittero
In pronto soccorso risulta che il paziente dopo test sierologici è positivo per l’epatite B.
Inoltre ha anticorpi IgG anti-core (?) del virus.
Viene trattato e dimesso; scompare per 2 anni.
Dopo 2 anni il paziente si ripresenta in pronto soccorso e mostra:
o Ematemesi
o Ascite
Test sierologici hanno risultati invariati rispetto al primo ricovero.
Transaminasi fortemente in aumento.
Il paziente viene trattato e dimesso. Scompare per 5 anni.
Dopo 5 anni il paziente torna in pronto soccorso:
o Addome Ingrossato
o Marcata perdita di peso
o Dolore addominale acuto
Andiamo a sviluppare questa storia cominciando dalla fine; qual è la diagnosi più probabile di
questa ultima fase?.. Epatocarcinoma Primario.
Rispetto ad una probabile diagnosi di epatocarcinoma primario quale delle seguenti analisi lo può
confermare?
Tempo di protrombina
Fosfatasi alcalina
Transaminasi
Ferritina sierica
Alpha fetoproteina
Quella esatta è l’ultima perché è l’unico maker tumorale.
Da questo andiamo alla penultima fase. Qual è la diagnosi del secondo ricovero?.. Cirrosi
Sintomatica.
Andando a ritroso l’ultima diagnosi ( quella riguardante il primo ricovero)?.. Cirrosi Asintomatica
Proviamo a vedere cosa mi aspetto di trovare in una biopsia epatica del soggetto: componente
epatociataria nodulare e duro (elemento strutturale della cirrosi) alla palpazione.
È duro perché si ha una cicatrice interstiziale fascicolata molto particolare: si formano dei reticoli di
collageno che collegano spazio portale-centrolobulare, centrolobulare-centrolobulare, spazio
portale-spazio portale e così via..c’è questo caratteristico collegamento a ponte fascicolato. Ci
troviamo in una situazione in cui abbiamo questi ponti anomali e una enorme distorsione della
struttura epatica con la formazione di pseudolobuli perché questo processo di cirrosi fascicolata va
di pari passo col processo di necrosi epatica su base autoimmune.
Ricapitolando:partiamo dall’inizio,è una epatite virale acuta.
Il termine epatite non vuol dire niente,da adesso in poi tutte le volte che diciamo epatite dobbiamo
aggiungere dell’altro. Acuta perché abbiamo tutte le caratteristiche infiammatorie classiche.
Virale perché abbiamo test sierologici positivi e se si fa la biopsia si vede l’infiltrato
linfomonocitico nel lobulo.
C’è un piccolo particolare: non sempre le epatiti B e C sono sintomatiche.
Il primo problema è l’incontro col virus e la possibilità di certi virus di dare epatiti subcliniche. Si
tratta di capire il virus dov’è. È dentro l’epatocita, non è integrato ma è in fase replicativa. Il
paziente non è guarito e il virus è entrato in una fase di cronicizzazione.
Se ho solo l’ HBS il paziente è asintomatico e il virus è integrato, in genere è altissima la probabilità
Di evoluzione dell’epatocarcinoma se il virus non è integrato; viceversa quando è integrato
all’epatocarcinoma non si arriva quasi mai (nell’1% dei casi si ha l’epatocarcinoma e quando
succede questo il paziente non passa per tutte le tappe ma arriva dalla fase asintomatica
all’epatocarcinoma primario). L’aspetto sierologico è molto importante, essendo un’epatite B
abbiamo un alto rischio di cronicizzazione, il virus può latentizzare e mettersi dentro l’epatocita.
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Quando abbiamo il portatore sano si ha un rischio pari all’1% di evoluzione della malattia e quando
questo succede non si ha la classica sequenza patologica ma avremo direttamente l’epatocarcinoma
primario. La situazione di virus integrato non è ottimale perché da sola può sostenere la
cancerogenesi epatica.
Andiamo a vedere il passaggio tra Epatite Virale Acuta ed Epatite Cronica :
il momento dell’evoluzione si vede molto chiaramente nei test di laboratorio e nelle biopsie perché
il paziente che ha avuto sei mesi prima un episodio acuto conclamato non guarisce e i test
continuano a rimanere alterati. Presenze estranee (alcol, virus, farmaci..) modificano
sostanzialmente l’antigenicità dell’epatocita pertanto concettualmente la cronicizzazione è uno
switch immune diretto contro gli epatociti.
Che differenza c’è tra una Epatite Cronica e una Epatite Cronica Attiva?
Sono due fasi che si alternano, si cerca di contenere la fase cronica attiva con farmaci che lavorano
sull’immunità. La differenza sostanzialmente sta nel fatto che nello switch contro l’epatocita si crea
una popolazione di linfociti CD8 che restano relegati negli spazi portali e non sono attivi. Il
trattamento è immunitario.
Quando la forma diventa attiva, la popolazione linfocitaria citotossica infiltra nel lobulo e provoca
necrosi epatocitaria. La fase attiva si distingue dalla fase non attiva pur essendo croniche entrambe
perché nella forma attiva si ha l’attivazione della popolazione linfocitaria. Succedono
sostanzialmente due cose: il fegato tenta di rigenerare e comincia a fare cicatrici in un modo però
abbastanza lesivo. Quindi abbiamo da una parte il nodulo rigenerante (anomalo in quanto nodularità
da iperplasia rigenerativa) e dall’altra la cirrosi fascicolata.
Che differenza c’è tra l’ Epatite Cronica e la Cirrosi ?
C’è sostanzialmente una differenza di quantità di fibrosi fascicolata. La differenza in una epatite
cronica attiva di I,II,III e IV grado è solo nella quantità di fibrosi fascicolata e il IV grado di epatite
cronica attiva vuol dire ormai cirrosi.
Ricapitolando: abbiamo iniziato con un virus epatotropo che tende a cronicizzare, abbiamo una fase
acuta più o meno riconoscibile. C’è la possibilità di guarire o di cronicizzare; questo passaggio di
cronicizzazione è un passaggio immune fondamentale in cui si hanno linfociti non diretti contro il
virus ma contro l’epatocita,La popolazione linfocitaria viene collocata negli spazi portali. Abbiamo
cicli di necrosi e di rigenerazione nella cronicizzazione della patologia che vanno avanti per anni.
La differenza tra l’epatite cronica attiva e la cirrosi è un discorso che è affidato
all’anatomopatologo che va a verificare quanta fibrosi c’è.
La cirrosi per le sue caratteristiche proliferative e degenerative da delle ricadute emodinamiche
perché scompone la struttura epatica. Se ciò non accade il finale della storia è l’epatocarcinoma
primario.
Quando trattiamo un paziente con cirrosi dobbiamo avere ben chiaro il fatto di avere a che fare con
un paziente che ha una malattia epatica cronica che può essere sintomatica o asintomatica. Il
quadro istopatologico può non correlare con la funzionalità epatica, pertanto la gestione della
malattia epatica cronica è diretta al sintomo.
La prossima volta vedremo l’effetto di xenobiotici e alcol; e l’insufficienza epatica.
Erika.
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