Cap. 17 ANALETTICI Cardiorespiratori
(Lucidi)
“Analettici” : stimolanti attivi sulla formazione reticolare (Bulbo e Ponte) ed in particolare dei
neuroni inspiratori e neuroni espiratori. Regolano la ritmicità della respirazione in
collaborazione con:
Controllo meccanico: sensori su superficie bronchiale e polmonare
Controllo chimico : seni carotidei e vasi polmonari e miocardici sensibili a pCO2 /
pO2
Antagonizzano i deprimenti respiratori:
Anestetici generali
Sedativi (barbiturici)
Oppiacei
Scarsamente selettivi: numerosi effetti collaterali tossici
Anello indolico
basico
STRICNINA
N
H
H
N
neutro
H
O
O
Anello lattamico
O
O
H
Usata come veleno per parassiti e animali
Antagonizza in particolare l’effetto inibitore della
Glicina sul midollo allungato.
Debole analettico.
Potente effetto tonico sulla muscolatura, potenziando
parossisticamente gli stimoli contrattivi.
A dosi elevate (>20 mg) produce convulsioni tetaniche …
paralisi respiratoria.
PICROTOSSININA
CH3
(Anamirta Cocculus) Non azotata. Veleno selettivo per i pesci
Attività elevata pentilentetrazolo
OH
O
La dose analettica di poco inferiore alla convulsiva
Effetti Vegetativi: Fortissima sudorazione e salivazione, Midriasi,
Vomito …
H 2C
CH3
Blocca l’azione del Gaba come la bicucullina (Cap.13b)
Si noti la presenza della funzioni: epossidica (la più reattiva), n° 2
lattoniche, OH alcolico 3ª e doppio legame: Si noti l'assenza di azoto e quindi di carattere
basico, fatto inconsueto per farmaci attivi sul sistema nervoso.
O
O
4
Pentilentetrazolo: 1,5-pentametilen.tetrazolo o 6,7,8,9-tetraidro-5Htetrazolo [1,5-a] azepina. Potente analettico: produce facilmente
a
N 3 convulsioni. Ha indice terapeutico molto basso.
N
L’attività è determinata dall’integrità dei due anelli
N
1
2
Le sostituzioni aumentano la potenza ma riducono l’efficacia
Usato nel passato per chemioshock e come antidepressivo.
c
b
5
N
194
O
N
N
CH3
Nichetamide
Analettico molto blando
Amidi analoghe: propprietà anestetico-locali
Amidi alifatiche con C2 quatern.: sedative (vedi barbiturici)
CH3
H3C
CH3
R
R'
O
N
H
O
Bemegride
(antagonista dei sedativi)
O
N
H
O
Bemegride o 3-etil-3-metil.glutarimide
Antagonista dei barbiturici.
Si noti come la diversa posizione del C 4ª inverte
l'attività farmacologica
Sedativo
Riassunto dei meccanismi d’azione degli analettici
Blocco dell’inibizione postsinaptica
Blocco dell’inibizione presinaptica
Gaba antagonismo
Azione colinergica
Liberazione di prostaglandine
Abbassamento della tensione superficiale
Sricnina
Picrotossina
Picrotossina Bemegride
Stricnina, Pentilen. Nichetam.
Stricn. Picrotoss. Pentilentetr.
Picrot. Bemegride Pentilentetr.
195
XANTINE
O
CH3
CH3
N
N
O
O
H
N
N
N
N
O
H
CH3
O
CH3
O
CH3
Caffeina
O
N
N
N
N
CH3
N
O
CH3
O
N
N
CH3
CH3
Teofillina
N
N
N
CH3
Teobromina
Pentossifillina
Caffeina: 1,3,7-trimetil.xantina - Teofillina: 1,3-dimetil.xantina - Teobromina: 3,7dimetilxantina.
La caffeina è la più lipofila: maggiore attività sul SNC
La teobromina è leggermente amfotera avendo l' NH immidico (acido debole) libero: non
esercita alcuna azione centrale ma solo periferica.
La basicità è debole (pKb≈13) ed è dovuta all'anello imidazolico indebolita dal forte effetto
elettronattrattore della parte diosso-pirimidinica.
leg H
immide
O
H
H
N
N
O
O
H
N
H+
N
H
Xantina
amide
OH
anello
pirimidinico
HO
N
N
H
H
N
N
N
O
OH
H
N
N
N
H
H
N
N
O
O
H
anello
imidazolico
N
H
H
H
N
N
HO
N
OH
N
N
Acido Urico
Uso diffusissimo con il caffè: leggero effetto stimolante (antifatica – antinoia)
EFFETTI:
SNC Corteccia
Euforia, lieve stimolazione
Midollo
Aumento frequenza respiratoria
Stimolazione vasomotoria: aumento delle resistenze e della pressione
Cuore
Aumento frequenza e gittata
Musc. Vasi
Vasodilatazione periferica, Vasocostrizione centrale
Bronchi
Dilatazione
Musc. Schelet.
Stimolazione
Reni
Diuresi
Intestino
Aumento secrezione e metabolismo
Lievi Effetti collaterali:
Ansietà, insonnia , nervosismo, ipereccitabilità …
Aritmie, facilita legame colesterolo e HDL
Metabolismo: demetilazioni e leggera ossidazione (xantinossidasi) ad acido urico
La pentossifillina: incrementa la deformabilità degli eritrociti facilitando la circolazione
196
Analettici Feniletilamminici
Psicoanalettici
Noradrenalina, adrenalina e analoghi non attraversano la BEE a causa di:
Alta idrofilia
Velocemente glucuranati ed eliminati
Inattivati da MAO e COMT
Ossidati a chinoni (adrenocromo, pigmenti)
Solo azione periferica su simpatico
OH
OH
HO
NH2
NH
NH2
CH3
CH3
CH3
HO
Nor.adrenalina
Efedrina
Amphetamina
SAR di amfetamine:
Enantiomero (S) è il più attivo
Sostituenti alchilici su N a b : se aumentano l’attività
Aumentano anche la tossicità
La riduzione distanza Fenile – N riduce l’attività
Meccanismo:
Inibiscono il riassorbimento di ammine biogene
Aumentano la liberazione di catecolamine
Stimolano direttamente i recettori a-adrenergici: aumento della frequenza e pressione
Ad alte dose, inibiscono le MAO
Azione Farmacologica:
Stinola il SNC antagonizzando l’azione ddei deprimenti
Stimola i centri bulbari del respiro
Iperattività psicomotoria, diminuzione senso di fatica, miglioramento umore, maggior
fiducia in se stessi ..
Diminuzione dell’appetito
USO: Contro la narcolessia, nelle depressioni senili
197
Effetti Collaterali:
Insonnia, iperattività … esaurimento delle riserve energetiche: DOPING
Euforia - Abuso - Dipendenza psichica
Rapida Tolleranza
Stato di stress dopo l’esaurimento dell’effetto
Derivati più stabili al metabolismo e meno attivi sul cuore:
198
Anoressanti
Amfetaminici agiscono sui centri ipotalamici della fame e della sazietà
Prescritti dopo diete dimagranti per evitare un ritorno ad eccesso di cibo
Presentano , anche se attenuati, quasi tutti gli effetti tossici dell’amfetamina
Attuale trattamento dell'obesità:
Ricorso ad ormoni peptidici: somastatina, endorfina, insulina …
o a sostanze con meccanismo periferico sulla sensazione di sazietà
Si comportano da agonisti indiretti della serotonina:
Fenfluramina
Fluossetina
Sertralina2
e/o da agonisti delle catecolamine: i rimanenti.
Sono utili anche nella disfunzione cerebrale minima che si manifesta con incapacità di
apprendere e comportamentali e colpisce bambini.
Un farmaco di tipo anoressico-amfetaminico più indicato è la Pemolina:
O
NH
O
O
NH
NH2
N
O
199
200
